Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Hipnoticele
Hipnoticele
Durata total a somnului i raportul dintre fazele lui depind de vrst i se reprezint
astfel (tab. 1).
Tabelul 1. Durata i raportul fazelor somnului n dependen de vrst.
I. Benzodiazepinele II. Barbituricele III. H1-antihistaminicele IV. Derivaii GABA V. Derivaii alifatici
- flurazepam - barbital - difenhidramin i predecesorii A. Aldehide
- flunitrazepam - fenobarbital - doxilamin serotoninei - cloralhidrat
- nitrazepam - amobarbital - prometazin - fenibul B. Ureide aciclice
- lometazepam - butabarbital - clorpiramin - oxibatul de Na - bromizoval
- clortiazepam - ciclobarbital - L-triptofan - carbromal
- brotizolam - pentobarbital
- temazepam - secobarbital
- oxazepam
- triazolam
- ketazolam VII. Diverse grupe VII. Combinate
- midazolam A. Tranchilizantele C. Neurolepticele - reladorm
- diazepam - clorpromazin - nervoflux
- clordiazepoxid - droperidol
VI. Nebenzodiazepinele - clonazepam
A. der. imidazopinidinici - lorazepam E. Chinazolonele
- zolpidem - medazepam - metacvalon
B. der. de ciclopirolon - prazepam
- zopiclon
B. Sedativele F. Carbamaii
- preparatele de - meprobamat
valerian - etinamat
- novo-pasit
CLASIFICAREA HIPNOTICELOR DUP DURATA ACIUNII
BARBITURICELE CA HIPNOTICE
Derivaii acidului barbituric, obinui prin sintez din:
uree acidul malonic H O
H O
FARMACOCINETICA BARBITURICELOR
Absorbia este bun la administrarea oral, rectal i intramuscular. La
ingerarea per os viteza de absorbie este mai mare dac aceasta se face nainte de
mas i ndeosebi dac se folosesc srurile de natriu ce se dizolv rapid.
Distribuia este dependent de gradul de liposolubilitate. Preparatele de durat
scurt i medie, cu o liposolubilitate mai mare, se cupleaz mai intens cu proteinele
circa 45-70%, pe cnd la cele de durat lung fixarea cu proteinele plasmatice este
mai mic de la 5% la 40-60%. Substanele difuzeaz n toate esuturile i lichidele
organismului, distribuindu-se neuniform n dependen de intensitatea circulaiei
sanguine, liposolubilitate i afinitatea fa de esuturi. Concentraii mari se gsesc n
ficat i rinichi, mai mici n muchi i plmni. n creier nu se distrug concentraii mai
mari ca n alte esuturi. Difuziunea este mai rapid pentru barbiturice de durat scurt
i medie datorit lipofilitii, iar pentru cei de durat lung este mai lent. Distribuia
barbituricelor n diferite arii corticale pare a fi uniform. n lichidul cefalorahidian
nivelul acestora este similar fraciei libere din snge. Preparatele traverseaz placenta
crend n sngele fetal concentraii egale cu cele din sngele matern. La devierea pH-
sanguin, spre acidoz difuziunea n esuturi crete. n proporii mici se determin n
laptele mamei i doar urme n sudoraie i scaun.
Pentru preparatele mai liposolubile (pento, - ciclo-, seco- i amobarbital) este
caracteristic procesul de redistribuire, pe cnd pentru barbital i fenobarbital acesta
nu are importan.
Metabolismul barbituricelor se face preponderent n ficat prin oxidarea catenei
de la carbonul C5 cu formarea de metabolii inactivi, polari. Alte ci secundare de
metabolizare sunt N-dezalchilarea i hidroliza heterociclului pirimidinic. Pentru
compuii mai puin liposolubili, ca fenobarbitalul, conjucarea cu acidul glucuronic
reprezint cea mai important cale de metabolizare. La utilizarea repetat
metabolismul barbituricelor crete datorit induciei enzimatice pe care o produc ei
insui. Concomitent se intensific scindarea n ficat i a altor substane
medicamentoase utilizate simultant.
Eliminarea barbituricelor se face preponderent prin urin sub form de
metabolii sau neschimbat prin filtrare glomerular i reabsorbie tubular
dependente de fluxul urinar i pH-urinei. La compuii liposolubili de durat scurt i
medie eliminarea are loc sub form de metabolii, iar la fenobarbital i, ndeosebi,
barbital sub form nemodificat. La alcalinizarea urinei sau n cazul diurezei forate
se intensific eliminarea barbituricelor, ndeosebi celor de durat lung. Perioada de
njumtire (T0.5) este variat i cuprins, de regul, ntre 8-50 ore pentru derivaii cu
durat scurt i medie, i 60-120 ore pentru cei de lung durat.
FARMACODINAMIA BARBITURICELOR
A. Mecanismul de aciune
Barbituricele.
Mecanismul de aciune
Produc o deprimare central puin selectiv prin:
1) influena asupra sistemelor GABA-ergice:
a) se consider c aciunea principal a barbituricelor const n facilitarea i
prelungirea efectelor GABA. Se presupune c are loc eliberarea i mpiedicarea
recaptrii acestuia. Deci, n aa fel, barbituricele mai mult prelungesc rspunsurile
GABA, dect le intensific, cu deschiderea canalelor de Cl- i hiperpolarizarea
membranei.
b) preparatele pot aciona i postsinaptic, asemntor cu GABA, ntrnd n
competiie la nivelul receptorilor cu antagonitii acestora. La concentraii mari
barbituricele pot aciona i ca GABA-mimetice, influennd direct asupra
canalelor Cl-.
Fixarea poate avea loc cu receptorii GABA-A cu un sediu diferit de la cel al
benzodiazepinelor.
2) aciunea asupra altor sisteme neurotransmitoare.
a) diminuarea aciunii depolarizante a glutamatului i altor mediatori excitatori din
SNC.
b) abolirea excitaiilor noradrenergice i colinergice (la doze anestezice) cu
micorarea eliberrii mediatorilor.
c) modificarea proprietilor membranelor n afara sinapselor ce pot contribui la
efectul deprimant central.
3) La nivel celular: barbituricele inhib oxidarea glucozei i piruvatului,
decupleaz fosforilarea de procesul de oxidare, micoreaz consumul de
oxigen, ndeosebi cnd sunt folosite ca anestezice generale (cu 50% i numai
cu 10% n timpul somnului).
B. Efectele barbituricelor.
1. Efectul hipnotic este rapid, efectiv chiar i n cazurile rebele, dar somnul indus de
barbiturice variaz de cel fiziologic.
El se caracterizeaz prin:
a) creterea duratei totale a somnului;
b) modificarea duratei i raportului dintre faza somnului lent i rapid cu creterea
primei i diminuarea celei de a doua;
c) accelerarea procesului de adormire, de instalare a somnului;
d) prelungirea stadiului II (somnului superficial) a somnului lent cu micorarea
parial sau marcat a stadiilor III i IV, deci a somnului profund;
e) reducerea numrului trezirilor nocturne;
f) prezena de postaciune i rebound la suspendarea preparatelor.
2. Efectul sedativ este relevant la doze mici circa a 5 sau a 10 parte din doza
hipnotic (vezi tema respectiv).
3. Efectul anticonvulsivant manifestat prin combaterea i/sau prentmpinarea
convulsiilor de diferit genez. La baza acestuia stau mecanismele de aciune ale
barbituricelor cu potenarea structurilor inhibitoare ale SNC asupra musculaturii
striate.
4. Efectul anestezic general caracteristic la dozele mari ale barbituricelor, ndeosebi
pentru tiobarbiturice cu durata ultrascurt.
Asupra SNC
n doze sedative nltur excitaia, micoreaz acuitatea senzaiilor i atenia
fa de stimulii exogeni.
Dozele hipnotice deregleaz coordinarea micrilor. Dac dozele hipnotice nu
au provocat somnul atunci se poate manifesta euforia. La copii i btrni barbituricele
uneori pot provoca excitaie, indispoziie i confuz (incoeren).
Barbituricele nu deprim durerea la bolnavii n cunotin. n doze mici ele
chiar pot s creasc sensibilitatea, deaceea dozele sedative n dureri pot provoca
excitaie i chiar delir.
n timpul somnului barbituric respiraia este inhibat ntr-o msur mai mare
dect n somnul fiziologic. Mai nti se reduce sensibilitatea la stimulii neurogeni,
apoi la CO2 i pH.
Barbituriale inhib reflexele mono- i polisinaptice ale mduvii spinrii.
Din partea ochiului la doze mari se constat nistagm, mioz, dispare reflexul
la lumin.
La doze terapeutice se remarc o micorare uoar a presiunii arteriale (PA) i
bradicardie, micorarea PA e mai marcat la persoanele cu hipertensiune arterial.
n doze toxice PA scade vdit n rezultatul inhibiiei centrului vasomotor;
deprimrii respiraiei; hipoxiei; blocrii ganglionilor simpatici.
Peristaltismul tubul digestiv se micoreaz mai ales la majorarea dozei.
Barbituricele n doze hipnotice nu modific diureza n comparaie cu somnul
fiziologic. La majorarea dozei diureza se reduce pn la oligurie (n rezultatul
hipotensiunii arteriale).
Indicaiile barbituricelor
1) tratamentul insomniilor.
2) atenuarea sindromului psihovegetativ n strile spastice ale tubul digestiv,
hipertensiune arterial, spasme coronariene, astm bronic, gra vom.
3) strile de agitaie psihotropie n intoxicaii sau supradozarea excitantelor SNC,
simpatomimeticelor etc.
4) tratamentul epilepsiei.
5) tratamentul convulsiilor simptomatice.
6) ca coleretic n colecistite cu staz.
7) ictere congenitale cronice (cu majorarea bilirubinei neconjugate).
- sindromul Jilber i Crigler-Naiara.
8) icterul neonatal (utilizat la mam i nou-nscut).
Contraindicaiile barbituricelor
1) insuficiena hepatic i renal sever;
2) graviditatea;
3) hipotensiunea arterial;
4) alcoolismul cronic;
5) caexia;
6) leziuni miocardice grave;
7) porfiriile hepatice;
8) insuficiena respiratorie avansat;
9) ateroscleroza marcat.
Precauii:
1) la vrstnici din cauz riscului apariiei de stri convulsive.
Efectele adverse
1) efect postaciune ce se semnaleaz a doua zi prin: Slbiciune, buimcial,
somnolen reducerea capacitii de munc, dispoziiei i mai rar fenomene de
excitaie psihomotorie (la btrni, la debiliti i n prezena durerii), ncordare
motorie (la btrni), vertej, cefalee, polialgii.
2) fenomenul rebound manifestat prin:
a) restituirea dereglrilor somnului ca nainte de tratament sau chiar mai
pronunate.
b) creterea duratei (i numrul de cicluri) somnului rapid inhibat.
c) restabilirea lent a somnului stabil (treziri nocturne frecvente, somn superficial
(II-III stadiu) cu visuri) ce face impresia c bolnavul nu s-a odihnit.
d) excitaie, spaim, oboseal, micorarea capaciti de munc.
3) dependena medicamentoas: psihologic, psihic i fizic (deprindere, toleran,
sindrom de abstinen).
4) depresie, dereglri somatice i neurologice.
5) reacii alergice.
Tratamentul:
1) lichid abundent i provocarea vomei (dac bolnavul este n contiin);
2) aspiraie traheal, intubaie i respiraie asistat;
3) n hipotensiune noradrenalin, hidrocortizon n sol. 5% glucoz;
4) alcalinizarea urinei pentru accelerarea eliminrii lor (Na2HCO3, manitol);
5) hemodializa sau hemoperfuzia;
6) analepticele respiratorii (bemegrida, lobelina, cafeina) nu sunt indicate;
7) antibioticoterapia reduce frecvena complicaiilor infecioase.
Interaciunea barbituricelor
1) cu aminofenazona se reduce efectul hipnotic i crete cel analgezic.
2) Micoreaz efectul hipnotic al barbituricelor
- atropina - analepticele
- glucoza - excitantele SNC
- tiamina (vit B1); - acidul nicotinic (PP)
3) Rezerpina micoreaz efectul anticonvulsivant al barbituricelor.
4) cresc efectul anticonvulsivant
- amitriptilina
- diazepamul
- nialamida
- clordiazepoxidul
5) Barbituricele reduc efectul (prin inducie enzimatic):
- antibioticelor - PASC - anticoagulanelor indirecte
- sulfamidelor - diureticelor - antidepresivelor
- grizeofulvinei - glicozidelor cardiace triciclice etc.
BENZODIAZEPINELE CA HIPNOTICE
Farmacodinamia benzodiazepinelor.
Reaciile adverse
1) efect postaciune e cu mul mai puin pronunat ca la barbiturice.
2) fenomenul rebound e cu mult mai slab ca la barbiturice.
3) dependena medicamentoas riscul e cu mult mai mic (mai frecvent tolerana i
dependena psihic, sindromul de abstinen e rar i minor).
4) mai frecvente: slbiciune, ataxie, cefalee, tulburri de vedere, vertij, grea, vom,
diaree, modificri ale gustului.
mai rar: creterea n greutate, diminuarea libidoului i tulburri menstruale.
5) stri paradoxale la btrni (excitaie, iritabilitare etc.)
Farmacocinetica benzodiazepinelor
Absorbia este bun din intestin, dar viteza difer de la o substan la alta.
Dup administrarea rectal ea este rapid mai ales la copii n soluii, pe cnd dup cea
i/m lent i inegal. Injectarea i/v duce la crearea rapid a concentraiilor mari.
Dup viteza de absorbie din intestin (1-2 ore) benzodiazepinele pot fi clasate dup
cum urmeaz: diazepam = medazepam = tiazolam > oxazepam, lorazepam i alte
benzodiazepine > clordiazepoxid (4 ore).
Distribuia se cupleaz intens cu proteinele 85-99% (flurazepamul mai
puin), difuzeaz bine n creier, trec prin placent i n lapte. Volumul aparent de
distribuie (Vd) este mare 1-3 l/kg (mai mult dect apa total din organism);
Diazepamul se distribuie i redistribuie repede (ns la tratamentul ndelungat
el este mai puin important, deoarece are loc saturaia esuturilor i durata efectului
este determinat de procesul de epurare).
Lorazepamul este mai puin liposolubil i se redistribuie lent de la creier.
Metabolismul este extensiv n ficat prin oxidare microzomial i
glucuronoconjurare.
Temazepam
II. Glucuronoconjugare are loc pentru unele preparate iniiale (oxazepam, lorazepam)
i metabolii activi cu formarea de metabolii inactivi. Ea este puin influenat de
vrst i insuficiena hepatic.
Metabolizarea e redus la btrni, nou-nscuii prematuri, n bolile hepatice grave,
dar mai rapid la fumtori.
Benzodiazepinele slab induc enzimele microsomiale hepatice. Aceasta este
puin important la om i nu este relevat clinic n interaciuni medicamentoase.
Pentru unele benzodiazepine aciunea autoinductoare enzimatic se manifest prin
favorizarea propriei metabolizri. Aceasta explic scderea timpului T0.5 i a
concentraiilor plasmatice, n condiiile administrrii repetate de clordiazepoxid,
diazepam, metazepam.
Eliminarea benzodiazepinelor i produselor de metabolizare are loc
preponderent pe cale renal. O parte din cantitatea administrat se elimin prin
secreie biliar, reabsorbndu-se din intestin, cu participarea n ciclul enterohepatic ce
explic apariaia unui al doilea vrf al concentraiei plasmatice, dup cteva ore de la
ingerarea unor benzodiazepine.
Dup perioada de njumtire (T0.5) benzodiazepinele se subdivizeaz n:
1) Scurt 3-10 ore tiazolam, clotiazepam, midazolam, temazepam, brotizolam.
Administrate ca hipnotice seara la culcare nu provoac sedare rezidual diurn.
2) Medie 10-40 ore flunitrazepam, nitrazepam, lormetazepam.
Sedarea rezidual poate fi prezent la utilizarea ca hipnotice.
3) Lung 30-90 ore flurazepam poate provoca o sedare rezidual diurn
nedorit. La oprirea tratamentului sunt necesare mai multe zile sau sptmni
pentru debarasarea organismului de moleculele active. Tranchilizantele cu T 0.5
lung realizeaz concentraii plasmatice constante abea dup o sptmn de
tratament sau mai mult. Clordiazepoxidul, medazepamul i altele se administreaz
n primele zile fracionat, dar dup obinerea concentraiei plasmatice, este, de
multe ori, suficient o sinsur priz.
Indicaiile benzodiazepinelor
1) tratamentul insomniilor.
2) n tratamentul bolilor somatice sindrom premenstrual, colopatii etc. (datorit
efectului sedativ i tranchilizant).
3) tratamentul epilepsiei i convulsiilor simptomatice (tetanos, eclampsie, la alcoolici
etc).
4) premedicaie (pregtirea preoperatorie i preanestezic, ngrijirea postoperatorie).
5) neuroze.
6) inducerea, meninerea sau completarea anesteziei generale.
7) delirium tremens, abstinena, stri confuzionale la alcoolici.
Interaciunile benzodiazepinelor
Antagoniti ai benzodiazepinelor sunt: IMAO, strictina, pentetrazolul. Cresc
efectele benzodiazepinelor inhibibitorii SNC (neurolepticele, alcoolul, hipnoticele
etc.), analgezicele, anticonvulsivantele.
Fenazepam n asociere neuroleptice cu fenotiazinice micoreaz doza
fenotiazinelor fr a reduce efectul clinic.
C. Farmacocinetica hipnoticelor
Cloralhidratul se absoarbe bine prin mucoasa tubului digestiv (intestinul
subire i rectului), dar posed gust neplcut i aciune iritant local, provocnd
epigastralgii, grea, vom. Din aceast cauz se administreaz per os poriuni cu
julep gumos, iar rectal sub form de clism n ap cu mucilagiu de amidon sau gum
arabic sau n ulei. Concentraia maxim n snge se atinge peste 30 min. Circa 40%
se cupleaz cu proteinele. Vd este de 0.6 l/kg. Se distribuie comparativ uniform n
esuturi i organe, precum i n eritrocite. n ficat, esuturi sub influena
alcooldehidrogenazei se transform n tricloretanol, metabolit activ, i acid
tricolaretic neactiv. Ultimul prezint un risc toxic pentru ficat i rinichi, mai ales la
utilizarea ndelungat cu tendin spre cumulare. Tricloretanolul n ficat se transform
parial n acid tricloracetic, iar restul se cupleaz cu acidul glucuronic, formnd acidul
urocloralic. Preparatul are proprietate de a induce enzimele microsomiale hepatice,
dar semnificaia clinic nu este cert. Acidul tricloracetic se elimin prin urin, iar
acidul urocloralic de asemenea prin urin i parial prin bil. T0.5 al triclorretanolului
este de 8 ore, iar al acidului tricloracetic 100 ore.