Terapia in boli alergice

Diana Deleanu
 Alergiile – în viziune literară

• Şoferul care mă aştepta s-a mirat, fireşte, că

am ajuns fără nici un bagaj, dar s-o fi gândit
că românii sunt nişte ființe mai deosebite,
care n-au nevoie să se primenească chiar așa,
la numai două săptămâni. Doar se știe că
prea marea îngrijire corporeală a dus, în tot
Occidentul, la alergii și la alte neplăceri, pe
când în lumea a treia, săracă, veselă și
duhnitoare, e sănătoasă tun, și pe deasupra
“ei vor moșteni pământul”.
Mircea Cartarescu. Frumoasele straine
 Obiective
• Principii terapeutice
• Evitarea
• Terapii – generale medicamentoase
(farmacoterapie) (simptomatice,
patogenetice)
• Terapii specifice
• Terapii biologice
• Profilaxie
 Principii terapeutice
• Diagnosticul (de boala, de etiologie,
stadializare)
• Stil de viata: Evitarea, reducerea expunerii
(diferite masuri)
• Terapii medicamentoase: grupe de
medicamente (mecanism patogenetic,
simptomatic)- in functie de severitate
• Terapia specifica: Imunoterapia cu alergen
• Profilaxia (primara, secundara, tertiara)
EVITAREA
 Acarian

1921
Kern a recunoscut legatura dintre praf si
astm si rinita
Exista dovezi puternice ca “aceasta
mica creatura” produce astm si rinita
 ACARIENII
1967 Spieksma si Voohorst (in Olanda) - au aratat ca Der p este sursa majora de
alergen

Dermatophagoides pteronyssinus- Europa (numit de Trouessart, 1897)

Dermatophagoides farinae- America

clasa ARACHNIDA

subclasa ACARI ( + paianjeni si scorpioni)

Nu au ochi,
Nu musca
Lungime: 0.4 mm si
latime 0.25–0.32 mm .
 Acarienii
Iubesc:
• Caldura
• Umiditatea
• Scuame de piele umana
• Covoarele
• Tapiteriile moi
• Draperiile
Exemple
Acarieni Gindaci

Controlul Sursei Inlocui mobila, patul – Pesticide

– IPM

Curatenia – Aer – Filtrarea Aer – Filtrarea Aer

(HEPA) (HEPA)
Curata – Rezervoare – Spalat – Curata suprafetele
– Aspira (HEPA) – Aspira (HEPA)
 Rinita Alergica
Tratament de Evitare/Protectie in interior
• Animale de companie:
– Rebnuntarea la animal sau tinerea afara din casa (dormitor )
– Locuinte fara covoare (dormitor)
– Pisicile produc mult alergen, care poate fi purtat pe haine (ciini mai
putin produc alergen)
– Spalarea animalelor o data pe sapt poate reduce alergenul. Sampoane
uscate (Allerpet) sunt disponibile pentru animalele de companie: se
indeparteaza alergenii de pe piele, din blana (sunt mai usor de
administrat in comparatie cu sampoanele umede).
Siebers si asociatii au masurat
nivelul alergenilor de pisica si
acarieni in Antarctica, unde nu
sunt pisici si umiditatea relativa nu
depaseste 20%. Surprinator, au
gasit alergen de acarieni si nivele
si mai mari de alergen de pisica in
mostrele din locuinte. Acest studiu
confirma ca alergenii pot fi
transferati pasiv in locuri unde
mediul nu favorizeaza acumularea
lor.
Siebers R, Weinstein P. Fitzharris
P, Crane J. House-dust mite and
cat allergens in the Antarctic.
Lancet. 1999;353:1942.
 Terapii medicamentoase
• Antihistaminice H1
• Modificatori de leucotriene
• Corticoterapie
• Modulatori ai calcineurinei
Rinita Alergica: Tratament Medical
 Cromone
OTC
• “Stabilizatori ai membranei mastocitului”
• Efect profilactic
• Cromoglicat disodic (Cromolyn) – topic
• Nedocromil (Tilade) – topic
 Antihistaminice de Generatia a doua (Ne-sedative)
• Acestea nu produc simptome neurologie (somnolenta, ameteala,
scadderea capacitatii de atentie), de tip colinergic: uscaciunea mucoaselor
sau obstructie urinara, cresterea presiunii intra-oculare.

• Nume de Brand: orale

– Loratadine (Claritin) – la copii > 2 ani, OTC
– Desloratadine (Clarinex, Aerius) similar Claritinei (un metabolit)
– Cetirizine (Zyrtec) aprobat la sugari > 6 luni. OTC
– Levocetirizine (Xyzal) – un izomer al cetirizinei
– Fexofenadine (Allegra) – OTC
– Bilastina (Borenar)
– Rupatadina (Tamalis) – are si efecte anti-PAF

• Injectabile: Feniramin (Generatia a 2-a!!!)*

• Topice: nazale, oculare (Azelastina- Allergodil)

cutanate – dimetinden maleat (Fenistil )- OTC
 Modificatori ai leucotrienelor
• 2 grupe: blocarea sintezei (actiune pe enzima)
si blocarea receptorilor (actiune in periferie)
• Efect anti-inflamator: faza precoce si tardiva
• Efect asupra eozinofilelor (scade
chemoatractia, adeziunea, apoptoza)
• Indicatii: rinita, astm, urticarii, efect profilactic
(astm indus de efort)
 Modificatori ai leucotrienelor
• Zileuton
• Montelukast (Singular), pranlukast, zafirlukast
• Administrare orala
 Corticosteroizi

• Beneficii:
– Cele mai eficiente medicamente anti-inflamatorii (rinita,
astm, dermatite).
– Nu au efect imediat (necesita citeva ore).

– De ex. in rinita: reduc inflamatia si productia de mucus.

Amelioreaza somnul la cei cu rinita persistenta, efect
pozitiv si la cei cu polipi nazali
 Corticosteroizi Nazali

• Triamcinolon (Nasacort). Aprobat pt copii > 6 ani, OTC!!!

• Mometazona furoat (Nasonex). Aprobat la copii > 3 ani.
• Fluticazona (Flonase, Flixonase, Avamis). Aprobat la copii > 4
ani.
• Budesonide (Rhinocort). Aprobat la copii > 6 ani.
• Combinatii: Fluticazona + Azelastina (Dymista)
Drug and Symptom Matrix
Drugs and Symptoms Sneezing Itching Rhinorrhea Congestion
Antihistamines
***** **** ***
Anticholinergics
(Ipratropium bromide) *****
Corticosteroids
***** ***** *** ***
Decongestants
*****
Mast Cell Stabilisers
***** *** *
Antileukotrines
*** ** ****
 Corticosteroizi inhalatori (Astm)

• Beclometazona (Becotide)
• Fluticazona (Flixotide)
• Budesonide (Pulmicort)
• Mometazona (Asmanex)
• Ciclosonide (Alvesco)
• Combinatii: Fluticazona + Salmeterol (Seretide)
Budesonide + Formoterol (Symbicort)
 Blocanti ai calcineurinei
• Terapii topice, imunosupresive
• Dermatita atopica
• A doua linie terapeutica
• Efect preventiv: previn eritem la utilizare proactiva
(de doua ori/sapt in zonele de risc)
• Tacrolimus (FK506) (Protopic) – copii > 2 ani
• Pimecrolimus (SDZ ASM 981) (Elidel) – copii > 2 ani
 Topical Calcineurin Inhibitors
1. Pimecrolimus cream 1%
(≥ 2 yr) (Elidel)
– mild to moderate AD.

2. Tacrolimus ointment 0.1%

(adult)
0.03% (≥ 2 yr) (Protopic)
– moderate to severe AD.
 Journal of the American Academy of Dermatology Volume 53,
Issue 1 Suppl (July 2005)

Topical calcineurin inhibitors complexing with macrophilin-12 and calcium-calmodulin to

block dephosphorylation of NF-AT by calcineurin, preventing translocation of NF-AT to
the nucleus.CaN, Calcineurin; MP-12, macrophilin-12;NF-ATc, nuclear factor of activated
T cells in the cytoplasm;NF-ATn, NF-AT in the nucleus; NF-κB,nuclear factor-kappa B;
TCI, topical calcineurin inhibitor.
 Imunoterapia specifica cu
alergen in boli alergice cronice

Diana Deleanu
Universitatea de Medicina si Farmacie
Iuliu Hatieganu, Clinica Medicala 3
Cluj-Napoca
 DEFINITIE
• Imunoterapia cu alergen este administrarea
gradata, crescatoare de cantitati de vacin cu
alergen, la un subiect alergic, cu atingerea
dozei ce este eficienta in ameliorarea
simptomelor asociate expunerii la alergenul
cauzator al sensibilizarii.
Therapy of allergic reactions

Inhalt
 Alergenii
• Veninul de insecte (hymenoptere)
• Polenuri (iarba, mesteacan, buruieni)
• Praf de casa
• Animale (pisica, ciine etc)
• Mucegaiuri
• Alimente
Alergeni cu valoare dovedita in studii
controlate dublu orb
Polenuri
Pisica
Praful de casa

Putine date
(incurajatoare) pentru
ciine si mucegaiuri
Administration subcutanata a ITS
 ITS Ne-Injectabila sau Locala - 1

• ITS Orala (OIT): alergenul e inghitit imediat

(picaturi, tablete sau capsule).

• Imunoterapia Sublinguala (SLIT): alergenul

este tinut sub limba timp de 1-2 minute, apoi
este inghitit (tehnica cu scuipatul nu mai este
utilizata).
Sublinguala (SLIT) (picaturi, spray,
tablete)
Indicatiile Imunoterapiei

Diana Deleanu
UMF Iuliu Hatieganu
IRGH-Alergologie
 1. Existenta unui mecanism
mediat IgE
• Demonstrat – Anamnestic (expunere –
simptome)
• Demonstrat – prezenta IgE specifice
◊ Testare cutanata
◊ Dozarea IgE specifice
◊ Teste de provocare
 Bolile alergice
• Rinita
• Conjunctivita
• Astmul cu rinita
• Astmul alergic
• Alergiile la veninuri de insecte
• Alergiile alimentare (Imunoterapia
orala cu aliment)
• Dermatita atopica ?
IMUNOTERAPIA IN RINITA

Severe
Moderate Rhinitis &
Mild Rhinitis & Conj
Rhinitis & Conj
Conj

Pharmacotherapy

IMMUNOTHERAPY
The Official Journal of the British
Society for Allergy & Clinical
Immunology
 Comparison of Various Approaches
to the Treatment of Allergic Rhinitis
Sneezing Discharge Itch Congestion Side effects
Antihistamines
traditional (A) +++ +++ +++ + +++
Nonsedating
(NSA) +++ ++ +++ + – to +
Azelastine +++ ++ +++ + – to +
Decongestants – + – +++ ++
NSA +
decongestants +++ +++ +++ +++ ++
Leukotriene antag.* + to ++ + to ++ + to ++ ++ – to +
Cromolyn ++ + + + –
Nasal CCS (NCS) +++ +++ +++ +++ +
NSA + NCS ++++ ++++ ++++ ++++ +
Immunotherapy +++ +++ +++ +++ + to ++
* = Presumed; no data on individual symptoms Nayak AS, et al. Ann Allergy Asthma Immunol.
2002;88:592-600. ++++ = Strongly positive effect; + = Minimal effect
Eficacitatea SLIT in rinita alergica
la copii de 4 - 18 ani

Meta-analysis a RCT
Penagos M., Compalati E., Tarantini F.,Baena Cagnani R.,
Huerta Lopez J., Passalacqua G.,
& Canonica G.W.

Annals of Allergy Asthma and Immunology 2006

 Symptom Score

Effect Size

Penagos et al. Annals of Allergy Asthma and Immunology 2006

 Medication score

Effect Size

Penagos et al. Annals of Allergy Asthma and Immunology 2006

 Grass pollen IT in adults: 3 years duration
induces tolerance
1 0 0 1
1993 1994 1995
8 0 ( 1 0 8 . 4 )

6 0
Po l l e n
3
4 0 Co u n t / m
2 0

8 0

6 0

4 0
Sy m p t o m s
2 0

0
3 1 3 7 11 24 1 8 22 96 2 63 2 1 36 10 2 3 17 2 1 85 2 52 1 1 25 19 2 2 16 2 0 74 2 41
M A Y M A Y J U N E
M A Y J U N E J U L

I T 7I Ty r 4 y r / P l a c e Ib T
o - n
3 a iy vr e ( h
f ar y
o mf e v1 e9 r

Durham SR et al New Engl J Med 1999;341:468-75

 Imunoterapia cu Alergen in
Astm

• 76 trialuri cu 3.188 pacienti

• Ameliorare Semnificativa a scorului
simptomelor din astm
• Reduce semnificativa a
hiperreactivitatii bronsice la alergen
• Reducere intr-o mai mica masura a
hiperreactivitatii bronsice ne-specifice

Abramson, Weiner and Puy, Cochrane Database Systematic Review 2003

 Imunoterapia cu Alergen in
Astm

• 76 trialuri cu 3.188 pacienti

• Ameliorare Semnificativa a scorului
simptomelor din astm
• Reduce semnificativa a
hiperreactivitatii bronsice la alergen
• Reducere intr-o mai mica masura a
hiperreactivitatii bronsice ne-specifice

Abramson, Weiner and Puy, Cochrane Database Systematic Review 2003

 Grade de evidenta bazat pe documente pentru
Imunoterapia sc (SCIT) si sublinguala (SLIT)

SCIT SLIT

Clinical Efficacy (rhinitis) Ia Ia

Clinical Efficacy (asthma) Ia Ia
Clinical Efficacy in children (rhinitis) Ib Ia
Clinical Efficacy in children (asthma) Ib Ib
Prevention of new sensibitization Ib IIa
Prevention of asthma Ib* Ib*
Long-term Effect Ib IIa

* One single study randomised

Passalacqua e Durham, JACI 2007, modified

 SLIT reduce utilizarea salbutamolului
12
  

10

8
Pufuri – media/zi

6 SIT
Control
4

0
2000 2001 2002 2003 2004

 = inalt semnificativ statistic

Marogna et al, JACI. 2005; 115: 1184-88
 Raportarea de catre bolnav a medicamentelor

Pifferi et al. Allergy 2002;57:785-90

 Virsta
• Peste 5 ani (subcutanat)
• Peste 3 ani (sublingual)
• Un maxim – nu exista
 Starea fiziologica
• Nu – in sarcina
House dust mite IT in children : 3 years duration
induces tolerance

Des Roches A et al, Allergy 1996; 51 :430-3

 Indicatia legata de durata
• 3-5 ani
 Contraindicatii
• Inexistenta mecanismului alergic IgE
mediat
• Complianta scazuta
• Boli comsumtive grave (neoplasm, boli
autoimune)
• Boli cardiovasculare semnificative
• Sarcina, alaptarea
• Astmul – in exacerbare, sever
necontrolat
 Contraindicatiile ITS - 2

• Complianta scazuta.
• Astm Sever, sau necontrolat de farmacoterapie
(FEV1< 70%).
• Copii sub 5 ani (subcutanata) si 3 ani (sublinguala)
(relative )contraindication).
 Contraindicatiile ITS

• Boli imunologice si imunodeficiente.

• Boli psihice
• Tratament cu beta -blocante, chiar si
administrate topic.
• Boli imunologice si imunodeficiente.
• Boli Maligne.
Efectul de durata si
profilactic al ITS
L. B. Bacharier, A. Boner, et al (16)…, The European Pediatric Asthma Group

Review article Allergy 2008: 63: 5–34

Diagnosis and treatment of asthma in

childhood: a PRACTALL consensus report
IMMUNOTHERAPY: Este singura modalitate directionata
pe procesul alergic (atopic). Pajno GB. Clin Exp Allergy 2005;35:551–553
Efect Preventiv

 Poate preveni sensibilizarea la alti alergeni, Des Roches A, et al. J Allergy

Clin Immunol 1997;99:450–453.

 Poate ameliora astmul, previne progresia de la rinita

alergica la astm Niggemann B, et al. Allergy 2006;61:855–859.
 Reduce dezvoltarea astmului la copiii cu rinita sezoniera
Novembre E, et al. J Allergy Clin Immunol 2004;114:851–857, (the PATstudy) J Allergy Clin Immunol 2002;109.

 Efectul continua si dupa intreruperea tratamentului Durham et al. N

Engl J Med 1999;341:468–475.
 Efect de DURATA a SLIT la copiii cu astm produs
de acarieni:
Un studiu prospectiv pe 10 ani
V.Di Rienzo, F.Marcucci, P.Puccinelli, S.Parmiani,
F.Frati, L.Sensi, GW Canonica, G. Passalacqua
Clin Exp Allergy, 2003

35 SLIT +
drugs
60
No More SLIT
pts
25 only
drugs

0 5 ANI 10
Long-Lasting Efficacy of SLIT: Children with Asthma
DiRienzo et al Clin.Exp.Allergy. 2003
0.001 No asthma
0.001
n Asthma
40 NS 0.001 0.001

4
30
2 1 1

20 31 32
31
24
23 24
10
17
4 3
SLIT CTRL SLIT CTRL SLIT CTRL
BASELINE END SLIT 10 YEARS
Imunoterapia Specifica previne aparitia
astm la copiii cu rinita alergica
(studiul PAT)

No asthma
%
60 Asthma
205 copii cu rinita
40
32 varsta: 6-14 ani
Alergie polen iaarba si
19 mesteacan
3 ani ITS

SIT CONTROL
Moller C et al, JACI 2002
Efecte secundare ale ITS
 Decese
Perioada

• 1945-1984: 46 decese

Perioada

• 1985-1989: 17 decese

S-a estimat riscul de

deces mai mic de 1 la 2
milioane de injectii
Lockey RF et al JACI 1987
Reid MJ et al, JACI 1993
 Siguranta
• Siguranta ITS; un studiu
prospectiv
• 2.989 patients
• Perioada 7 luni
• Reactii Sistemice 25/2898
(0,8%)
• Niciun deces

Hepner M et al, JACI 1987

 Efecte sistemice imediate
SCIT SLIT Placebo

Grad II 23 33 36

Grad III 5 0 1

Grad IV 1 0 0

Khinki et al, Allergy 2004

 Aspecte Cost-beneficiu
USA

• ITS timp de 5 ani - $ 2.000

• Tratament cu medicamente - $ 6.000

• Presupunind 50% eficacienta pt ITS (= 50%

reducere a medicatiei)  ITS + Medicatie = $
5.000
 Definitie
• OIT = Administrarea de aliment nativ/gatit in
cantitati progresiv crescinde pentru a induce
toleranta la acel aliment, la pacientii cu alergie
alimentara mediata IgE (implic inducerea
tolrantei prin mincarea unor cantitati mici )
 Fig 1
Mecanismul OIT

Stacie M. Jones, MD, A. Wesley Burks, MD, Christophe Dupont, MD . State of the art on food allergen immunotherapy: Oral, sublingual, and
epicutaneous Copyright © 2014 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Terms and ConditionsJournal of Allergy and Clinical Immunology 2014 133,
318-323DOI: (10.1016/j.jaci.2013.12.1040
 Cu ce sa se faca?
• Alergeni naturali sau pregatiti termic
• Se amesteca alimentul ce contine alergenul cu un
vehicul
• Se inghite in doze progresiv crescinde.
• Alergeni modificati
 La ce alimente
• Lapte de vaca
• Ou
• Arahide
• Alune
• Griu
 Protocol OIT

Robert A. Wood, MD Food allergen immunotherapy: Current status and prospects for the futureJournal of Allergy
and Clinical Immunology Volume 137, Issue 4, Pages 973-982 (April 2016) DOI: 10.1016/j.jaci.2016.01
 Peanut OIT Blinded Study
Design
Meet criteria for
assessing tolerance
Maintenance
Off OIT
4000 mg 1 mo

Dose Escalation

Food Challenge #1 Food Challenge #2

(OFC 1) (OFC 2)

Desensitization Food Challenge #3

Initial escalation day – 6 mg (OFC3)
Tolerance

1 peanut = 300 mg
Jones
2010 et al. ‐AAAAI
 Peanut OIT – Blinded Study

•25 subjects – 16 - active treatment; 9 - placebo

•Any peanut-allergic subject – unless accompanied by significant hypotension
•All subjects - maximum dose of 6 mg (initial
day); 4000 mg during build-
up

*
*
*

* P=.008 * P=.001

Jones et al. -AAAAI 2010

 Fonduri de cercetare

• Sean Parker (fostul presedinte Facebook si co-

fondator al Napster) – f. alergic la arahide.
• Decembrie 2015 a oferit 24 milioane dolari Univ.
Stanford pt infiintarea unui centru pt cercetare in alergie
si astm. “I tend to invest or contribute in areas where I
understand the topic well enough to call bulls---,”
 Imunoterapie Epicutanata
• Sistem patch pentru aplicarea alimentului
• Peanut Patch-EPIT (Epicutaneous
immunotherapy)
• Success in phase 2 trials ( 50% of patients
could tolerate 10 x dose with treatment)
• Phase 3 trials underway-Company : DBV
Technologies Dr. Hugh Sampson multi-center
peanut patch trial (VIPES), which continues to
show an excellent safety profile and increasing
effectiveness in many patients."
Anticorpii Monoclonali
Diana Deleanu
UMF Iuliu Hatieganu
Cluj-Napoca
 Terapia cu Ab Mo in Astm

TNF
• Anticorpii anti TNF:
- infliximab= RemicadeR;
- adalimumab=HumiraR;
- certolizumab =CimziaR;
- golimumab=SimponiR
• Proteina de fuziune antireceptor TNF:
- etarnecept = EnbrelR)
A randomized, double-blind, placebo-
controlled study of TNF-α blockade in
severe persistent asthma

Changes from baseline in Percent of patients

prebronchodilator percent- free from severe
predicted FEV1 through Week 24 asthma exacerbation

Wenzel SE et al. AJRCCM 2009; 179:549-58

 Etanercept and Severe
Asthma: A New Therapy

Berry et al. NEJM 2006; 354:697-708

Mepolizumab and exacerbations
of refractory eosinophilic asthma
Study Design
Randomized, double – blind, placebo-controlled,
parallel-group study of 61 subjects who had
refractory eosinophilic asthma and a history of
recurrent severe exacerbations

Mepolizumab (Nucala) (anti-IL-5 monoclonal AB)

for 50 weeks

Primary outcome: n° of severe exacerbations

Secondary outcomes: QoL, FEV1, use of SABA,

PC20
Haldar P. NEJM 2009;360:973-84
 Severe Exacerbations during the Study
120 10
10 10 Placebo Mepolizumab
Placebo 8 9
Cumulative No. of exacerbations

9
97
100
85
8
31% vs 16% had no EX
79 7
80

No. of subjects
69
6
58 Mepolizumab
60 5
47
5557
49
4
40 34 44
40 3
25 36
33
27 2
20 14
21
4 1
13
3 7
0 0
Start of 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
treatment
Month No. of exacerbations

Haldar P. et al., N Engl J Med 2009; 360: 973-984.

 Eosinophils in Sputum
70 70

60 60

50 50
Sputum Eosinophils

40 40

30 30

20 20

10 10

2 2
0 0
V1 V4 W/Ex V12 V1 V4 W/Ex V12
Mepolizumab Placebo

Nair P. et al., N Engl J Med 2009; 360: 985-993.

 Alti Ab Mo utilizati pentru
astm
• Anti-IL-13 (lebrikizumab)

• Anti IL-4R-alpha (dupilumab)

 Omalizumab
• Ab Mo Recombinant din celule de ovar
de Hamster chinez si IgG1k uman (m.w.
~ 149 kD)
• Leaga IgE circulant indiferent de
specificitatea IgE
• Previne legarea IgE la FceRI, receptorul
de inalta afinitate, de pe mastocite si
bazofile
 Mecanismul de actiune a Omalizumab

Reduce
The release
B lymphocyte of mediators
Inflammation:
eosinophil and
e-switch Mediators lymphocyte

Anti-IgE Plasmocyte
MoAb
Allergens
Release Allergy Symptoms
of IgE
Reduce
Binds to free high
IgE, reduce affinity
IgE for binding receptors
on mast cells Reduce exacerbation
And
symptoms
Mast cells
Basophil
Barnes PJ. Int Arch Allergy Immunol. 2000;123:196-204.
 Medline search
140

120

100 articles
80 asthma
rhinitis
60 Churg-Strauss
ABPA
40
Urticaria
20

0
2001 2003 2005 2007 2009 2011
 Rezumat
• Evitarea alergenului
• Farmacoterapia (AH1, cromone, modificatori
de leucotriene, corticoterapie)
• Inducerea tolerantei (imunoterapie specifica
cu alergen: sc, SLIT, orala)
• Terapii biologice