UNIVERSITATEA DE VEST “ VASILE GOLDIŞ” ARAD

FACULTATEA DE MEDICINĂ

LAMINOPATII

Coordonator:
Prof. univ.dr. Pribac Ciprian

Student: MARAQA ALLA

Specializare: Medicină Generală
An: 1 Grupa: 5
2019
 CUPRINS

1. Generalităţi

2. Funcțiile laminului:

3. Laminopatii

4. Sindromul Hutchinson Gilford-Progeria = Progeria

a. Simptomele

b. Explicarea fenomenului

c. Maturizarea normală a lamin A la o persoană normală

d. Maturarea anormală a Lamin A (progeria)

e. Tratament

5. ​ Concluzii

Bibliografie
 LAMINELE
1. Generalităţi

Laminele sunt proteine nucleare abundente, există două tipuri majore: ​A și B

• ​Lamina A​: codificată de gena ​LMNA​.
Această genă este supusă unui splicing alternativ. Obținem două transcrieri. Aceste
transcrieri furnizează două proteine distincte : ​Lamina A și Lamine C.
Deci ​Lamina C​ este codificată de gena ​LMNA​.
•​ Lamine B​: ​B1​ și ​B2​, codate de două gene diferite ​LMNB1​ și ​LMNB2​.
Lamina B3 ​este codat prin splicarea alternativă a ​LMNB2​.

LMNA -> Lamina A + LAMINA C

LMNB1 -> Lamina B1
LMNB2 -> Lamina B2+ Lamina B3

Plicul nuclear ​este compus dintr-o membrană dublă, în ​continuitate cu reticulul

endoplasmic​ (face parte din sistem endomembrane).
Membranele interioare și exterioare ​sunt continue prin porii nucleari.
Laminele​ fac parte din ​proteinele majoritare​ ale tuturor nucleelor. Lamina
formează o ​structură filamentoasă​, care se autoorganizează în parte: ​este lamina​.
Aceasta este atașată de suprafața interioară a membranei nucleare de proteine
asociate cu membrană: ​sunt receptori laminari​.
Există:
- O primă interfață de interacțiune cu plicul nuclear și laminatele
- Apoi o secundă cu cromatina nucleară.

Laminatele sunt ancorate la membrana nucleară prin:

• Via ​receptori de proteine​.
• Prin ​farnesilare​: atașarea la o lipidă (farnesilare) la nivel de capătul C-terminal
 Filaments intermédiaires (lamine) dans le noyau

2. Funcțiile laminului:

• ​Rezistența​ plicului nuclear la stres (mecanic, termic ...).

• ​Ancorarea​ pe porii nucleari, ​responsabilă cu traficul de molecule ​între citoplasmă și
nucleu.
• Asocierea cu cromatina → rolul în ​reglarea expresiei genetic​.
• În continuitate cu citoscheletul citoplasmatic (microfilamente + microtubuli).
• Rolul în dinamica (distrugerea și reformarea) membranei nucleare în timpul
ciclului celular.
• Interacțiunea cu proteinele regulatoare ale expresiei genetic, ciclului celular și
diferențierii.
•​Laminele contribuie la toate funcțiile celulare!

3- Laminopatii

Patologiile legate de disfuncția laminală se numesc ​laminopatii​, sunt boli genetic

rare.
Laminopatiile afectează în principal ​laminelor A și C​, dar și proteinele asociate ale
membranei nucleare precum ​Emerin​.
Aceste patologii, în funcție de mutații, au țesuturi specifice și expresii destul de
variate: ​ilustrează​ multifuncționalitatea acestor proteine și natura complexă a acestei
boli.

￫​Când​ laminele A ​sunt bolnave​, nucleii sunt mai sensibili a stresa. Se observa
găuri în nucleu, hernii mici, zone de fractură​, Există ​găuri în nucleu, hernii mici, zone
de fractură,​ aceasta ​afectează foarte mult funcția nucleară​.

￫​Defecte ale membranei datorate​ mutațiilor laminării A​, duc, de asemenea, la o

distribuție diferențială între l​amina A și lamina B.

Laminopatiile includ:
- distrofii,
- neuropatii,
- tulburări metabolice
- patologii ​progeroide de îmbătrânire prematură​, cu caz extrem și foarte rar de
Progeria Hutchinson Gilford​.

4. Sindromul Hutchinson Gilford-Progeria = Progeria

☠ ​Progeria​ este o formă de​ îmbătrânire accelerată​, care nu apare imediat la

naștere, ci doar după un an sau doi, în funcție de formă.
Pacienții afectați vor avea un ​deces foarte prematur​.​ Este un sindrom progeroid
segmentar: ​nu afectează toate țesuturile​, ​sistemul nervos​ funcționează normal.

a. Simptomele
Există multe ​simptomele ​în boala​ ​Hutchinson-Gilfort​:
• Fără retard mental.
• Retardarea​ dezvoltării fizice
• întârziere stomatologic, căderea părului
• Pierderea țesutului adipos, ​atrofie musculară​, osteoporoză.
• Nu exista pubertat, ateroscleroză coronariană.

Moartea​ apare adesea înainte de vârsta de 20 de ani din cauza problemelor

arteriale, cum ar fi​ infarctul miocardic.
Copil cu progeria (imaginea din dreapta sus reprezintă un nucleu celular sănătos, cel
de jos, un nucleu distorsionat în timpul unei progeria).

b. Explicarea fenomenului
Aceasta este o ​mutație a genei LMNA de ​novo​ ​(nu previzibil: părinții sunt normali),
dominanți ​(câștig de funcție) și ​silențioase​ (cei doi codoni dau a glicină). Dar
înlocuirea lui C cu T​ va schimba site-uri acceptoare și donatori de splicing​. Deci
este​ un splicing mutație ​care va duce la o ​ștergere a ultimii 50 AA din exon 11​.
Există astfel producerea unei lamine A cu o ștergere internă 50 aminoacizi.

c. Maturizarea normală a lamin A la o persoană normală (după

traducerea ARN în proteine)

​
● Farnesilarea​ partea c-terminal​ a pre-laminatului A: este atașată la interiorul
membranei reticulului endoplasmic (ER)
● ​Endoproteasa Zmpste 24​ clivează ultimele 3 AA în C-terminal,
● O ​carboxil​ ​metiltransferază​, reziduu de ​metil C-terminal​,
 ● Zmpste 24 clipește din nou partea C-terminal​: proteina este eliberată din
ancorarea sa membrana: obținem lamina A
● Proteina liberă va ajunge apoi în nucleu printr-un por nuclear și va
interacționa cu receptorul proteinei lamin pe membrana nucleară internă.

d. Maturarea anormală a Lamin A (progeria)

• Farnesilare​ ✔
• Clivaj de Zmpste 24​ ✔
• Metilarea prin carboxil-metiltransferază. ​✔
• Atenție !! A doua clivaj nu are loc pentru că ștergerea elimină zona
recunoscută de Zmpste24.

Proteina rămâne blocată în membrana reticulului endoplasmic. Datorită continuității

sale cu plicul nucleară, ​pre-laminat A ​(farnlysée = imatur) ajunge la nivelul
membrana internă nucleară.​ Deoarece stratul ​pre-laminat A nu mai poate fi
scindat,​ acesta va rămâne atașat de membrana nucleară și se va acumula
acolo, care va fi ​responsabil pentru boală​.

Efectele mutației:

· Anomalii​ ale ​plicului nuclear

· Perturbarea​ ale ​heterocromatinei periferice
· ​Apariția agregatelor toxice pre-laminate A
·​ ​Distribuția slabă a ​porilor nucleari
·​ ​Cromatina periferică practic absentă

e. Tratament

Cercetătorii au căutat să ​inhibe farnesilarea​ pentru a preveni acumularea toxică a

preaminei A. Pentru aceasta, au folosit ​statine​ (inhibitori ai farnesilării). Defecțiunile
nucleare au scăzut, dar lamele A au găsit o cale ​alternativă de agățare la
membrană: ​geranilgeranilarea​.
În prezent este în curs un studiu clinic care are ca scop inhibarea:
- ​ambele farnesilare ​(prin ​statine​)
- și ​geranilgeranilare​ (via ​aminobifosfati​).
5. Concluzii

Azi:

- începând să găsească blestem

-proximativ 100 de copii din 36 de țări care trăiesc cu HGPS
- fundația de cercetare progeria este liderul noilor cure
Bibliografie :

1.Bases cellulaires et moléculaires du développement CHRISTOPHE

CHANOINE

2. INSERM la science pour la santé

3. WIKIPEDIA

4. Vetopsy cytoscquelette

5. ​UFR de Sciences Biologiques, IJsbrand Kramer, Gérard Tramu

- Université Bordeaux 1 FRANCE

6. ​https://www.youtube.com/watch?v=lmcsZ8NZpV8