BAZELE FARMACOTOXICOLOGICE

ALE FARMACOTERAPIEI

Farmacotoxicologia:

Farmacotoxicologia reprezinta o parte a farmacologiei care studiaza reactiile

adverse si efectele nedorite a le medicamentelor.
Reactiile adverse sunt efectuate cu caracter nociv pentru sanatate, care apar la
dozele obisnuite folosite in terapeutica.
Ele trebuiesc deosebite:
- atat de efecte nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt daunatoare
sanatatii, de exemplu: uscaciunea gurii care provoaca atropine.
- fenomenele de intoxicatie acuta, care sunt manifestari nocive care apar la doze
foarte mari, ce depasesc pe cele utilizate in terapeutitca.
Intoxicatiile cu substante chimice nu intra in studiul farmacologiei ci al
toxicologiei.
Acestea pot surveni in mod accidental (intoxicatia cu nicotina accidente de
munca) in scop criminal, sau in cazuri de suicid (de exemplu coma barbiturica)
Majoritatea reactiilor adverse, la medicamente sunt putin importante si sunt
reversibile. Exista si reactii adverse grave, unele care pot duce la infirmitati iar
altele chiar la moarte astfel incat astazi se vorbeste de o intreaga patologie
generala de medicamente numita patologie iatrogena.
TIPURI DE REACTII ADVERSE:

Efecte secundare.
Efecte toxice.
Intoleranta congenitala (idiosincrazie).
Intoleranta dobandita.
Toleranta obisnuita.
Farmacodepedenta.
Efecte asupra reproducerii.
Efecte cancerigene.
Efecte mutagene.
1) EFECTELE SECUNDARE:
-sunt consencinta directa sau indirecta a actiunii farmacodinamice
secundare ale medicamentelor Exemple:
-uscaciunea gurii si constipatia de atropine (medicament antispastic
Parasimpatolitic) Sunt consencinta actiunii secundare a atropinei
hiposalivatir, scaderea tonusului si peristaltismului normal intestinal.
-convulsii ce pot ajunge pana la coma provocate de anestezice locale
administrative intravenos datorita actiunii excitante asupra SNC.
-somnolenta dupa trezirea din somn produc hipnoco recitivele de lunga
durata exemplu: (fenobarbitalul).
-sindrome depresive induse de simpatolitice (exemplu: alfametil dopa-
Dopegyt = antihipertensiv) si betaadrelonitice de tip Atenolol,
Metroprolol, Betaxolol, Bisoprolol, Nebivolol.
-sindrom neurologic extrapiramidal cu manifestare clinica de tip sindrom
Parkinson produs de neuroleptice clasice (antipsihotice):
Emiteral (proclorperazina) Haloperidol.
-convulsii ce pot ajunge pana la coma provocate de anestezice locale
administrate intravenos datorita actiunii excitante asupra SNC.
-sindrom astmatic prin bronhoconstrictie care poate fi declansat sau
agravat de catre beta-adrenolitice neselective de tip Propranolol sau acid
acetilsalicilic la doze antiinflamatoare.
-ulcer gastro-duodenal care poate fi agravat de AINS si steroidiene datorita
blocarii biosentezei de prostaglandina E2 (EGE2) cu functie
hipersecretoare gastrica.
-hipovitaminoza in cursul tratamentelor cu antibiotice cu spectrul
larg (Tetraciclina) este consencinta inhibitiei florei microbiene
saprofite intestinale.
2) EFECTE TOXICE:
Efectele toxice = tulburari functionale sau morfologice diferite de efectele
farmacodinamice si care apar la o parte din indivizii tratati
In conditii similare.
Efectele toxice pot fi:
-usoare
-grave
-fatale(uneori)
Efectele toxice se pot manifesta la nivelul tuturor tesuturilor si organelor.
Efectele toxice la nivelul sistemului nervos central.
Apar tulburari psihice si neurologice favorizate si de terenul neuropsihic
predispus si anume:
-efecte psihice–psihoze de tip schizofrenie provocate de supradozarea
glucocorticoizilor (dexamethasona, prednisone, hidrocortizon,
hemisuccinat)
-pshioze si halucinatii produse de AINS de tip indomentacin, ibuprofen,
meningita aseptica caracterizata prin cefalee, febra, letargie observata la
femei tinere tratate cu AINS de tip ibuprofen.
-stare confunzionala produsa de barbiturice la batrani.
-tulburari de memorie, dezorientare si halucinatie produse de
anticolinergice la varstnici datorita reducerii numarului de neuroni
colinergici centrali (atropine, tropicamida Midrum).
ECTE TOXICE LA NIVELUL SANGUIN
Se poate produce aplazie medulara si anemie optastica ce poate apare la
saptamani dupa antreruperea tratamentului cu cloramfenicol
Aplazie = rarefrierea maduvei osoase tradusa prin scaderea numarul de
globule rosii si albe sdi plachete sanguine.
Anemia oplastica =producerea deficitara de cellule sanguine : globule rosi,
albe si trombocite (plachete sanguine).
-leugopenie (numarul mic de globule albe) pana la agranulatoza (scaderea
masiva pana la disparitia totala a globulelor albe) si trombopenie produsa
de citostatice.
-hipercogulabilitatea pana la tromboze produse de contraceptivele orale.
Hemoloiza cu anemie produsa de medicamentele oxidante:
-unele antihistaminice
-sulfamide
-peniciline in exces
-aspirina

EFECTE TOXICE LA NIVELUL INIMII

Pot aparea.
-efecte functionale=aritmii-medicamente de tuse si raceala care contin
cafeina.
-efecte morfologice –doxorubicin (antihiotic citotonic utilizat in neoplasm).

EFECTE TOXICE LA NIVELUL FICATULUI.

Apar numeroase efecte adverse ,unele foarte grave:
-citoliza hepatica-produsa de medicamente cum sunt:
-rifampicina
-paracetamol
-isoniazida
-antimalarice
-colestaza intrahepatica (distrugerea canalelor biliare) produsa de
contraceptive orale.
Hepatita acuta /subacuta prin leziuni necrotice produsa de :
- paracetamol
-AINS
-sulfamide
-ciroza xepatica prin leziuni necrotice poate produce metotrexatul
administrat in doze mari in timp indelungat.
-tromboza suprahepatica produsa de contraceptivele orale.
-Contraceptivele orale au un potential toxic hepatic ridicat.
EFECTE TOXICE LA NIVELUL RINICHIILOR

Nefropati produse de
Aminoglicozide nefrotoxice (streptomicina, gentamincina, kanamicina,
amicacina, peniciline, aspirina).
-cristaluri (nisip) cu iritatia tubilor renali pot produce metabolite acetilati ai
sulfamidelor antimicrobiene greu solubile la pH-ul acid al urinei.
-insuficenta renala produsa de saruri de calciu si vitamina D in exces.

EFECTE TOXICE LA NIVELUL APARATULUI RESPIRATOR

Se inregistreaza astmbronsic, alveolita si fibroza pulmonara cu tuse,

dispnee, prognostic, sever produse de citostatice:
Ciclofosfamida.

EFECTE TOXICE LA NIVELUL URECHII

Factorii care cresc riscul de toxicitate la nivelul urechii sunt:

-dozele mari de tratament indelungat.
-asocierea de medicamente oto-toxice.
-insuficenta renala
-otoxicitatea se manifesta ca:
-toxicitatea cohleara (tulburarea auzului pana la surditate).
-data de aminoglicozide, mai ales kanamicina si amikacina, diuretice
(furosemid) salicilati in cantitate mai mare de 6 g/zi.
-toxicitatea vestibulara (tulburarea echilibrului, vertij, ameteli) – data de
aminoglicozide mai ales streptomicina si gentamicina.
Dintre aminoglicozide neomicina are toxicitatea auditica cea mai mare si
fregvent ireversibila de aceea este exclusa administrarea sistematica a
neomicinei.

EFECTE TOXICE LA NIVELUL OCHIILOR

Unele medicamente utilizate in doze mari timp indelungat se depoziteaza si

depigmenteaza irisul, corneea si retina formand depozite galben brume cu
atrofia ireversibila a retinei si tulburari de vedere cum produc
antimalaricele (colorichina si hidroxiclorochina) administrarea in doze mari
si timp indelungat aproximativ 3 ani tratamentul poliartriteireumatoide si
lupusului.
Alte efecte adverse:
-retinita pigmentata fara afectarea vederii pot produce neurilepticele
fenotiazinice gen tioridazina.
-glaucom cu unghi deschis prin cresterea presiunii intraoculare produse de
gulucocorticosteroizi aplicati topic la nivelul ochiului.

EFECTE TOXICE LA NIVELUL MUSCHIILOR SI TESUTULUI CONJUCTIIV

-miopatii si neuropatii (inflamatii ale muschiilor/nerviilor) insotite sau nu de
mialgii (durere).
-corticoizi
-betablocante
-ciclosporine
-acid nalidixic
-antimalarice
-distructii musculuare
-anestezice generale de tip halotom
-anestezice (paracetamol, salicilati)
-antibiotice (peniciline)
-antidepresive
-betablocante
-diuretice (furosemid)
-hormoni (insulina)
-AINS - ibuprofren
In general aceste efecte sunt reversibile dupa intreruperea tratamentului.
Sindromul miastenic de origine medicamentoasa este in general
manifestarea unor efecete secundare ca de exemplu: efectul secundar,
miorelaxant produs de meprobamat, diazepam etc…

EFECTE TOXICE LA NIVELUL PIELII

Efectele toxice adverse la nivelul pielii sunt de la cele mai usoare (eruptii
cutanate ) la cele mai grave letale.
Medicamentelecontraceptive orale provoaca un numar insemnat de tipuri
de efecte toxice cutanate.
-prurit
-acnee alopecie (caderea parului)
-tulburari pigmentare.
Pruritul poate fi produs de ;
-barbiturice
-opiacee
-antidepresive
-contraceptive orale.

ACNEEA:

-haloton
-contraceptive orale
-steroizi
-vitamina B 12
-barbiturice
-penicilina
-sulfamide

3)INTOLERANTA

Intoleranta se manifesta printr-un raspuns anormal cantitativ sau calitativ

la o substanta.
Se cunoaste o intoleranta congenitala (Idiosincrazie ) si o intoleranta
dobandita.

INTOLERANTA CONGENITALA ( IDIOSINCRAZIE )

Intoleranta Congenitala poate fi observata la toti pacentii sau numai la uni

si in cazul din urma se poate vorbi de idiosincrazie
Aceasta este operatia unui raspuns neobisnuit calitativ anormali dupa
administrarea unor substante care consta in efecte diferite de actiunea
farmacodinamica.
Aceasta se poate manifesta de la prima doza de medicament, sau la scurt
timp de la inceputul tratamentului.
Ea se datoreaza unor particularitati genetice innascute.
Cauza = particularitati genetice innascute.
O gena poate fi absenta sau poate prezenta anomalii cea ce face ca enzima
corespunzatoare acestei gene sa fie absenta sau anormala.
Acestea anomalii enzimatice determinate genetic se numesc enzimopatii.
Enzimopatii frecvent implicate sunt:
-deficenta de glucozo 6 – fosfat dehidrogenaza eritrocitara G 6 PD.
-hemoglobinopatii.
-methemoglobin reductoza eritrocitara.
Deficienta de G 6 PD efectueaza in special:
-rasas neagra
-populatia Meditereaneana
-Asia de Sud-Est
Acestea sunt mai frecvente la barbati
Se pare ca prezinta o aparare de agentul malariei de G 6 PD.
Aceasta enzima mentine concentratia normala de glutation redus in
eritrocite.
Cand este in deficit scade concentratia de glutation redus si se micsoreaza
rezistenta eritrocitelor fata de substantele oxidante care vor produce
hemoliza.
Exemple de medicamente ce produc hemoliza in deficit G 6 PD:
-antimalarice
-sulfonamide antimicrobiene
-sulfonil, uree hipoglicemiante – tolbutamida.
- nitroderivati, nitrofurantoina
Hemoloia poate fi redusa fara manifestari clinice si semnificativa clinic,
manifestari cu anemie iar in cazuri grave moartea.
Manifestari clinice:
-anemia acuta
-anemia cronica
-icter grav la nou nascut.
4) INTOLERANTA DOBANDITA = hipersensibilitate - reprezintă de fapt o
alergie la medicament. Intoleranţa dobândită presupune contactul
organismului cu alergenul şi abia la următorul contact se produce
sensibilizarea/alergia.
Există antigenii compleţi, care sunt macromolecule
proteice/polizaharidice şi substanţe cu structuri simple, susceptibile de a se
combina cu anticorpii, dar incapa-bile de a antrena singure formarea
anticorpilor. Acestea devin antigenice numai după legarea de proteine
(antigeni incompleţi). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac
acetilsalicilic, procaina.
Riscul de apariţie a reacţiei alergice este mai mare pentru preparatele
cu apli-caţie locală şi mai mică pentru calea orală.
Pe lângă substanţele active, ca alergene mai pot fi incriminate şi
diferite impu-rităţi sau substanţe auxiliare conţinute de diferite forme
farmaceutice (ex coloranţii).
(imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile să se
cupleze cu Ag şi să determine reacţie alergică. Pot fi de mai multe tipuri: G,
M, E, A, D. Pot fi monomeri, dimeri, pentameri.
După mecanismul de producere există 4 tipuri de reacţii alergice:
1) reacţii alergice de tip anafilactic (tip I): fac parte din categoria reacţiilor
imediate, sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziţie la boli alergice.
Şocul anafilactic es-te o manifestare acută, cu caracter sistemic a alergiilor
de tip I. Sindromul este foarte grav, fiind declanşat în special când alergenul
este introdus în organism pe cale in-jectabilă. (În această privinţă
penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel mai mare.) Simptomele (se
dezvoltă în câteva minute) sunt: dispnee acută cu sufocare prin bronhospasm
şi edem laringean, urmat de hTA până la colaps. Manifestările clinice mai
puţin grave şi mai frecvente: urticaria, astm bronşic (apărute după peniciline
şi a-cid acetilsalicilic). Intervenţii în caz de şoc anafilactic sunt: adrenalina
administrată sc şi nu iv (creşte brutal TA) sau HHC (i.v.).
2) reacţii alergice tip II: se datorează formării de anticorpi tip IgE şi IgM
direcţionaţi specific împotriva unor constituenţi celulari. Anticorpii formaţi
au proprietăţi aglutinan-te şi determină liza celulară. (astfel se explică unele
anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, chinină/chinidină)
3) reacţii alergice prin complexe imune (tip III) - se datorează formării de
complexe între antigeni şi anticorpi circulanţi (IgG şi IgM). Complexele imune
solubile, care se formează și se fixează în vasele mici şi în membranele
bazale, declanşând fenome-ne inflamatorii. Manifestările clinice mai
frecvente sunt: boala serului (caracterizată prin febră, urticarie, adenopatie =
ganglioni măriţi), unele forme de pneumonii. (Ex: peniciline, sulfamide,
nitrofurantoina)
4) reacţii alergice mediate celular (tip IV): fac parte din categoria reacţiilor
întârziate, se datorează intervenţiei limfocitelor sensibilizate, care eliberează
limfochine provo-când fenomene inflamatorii. De obicei, manifestările acestui
tip de reacţii alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin
administrare locală de neomicină, gentamicină)
Principalii factori ai intolerantei dobandite exemplu:
-medicament – potentialul antigenic al medicamentului si frecventa
contactului cu organismul.
-organism - reactivitatea individuala care e mai mare la femei, ereditatea
calea de administrare.
S-a constatat aparitia mai frecventa la aplicarea locala pe piele sau
mucoase.
Exista 4 tipuri de reactii adverse alergice:
-anafilactic
-citotoxic
-mediat prin complexe imune
-mediat celular
MEDICAMENTE CE POT DECLANSA REACTII DE TIP ANAFILACTIC
-penicilina G
-ampicilina
-substante iodate de contrast
-anestezice IV
-aspirina
-reactii de tip anafilactic
-soc anafilactic
-astm bronsic algeric
-edem Quincke
-rinita algerica
-urticarie
MEDICAMENTE CE DECLANSEAZA REACTII ADVERSE MEDIATE PRIN
COMPLEXE IMUNE
-peniciline forme retard (moldamin)
-sulfonamide
-saruri de aur
 Acestea pot duce la:
-nefrita interstitiala acuta
-glomerulonefrita
MEDICAMENTE CE DECLANSEAZA REACTII ADVERSE ALERGICE MEDIATE
CELULAR
-neomicina
-gentamicina
-sulfonamida
-barbiturice
-peniciline
-aspirine
Toate acestea pot da:
-dermatite de contact
-eruptii
SOCUL ALERGIC MEDICAMENTOS
= cea mai grava forma de reactie adversa
Poate aparea la intervale foarte diferite de la o administrare de la o anumita
anterioara a medicamentului (zile-ani)
Debutul poate aparea in cateva minute sau secunde
Evolutia este scurta
Sfarsitul poate fi:
-cu moarte
-cu restabilire completa
Metode de investigare a sensibilizarii la medicamente
-anamneza minutioasa – cea mai buna metoda si lipsita de riscuri
-teste
-cutanate
-in vitro
EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE
Efectul advers imunosupresiv consta in deprimarea sau suprimarea
capacitatii de imunitare de aparare.
In terapeutica se utilizeaza unele medicamente pentru actiunea lor
modulatoare asupra sistemului imunitar:
-imunostimulatoarea (ex: Levamisol (decaris))
-imunodepresive (inhiba sistemului imunitar) (ex: Corticosteroizi, citostatice
etc.)
Un numar mare de medicamente utilizate in terapeutica au actiune
imunodepresive manifestata insa ca efecte nedorite advers. Chiar si
levamisolul (cunoscut si utilizat ca imunostimulator) poate produce
agranulocitoza ce poate fi fatala atunci cand este administrata pe termen
lung.
TIPURI DE EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE
In functie de perioada de latenta clinica se disting doua tipuri de efecte
adverse imunosupresive:
1. Agranulocitoza = manifestare clinica acuta cu evolutie dramatica
imediata spre exitus
2. Deficienta imunitara latenta = evolutie mascata cu manifestare clinica
tradiava, rezultand infectii deosebite de grave sau tumori maligne
dezvoltate pe fondul de imunodepresie.
1. AGRANULOCITOZA
= diminuarea numarului sau disparitia unor globule (granulocite) din
sange.
Agranulocitoza poate fi declansata de numeroase medicamente din care
diferite grupe farmacodinamice:
-analgezice / antipiretice
-derivati de pirazolona
-noraminofenazona (metamizol = agocalmin)
-fenazona
-propifenazona
-derivati de anilina
-fenacetina
-paracetamol
-antiinflamatoare
-fenilbutazona
-antireumatice
-saruri de aur
-sulfonamide antimicrobiene
-sulfafurazolul (neoxazol)
-sulfamide + trimetoprim 5/1 (biseptrim)
-sulfamide diuretice
-acetazolamida (edern)
-hidroclorotiazida (nefrix)
-furosemid
-indapamid
-sulfamide antidiabetice (hipoglicemiante)
-glibenclamid (maninil)
-glipizid (glucotrol)
-gliclazid (diaprel)
-alte grupe – antibiotice si chmioterapice
-cloramfenicol
-anestezice generale
-inhalatorii
 -barbiturice administrative IV
-anticonvulsivante
-carbamazepina
-fenitoina
-neuroleptice fenotiazine
-antitiroidiene
-antimalarice
-antihistaminice H1, H2
-antiritmice
-propranolol
-chinidina
-antihipertensive
-alfametildopa
Viteza de instalare a agranulocitozei este in functie de mecanismul de
producere implicat fiind mare in cazul mecanismului imunoalregic.
Exemple:
-agranulocitoza se instaleaza in 6-10 ore – mecanismul este imunologic la
un subiect sensibilizat.
-agranulocitoza se instaleaza in 7-10 zile daca subiectul este la prima
expunere
Tratamentul agranulocitozei
Tratamentul trebuie facut corect si de urgenta:
-prirea imediata a administratorii medicamentului
-spitalizarea si izolarea in camera sterila
-tratamentul de urgenta cu asocieri de antibiotice la doze mari
-transfuzie de granulocite
-in cazuri foarte grave se face transplat medular
2. DEFICIENTA DE IMUNITARA LATENATA
Factorii cauzali incriminati sunt:
-toxici
-virotici
-medicamentosi
Factorul medicamentos e reprezentat de abuzul de medicamente cu
potential advers imunodepresiv ridicat. Evolutia este spre infectii foarte
grave si / sau tumori maligne.
Medicamente incriminate
-cloramfenicol
-sulfonamide
-fenotiazide
-anticonvulsivante
-alcool in administrare cronica
 -anestezice generale
-tetraciclina
-rifampicina
-eritromicina
-streptomicina
-AINS
-glucocorticozizi
-citostatice
-anestezice locale
Profilaxia efectelor adverse imunosupresive
-cunoasterea medicamentelor cu potential advers imunosupresiv crescut
-limitarea utilizarii medicamentelor cu potential advers imunosupresiv
crescut
-antibioterapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de:
-scadere a capacitatii de aparare imunitara
-crestere a rezistentei bacteriene
-esec al antibioterapiei
-limitarea rationala a terapiei cu antibiotice in copilarie atunci cand
sistemul imunitar este in dezvoltare
-contraindicarea antibioterapiei empirice la diabetici
-monitorizarea imunitara a bolnavilor cu risc.

5) TOLERANTA OBISNUITA
Constă într-o sensibilitate redusă/absenţa sensibilităţii la unele acţiuni ale
unui medicament.

Tipuri de toleranta

TOLERANTA INNASCUTA (congenitala), care poate fi:

Apare imediat după naştere, poate fi: de specie sau de grup.

-de specie (ex: iepurele prezinta toleranta innascuta la atropina deoarece
dispune o enzima care metabolizarea rapid atropina)
-de grup (ex: unii indivizi prezinta resitenta la anticoagulante si necesita
doze mai mari din aceste medicamente)

TOLERANTA DOBANDITA - poate avea la bază un mecanism

farmacocinetic/farmacodina-mic cu desensibilizarea receptorilor.
Toleranţa adevărată se dezvoltă lent şi nu este niciodată completă.
Toleranta dobandita poate fi:
-acuta (tahifilaxie)
-cronica (obisnuita)
-incrucisata

Se cunosc câteva aspecte ale toleranţei:

-obişnuinţa - constă în diminuarea treptată a unor efecte ale unui
medicament în urma adminitrării repetate; fenomenul este reversibil.
-MITRIDATISMUL - reprezintă capacitatea unui organism de a suporta fără
simptome deosebite, ca urmare a administrării de cantităţi progresiv
crescânde dintr-o sub-stanţă, doze, care la prima administrare pot
produce efecte toxice. (ex fumătorii care suportă doze mari de nicotină)
-TOLERANTA INCRUCISATA - Se poate produce între 2 sau mai multe
medicamente (ex: alcoolicii sunt mai puţin sensibili la anestezice
generale).
Acest termen desemneaza starea la care ajunge consumatorul la un
anumit moment, când corpul sau îsi pierde sensibilitatea la un drog sau la
o grupa de droguri, în sensul ca reactia sa descreste odata cu absorbtia
repetata a drogului. Cu alte cuvinte, pentru a obtine un efect de aceeasi
intensitate, consumatorul trebuie sa mareasca doza drogului respectiv.
Dupa o "pauza" de administrare a drogului, toleranta corpului incepe sa
scada (revine la normal), aici se intalnesc cele mai multe cazuri de
supradoza, din cauza faptului ca, de multe ori, se administreaza aceasi
cantitate de drog cu care corpul era obisnuit inainte de inrerupere (cand
tolereanta a scazut).
Toleranţa nu trebuie confundată cu efectele farmacodependenţei (cei
care se droghează).
Farmacoepidemiologia investighează impactul medicamentelor asupra
evoluţiei bolilor în populaţie.
Farmacovigilenţa reprezintă un sistem de monitorizare continuă a
reacţiilor adverse ale produselor medicamentoase.
Toleranta încrucisata.
Atunci când doua sau mai multe droguri utilizeaza acelasi sistem
enzimatic, corpul nu poate face distinctie între ele. Se produce atunci o
toleranta, chiar daca drogurile par diferite. Aceasta este toleranta
încrucisata. Astfel, se poate spune ca heroina si codeina provoaca
toleranta încrucisata.
TAHIFILAXIA (toleranţa acută) - constă în diminuarea progresivă a
intensităţii efectu-lui unor doze constante dintr-o substanţă prin
administrare repetată la intervale scurte de timp. Prin întreruperea
administrării se ajunge repede la redobândirea sensibilităţii iniţiale. (ex:
efedrina, nafazolina)
 TAHIFILAXIA apare la administrarea repetata, la intervale scurte, a unor
medicamente si se manifesta prin scaderea progresiva a efectului
farmacodinamic, pana la disparitia acestui efect. De exemplu, efedrina,
care este un adrenomimetic mixt si care actioneaza, in principal, prin
eliberarea de noradrenalina din depozite; sub administrarea de efedrina
valorile presiunii arteriale cresc. in urma administrarii repetate, la
intervale regulate, valorile presiunii arteriale vor scadea progresiv, in
paralel cu depletia depozitelor de noradrenalina. Alte medicamente care
pot produce tahifilaxie: amfetamina si tiramina - din aceeasi clasa a
adrenomimeticelor, angiotensina, serotonina. Tahifilaxia este un fenomen
de importanta clinica mai redusa.
CARACTERISTICILE TAHIFILAXIEI
-se instaleaza repede
-poate merge pana la disparitia efectului
-este reversibila
-este de scurta durata dupa intreruperea tratamentului
Exemple:
-antiasmatice
-efedrina
-pulberea de hipofiza posterioara
Obisnuinta
= consta in diminuarea treptata a unor efecte ale mdeicamentului in urma
administratorii repetare. Se obtine acelasi efect cu doze marita.
Caracteristici:
-se instaleaza lent si niciodata nu e completa
-dispare la intreruperea dupa um interval
Exemple:
-hipnotice barbiturice
-antidepresive triclice la doze mari
-nitroglicerina
Atitudinea corecta consta in inlocuirea medicamentului.

6) FARMACODENPEDENTA SAU TOXICOMANIA

Farmacodependenta este stare psihică şi uneori fizică ce apare în urma

interacţiunii dintre organism şi un medicament.

-Instalarea dependentei este conditionata de actiunea trei factori si anume:

-particularitatile si antecedentele subiectului.
-caracteristicile farmacodinamice ale substantei incriminate
-frecventa pe caiile administrari
 Starea de dependenta poate fi insotita sau nu de toleranta.
Aceasi persoana poate fi dependenta de mai multe medicamente.
Sunt doua tipuri de dependenta:
-fizica
-psihica

Clasificare

Se pot deosebi :

 Dependența psihică, adică necesitatea de ordin psihologic de a folosi

un anumit medicament sau toxic

 Toleranța, adică diminuarea progresivă a efectului la repetarea

administrării, respectiv necesitatea creșterii dozei pentru a obține
efectul scontat

 Dependența fizică, adică necesitatea de a continua folosirea toxicului

sau medicamentului pentru a evita tulburări uneori grave, care apar la
întreruperea administrării-sindromul de abstinență.

 Psihotoxicitatea

De obicei substanțele capabile să provoace dependență au si acțiuni

farmacologice (excepție heroina)-morfina, heroină, amfetaminele, cocaina ,
LSD, canabioidele, tranchilizantele, și în mai mică măsură nicotina și cafeina.

DEPENDENTA PSIHICA

Dependența psihică este determinată de interacțiunea unui complex de

factori farmacologic, psihologic si social. Aceasta apare deseori pe fondul
efectului plăcut, direct sau indirect (ca urmare a calmării unor simptome
neplăcute - anxietatea, durerea), îndemnînd la repetarea administrării, ceea
ce duce in final la dependență. La instalarea dependenței poate duce și o
reactivitate individuală particulară, care creează un răspuns mai intens al
medicamentului, creînd o stare de satisfacție..

Alți factori care influențează dependența

 înapoierea culturală

 reclama exagerată la medicamente etc.

Tendinta la dependență psihică este

 foarte mare pentru: morfina și analogi, alcool, barbiturice,

tranchilizante, cocaina, amfetamina

 relativ slabă :lisergida, marijuana și alte halucinogene, cafeina,

nicotina

Administrarea repetată a unor medicamente sau toxice psihotrope, dezvoltă

toleranța și dependența fizică, fenomene care evoluează concomitent
(toleranța poate apărea însă și în afara dependenței) procesul este favorizat
de prezența continuă a unor concentrații mari de substanță activă la nivelul
țesuturilor. De obicei toleranța și dependența fizică încep să se dezvolte încă
de la primele doze și cresc progresiv în funcție de cantitatea de medicament
și de frecvența administrării. Fenomenul prezintă specificitate de grup
chimică dar mai ales farmacodinamica.

TOLERANTA SI DEPENDENTA FIZICA

Toleranța și dependența fizică sînt încrucișate pentru morfină, heroină,

petidină, care la dependenți pot fi înlocuite una cu alta; alcoolul,
barbituricele, unele hipnotice pot dezvolta toleranță si dependență
încrucișată dar numai în parte. În cazul morfinei și celorlalte opioide,
toleranța cuprinde și efectele sedative, euforizante si analgezice. Din punct
de vedere farmacodinamic, toleranța poate fi explicată prin scăderea
reactivității neuronilor interesați în acțiune ca urmare a intervenției unor
mecanisme de adaptare care se opun intervenției medicamentoase; drept
consecință, aceleași concentrații de medicament, produc progresiv
răspunsuri mai slabe. Una dintre manifestările dependenței fizice este
sindromul de abstinență (apare la morfinomani, care ajung la un moment dat
să nu mai ia drogul din cauza dependenței psihice, ci pentru a evita
manifestările acestui sindrom de abstinență). Sindromul de abstinență este
caracteristic pentru fiecare grupă de medicament în parte însă manifestările
sale au cea mai mare amploare în cazul morfinei, opioidelor, alcoolismului.
Majoritatea simptomelor corespund unor efecte inverse decît cele provocate
de substanța dependentă – convulsii în cazul abstinenței la alcool (care
ridică pragul la convulsii) sau sedare si hiperfagie în cazul amfetaminei –
substanța psihomotorie și anorexigenă. În cazul morfinei și heroinei,
sindromul de abstinență este acut și grav, pe cînd în cazul metadonei, analog
al morfinei cu acțiune mai slabă, și mai durabilă, acest sindrom este
comparativ benign( metadona poate fi folosită în cursul dezintoxicării
morfinomanilor. La persoanele dependente de morfină și analogi, nalorfina si
naloxona – antagoniști competitivi ai morfinei – declanșează în mod specific
fenomene brutale și grave de abstinență, deoarece deplasează repede
morfina de pe receptorii celulari specifici.

Mecanismul dependenței fizice este probabil asemănător cu cel al toleranței.

Se presupune că intervin fenomene biochimice sau fiziologice compensatorii
față de acțiunea medicamentului care se dezvoltă adaptativ în timpul folosirii
acestuia. Sindromul de abstinență s-ar datora acestor fenomene, care, în
absența medicamentului sau toxicului, își pierde caracterul compensator
dînd naștere simptomelor caracteristice.

Printre mecanismele presupuse:

 intrarea în funcție a unor sisteme fiziologice compensatorii în creier,

sensibilizarea chimică a unor structuri vegetative periferice

 modificarea echilibrului fiziologic a unor mediatori chimici sau

modulatori ai transmisiei sinaptice (serotonina, catecolamine,
endorfine)

 modificarea funcției anumitor sisteme enzimatice prin interferarea

unor mecanisme chimice de control.

 PSIHOTOXICITATEA

Psihotoxicitatea se manifestă prin tulburări de comportament, uneori cu

aspect psihotic care apar în cazul folosirii îndelungate a doze mari de
substanță care dezvoltă dependența: barbiturice alcoolul, cocaina,
amfetamine, lisergida.

Tratamentul

Tratamentul dependenței este foarte dificil, datorită prezenței concomitente

a 3 factori patogenici-medicament psihotrop, teren psihic și condiții sociale
favorizante. În plus intervin și elemente de condiționare a efectului plăcut și
a sindromului de abstinență (self conditioning), greu de combătut.

Tratamentul curativ

 metadona pentru intoxicațiile cu morfină si heroina

  naloxona sau alți antagoniști ai morfinei după terminarea curei de
dezintoxicare la morfinomani

 disulfiramul în etilism cronic

trebuie însoțit întotdeauna de un tratament psihologic.

7)EFECTE ASUPRA REPRODUCERII

Medicamentele care difuzeaza prin placenta sunt foarte numeroase pentru

ca placenta fiind membrana lipidica cu pori si sisteme membranare de
transport activ permite difuziunea de la mama la fat a substantelor
liposolubile cu greutatea moleculara M < 1000 si a celor hidrosolubile
polare si disociate din grupele:
-aminoacizi -tranchilizantele
Aminoaicizi exemplu: Tranchilizante exemplu:
-vitamine -neuroleptice
-hormoni -antiepileptice
-antibiotice -analgezice antipiretice
-chimioterapice -morfinomimetice
-narcotice -citostatice
-hipnotice -altele

Efectele asupra reproducerii: când este folosit pe parcursul ciclului

menstrual împreună cu progesteronul, estrogenii suprimă acţiunea
hormonilor de reproducere(hormonul luteinizant- LH şi hormonul foliculo-
stimulant- FSH) prevenind astfel ovulaţia. Estrogenii au efect şi asupra
endometrului (mucoasa care căptuşeşte uterul) împiedicând implanarea
ovulului fertilizat.

Incidenta cea mai mare a efectelor adverse este in primele trei luni cand
predomina riscul de malformatii (EFECTE TERATOGENE).

Medicamente contra indicate la gravide datorita potentialului teratogen.

Antineoplazice gen Methotrexat, Fluorouracil (malformatii cranio-faciale).

Hormoni
Antiepileptice: Fenitoin, acid valproic (malformatii cranio-faciale, degete,
unghii)

Antidepresive

Malformatii cardiace ale membrelor

Cele pe baza Li

-triciclice: Anafril, Amitriptilina, Doxepina

-tranchilizante benzodiazepine (malformatii cranio-faciale)

cranio-faciale)

-derivati de vitamina A: Izotretinoid (malformatii cardiace SNC)

Medicamente contraindicate la gravide datorita potentialului feto-toxic

-morfina – poate produce deprimare respiratorie, sindrom de abstinenta la

nou-nascut.

-barbiturice – sedare, asfixie, sindrom de abstinenta la nou – nascut

-neuroleptice fentiazine (levomepromazina) – sedare, deprimare

-tranchilizante benzodiazepine de tip bromazepam, diazepam, Iorazepam,

midazolam – sedare, hipotermie

-salicilati, aspirina – hemoragii la dozemari

-anestezice locale de tip lidocaina, xilina – bradicardie, deprimare –

respiratorie, convulsii

-anti-tirodiene (ioduri, thyrozol) – gusa, hipotiroidism

-anticoagulante cumarinice – hemoragii

-Beta – adrenolitice – deprimare respiratorie, bradicardie

-cloramfenicol – colaps
-tetraciclina – dentitie anormala, colorata in galben

-aminoglicozide (streptomicina, kanamicina) – oto-toxicitate

8) EFECTE CANCERIGENE

Efectele adverse cancerigene constau in initierea si dezvoltarea de celule

canceroase.

Reactiile adverse cancerigene au un foarte lung timp de latenta adesea 20-30

de ani. Substantele incriminate sunt:

hidrocarburi policiclice din gudronul de carbune, fumul de tigara

- amine aromatice
- substante alchilante (citostatice alchilante)
- unele toxine produse de mucegaiuri

9) EFECTE MUTAGENE

Mutagenul reprezinta oricare element capabil sa provoace o mutatie in

cadrul unei specii.

Principalele elemente mutagene sunt radiatiile si produse chimice.

Generate de catre substante mutagene, mutatiile pot conduce la boli

ereditare sau la cancere.

Sunt unele substante mutagene a caror actiune nu a putut fi stabilita.

Inprezent suntem inarmati cu metodologie adecvata pentru testarea

prealabila a efectului posibil mutagen al oricarui produs nou sintetizat in
industria chimica.

Aparitia mutatiilor genetice la om poate fi influentate de varsta parintiilor.

Cu cat parintii sunt mai in varsta cu atat riscul de a acumula mutatii si ale
transmite copiilor este mare.
Efecte mutagene: unele medicamente pot produce mutari ale genotipului.
Actiunea mutagena nu se manifesta evident asupra orfanismului, ea putand
apare dupa mai multe generatii (genotipic).

Mutaţiile genice pot fi spontane sau induse. Primul tip, mutaţiile

spontane este determinat defactori necunoscuţi, imposibil de definit sau
obiectivat de observator . Al doilea tip, mutaţiileinduse sunt produse prin
acţiunea unor factori cunoscuţi cum ar fi, fizici, chimici, biologici.Mutaţiile
spontane- ar putea fi determinate de radioactivitatea naturala ca,
razele cosmice,radioactivitatea terestră permanentă, iradierea internă.
După Frezel, 1971 mutaţiile spontanear reprezenta 1,5% din totalul mutaţiilor
înregistrate la om.Există evident variaţii regionale- geografice determinate de soluri cu
radioactivitate sporită saude altitudine înaltă, deci cantitate mai mare de
raze cosmice. Logic ar fi ca frecvenţa unor afecţiuni ereditare să difere de
la o localitate la alta, în corelaţie cu valoarea iradierii locale.Până în prezent, această
deducţie n-a fost verificată prin cercetările efectuate, dar bunul simţ nearată că
efectul iradierii naturale trebuie să fie minim, căci altfel în cursul istoriei
unele regiunicu iradiere crescută ar fi devenit ‚celebre’, prin abundenţa patologiei
congenitale şi genetice.

O problemă în studiu rămâne creşterea radioactivităţii ambiante,

determinată eventual deactivităţi umane ca cele din centralele
nucleare, extracţie de minereu radioactiv, explozii nucleare. Această
problema se face cu doze mici care generează o creştere slabă dar reală
afrecvenţei bolilor dominante (Dutrillaux, 1975).Mutaţiile induse sunt determinate
de factori- agenţi mutageni care au capacitatea de a producemutaţii cu o
frecvenţă superioară mutaţiilor spontane. Factorii mutageni la om sunt fizici
cumar fi radiaţii ionizante, chimici cum ar fi agenţii alchilanţi, biologici probabil
virusuri.Efectul mutagen al iradierii experimentale a fost demonstrat în 1927
de H.J.Muller ce a luat premiul Nobel în 1946 la Drosophila. El a studiat si a stabilit
urmatoarele concluzii:
numarul de mutaţii induse este direct proporţional cu doza de iradiere aplicată;
radiaţiile ionizante produc mutaţii chiar în doze mici, căci nu există un prag
la acţiunealor mutagenă;

efectul radiaţiilor este cumulativ, indiferent de distribuţia lor în timp, ceea ce

contează este doza totală primită, totuşi s-a observat că iradierea cronică are efect de
2- 3 ori maimic ca iradierea acută.Omul este expus iradierii artificiale în acţiunile
de radiodiagnostic, în industria nucleară sau înurma diferitelor accidente.
Orice procedură radiodiagnostică sau terapeitică este
teoreticmutagenă. Practic, lucrul este valabil pentru iradierile importante.In
evaluarea riscului genetic la diferite radiaţii trebuie să se ţină cont de ,doza de dublare,
adică valoarea de iradiere dincolo de care proporţia mutaţiilor spontane se dublează.
Este obligatoriusă asigurăm o protecţie perfectă a individului şi
mediului faţă de radiaţii şi să evităm orice iradiere excesivă.Efectul
mutagen al substanţelor chimice a fost descoperit în timpul celui de-al
doilea războimondial, de o echipă de geneticieni englezi care au demonstrat
acţiunea mutagenă a iperitei.(substanţă toxică cu aspect de lichid uleios,
folosită ca armă chimica în primul război mondial în oraşul Ypres).

De atunci numărul cercetărilor ca şi al substanţelor chimice cunoscute a

crescut enorm. Infiecare an se sintetizează 30 000 de substanţe noi, din care
cel puţin 15 sunt sigur mutagene.C.Maximilian în 1975 spunea că ,omul este
expus în prezent la acţiunea a circa jumătate demilion de substanţe chimice
si trăin într-un mediu mutagen’. Din fericire, la om nu s-au putut demonstra
efecte certe mutagene decât pentru un număr mic de substanţe.Substanţele chimice
mutagene pot fi grupate în două categorii:
-
substanţe ce interferează sinteza ADN;
-
substanţe ce alterează structura ADN. S u n t u n e l e s u b s t a n ţ e m u t a g e n e a
căror actiune nu a putut fi stabilită. In prezent
s â n t e m ,înarmaţi, cu o metodologie adecvată pentru testarea prealabilă a
efectului posibil mutagen al oricărui produs nou sintetizat de industria
chimică.Apariţia mutaţiilor genice la om poate fi influenţată de vârsta
părinţilor. Cu cât părinţii sunt mai în vârstă cu atât riscul de a acumula mutaţii şi a
le transmite copiilor este mare.

10) REACTII ADVERSE LA INTRERUPEREA FARMACOTERAPIEI

La intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata pot sa fie

declansate reactii adverse, unele cu manifestari clinice grave.

Reactiile adverse declansate la intreruperea brusca a farmacoterapiei

prelungite sunt de 3 tipuri:

I. efect de ricoseu sau rebound

II. sindrom de retragere

III. insuficienta functionala

I. Efectul rebound
= declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu blocante ale
receptorilor (anatgonisti farmacologici).

Exemple:

- antihistaminice H2 (antiulceroase)
o cimetidina
o ranitidina
o famotidina
- β – adrenolitice de tip Propranolol
- anticolinergice centrale
o atropina
o trihexifenidil

Efectl rebound sau de revenire se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate
exacerbata (agravata) dupa intreruperea brusca a tratamentului indelungat.

Exemple:

- la intreruperea brusca a antiulceroaselor antihistaminice H2 agravarea

ulcerului gastro-duodenal poate merge pana la perforare
- oprirea brusca a antianginoaselor β1 – adrenolitice (metoprolol, atenolo,
betaxolo, bisoprolol, nebivolo) poate declansa crizele de angina pectorala.
-
Mecanism:

- medicamentul antagonist blocheaza receptorii si impiedica stimularea

acestora de catre mediatorul chimic fiziologic (agonist fiziologic) un timp
prea indelungat
- in compensatie sistemul receptor se adapteaza prin cresterea numarului
de receptori disponibili pentru activare si externalizarea lor la suprafata
membranei
- la intreruperea brusca a terapiei cu un medicament anatogonist
prelungita pana la externalizarea receptorilor agonistul fiziologic va
reactiona asupra receptorilor sensibilizati declansand efecte exagerate
-
II. Sindromul de retragere

= declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai

receptorilor (agonisti farmacologici)

Exemple:
- opiacee si morfinomimetice
- barbiturice si benzodiazepine
Sindromul de retragere se manifesta clinic prin simptome psihice si
somatice, opuse sau asemanatoare actiunii farmacodinamice ale
medicamentului a carui administrare este oprita.

Difera ca simptomatologie, intensitate, durata in functie de grupa

farmacodinamica si clinica de medicamente.

Exemple:

- oprirea administrarii morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa

un sindrom asemanator ca simptomatologie sindromului de abstinenta la
morfinomani
- intreruperea unei terapii indelungate cu fenobarbital poate declansa o
criza convulsiva

III. Insuficienta functionala

Insuficienta functionala a unor glande endocrine periferice poate fi

declansata la intreruperea brusca a unui tratament indelungat cu hormonii
naturali sau de sinteza ai glandei respective administrati la doze
farmacologice.

Exemplu:

glucocorticosteroizii administrati in doze farmacologice ca medicatie:

- antiinflamatoare
- antiasmatica
- imunosupresiva
Medicamentele incriminate in reactii adverse la intreruperea farmacoterapiei
se impart in 3 grupe dupa gravitatea efectelor clinice:

medicamente ce declanseaza tulburari la oprirea brusca a tratamentului

(oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a dozelor)
o antiepileptice
o antiparkinsoniene
o antihipertensive de tip clonidina, α-metildopa
o antiasmatice
o antianginoase β-blocante
 o antihistaminice H2
o morfinomimetice
o corticosteroizi
- medicamente ce pot provoca ocazional tulburari la oprirea brusca a
tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a
dozelor)
o neuroleptice
o tranchilizante de tip meprobamat
o hipnotice
o sedative
o decongestive nazale
- medicamente presupuse a produce tulburari la oprirea brusca
o anticoagulante orale
o anorexigne