Ghidcopii

Institutul Na]ional de Cercetare-Dezvoltare \n S`n`tate Bucure[ti
INCDS
Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii
PUBLIC H PRESS Bucure[ti 2006
Ghid realizat de: Coordonator [tiin]ific: Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu Dr. Marilena Cri[an Dr. Anca Macri Dr. Denisa Moian Dr. Gheorghe Murgoci Prof. Dr. Mircea Nanulescu Dr. Mihaela R`du]` Dr. Adriana Sorete Arbore Prof. Dr. Jeffrey R. Starke Dr. Irina Strmbu Dr. Ioana {o[a Echipa INCDS: Coordonator proiect: Dr. Maria-Cristina Dinescu Dr. Cassandra Butu Dr. C`t`lin Tuf`naru Dr. Daniela Vlceanu Evaluatori externi: Prof. Dr. Miron Bogdan Prof. Dr. Traian Mihèscu Conf. Dr. Mircea Ioan Popa Corectur`: Dr. Mihaela G`lòn Bibliotecar Lumini]a Barbu Jurnalist Mariana Negoi]` Revizuire: Dr. Anca Macri Dr. Irina Strmbu Tehnoredactare: Analist. As. Liliana Crj` Analist. As. Elena Enciu Mul]umim doamnei Dr. Lucica Di]iu, coordonator al Biroului Regional pentru Controlul Tuberculozei \n Balcani al Organiza]iei Mondiale a S`n`t`]ii, agen]iei Totem Communication, precum [i tuturor celor care au f`cut posibil` realizarea acestui ghid.
Descrierea CIP a Bibliotecii Na]ionale a Romniei Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii / [realizat` la] Institutul Na]ional de Cercetare-Dezvoltare \n S`n`tate, Bucure[ti; coord. [t.: prof dr. Ioan Paul Stoicescu. Bucure[ti: Public H Press, 2006 Bibliogr. ISBN 973-8776-1-5 I. Stoicescu, Ioan Paul (coord.) 616.24-002.5-053.2
CUPRINS Cuvnt |nainte 5 I. Istoria natural` 7 II. Diagnosticul pozitiv al tuberculozei primare 11 A. Elemente de diagnostic ale tuberculozei la copil 11 1. Contextul epidemiologic 11 2. Manifest`ri clinice \n tuberculoza copilului 11 3. Testul cutanat la tuberculin` 13 4. Elemente imagistice de diagnostic \n tuberculoza copilului 18 5. Diagnosticul diferen]ial radiologic al tuberculozei copilului 23 6. Examenul bacteriologic 25 7. Utilitatea endoscopiei bron[ice \n tuberculoza copilului 32 8. Investiga]ia biochimic` [i imunologic` 33 B. Algoritm de diagnostic al tuberculozei primare 34 C. Primoinfec]ia tuberculoas` 38 1. Introducere: defini]ia tuberculozei primare 38 2. Infec]ia tuberculoas` 39 3. Primoinfec]ia TB manifest` benign` 40 4. Pleurezia tuberculoas` 43 5. Tuberculoza miliar` 47 6. Meningita tuberculoas` 49 D. Tuberculoza extrapulmonar` 52 E. Tuberculoza [i infec]ia HIV / SIDA la copil 54 III. Tratamentul tuberculozei la copil [i adolescent 57 1. Scopurile tratamentului 57 2. Medicamente antituberculoase de prim` linie (esen]iale) 57 3. Regimuri terapeutice 59 4. Spitalizarea 60 5. Monitorizarea tratamentului 61 6. Metodologia DOTS 61 7. Reac]ii adverse la tuberculostatice 62 8. Interac]iunea cu alte medicamente 62 9. Medica]ia adjuvant` 62 10. Tratamentul unor forme speciale de TB extrapulmonar` la copil 63 11. Terapia \n situa]ii speciale 64 12. Medicamente anti TB de prima linie (detalii) 67 IV. Profilaxia tuberculozei la copil 69 A. Profilaxia medicamentoas` a tuberculozei 69 B. Profilaxia vaccinal` antituberculoas` (BCG) 72 1. Imunogeneza [i protec]ia vaccinal` 72 2. Indica]iile vaccin`rii 73 3. Op]iuni profilactice pentru nou-n`scut \n focar TB 74 4. Tehnica vaccin`rii BCG 74 5. Evolu]ia reac]iei post-vaccinale 75 6. Complica]iile postvaccinale 75 7. Contraindica]iile vaccin`rii [i recuper`rii vaccinale BCG 76 8. Vaccinuri noi, experimentale 76 C. Lupta \n focar 77 1. Ancheta epidemiologic` 77 2. Transmiterea Mycobacterium tuberculosis c`tre [i de la copii [i adolescen]i 79 V. Educa]ia pacientului cu TB 83 VI. Dispensarizarea cazului de TB [i monitorizarea tratamentului 85 VII. Bibliografie 97

3
ABREVIERI AAP ABG AE ALT Am AST ATI ATS BAAR BCG bK BMCR BTS CDC Cm CS CX DOTS DPF E ET FA Fq H HAART HEPA HIV ID IDR INCDMI IP IUATLD/UNION KM LBA MM+ Mt NNRTI NRTI O OMS PAS PPD Pt R S SIDA SMX TB TB MDR TMP Z Academia Pediatric` American` Antibiograma Ancheta epidemiologic` Alanin-aminotransferaza Amikacina Aspartat-aminotransferaza Anestezie terapie intensiv` Asocia]ia Toracic` American` Bacili acido alcoolo rezisten]i Bacili Calmette-Gurin Bacil Koch Consiliul Britanic de Cercet`ri Medicale Societatea Toracic` Britanic` Centrul de Control [i Prevenire a Bolilor Capreomicina Cicloserina Ciprofloxacina Tratament sub direct` observare, de scurt` durat`, standardizat Dispensarul de pneumoftiziologie Etambutol Etionamida Fosfataza alcalin` Fluorochinolone Izoniazida acidului nicotinic Terapie Antiretroviral` Puternic Activ` High-efficiency particulate air Virusul imunodeficien]ei umane Intradermic Intra dermo reac]ia Institutul Na]ional pentru Cercetare [i Dezvoltare \n Microbiologie [i Imunologie Inhibitori de Proteaz` Uniunea Interna]ional` \mpotriva Tuberculozei [i a altor Boli Pulmonare Kanamicina Lavaj bronho-alveolar Negativ la examenul microscopic al sputei Pozitiv la examenul microscopic al sputei Mycobacterium tuberculosis Inhibitori Non-Nucleozici de Revers Trascriptaza Inhibitori Nucleozici de Revers Trascriptaza Ofloxacina Organiza]ia Mondial` a S`n`t`]ii Acidul para-aminosalicilic Derivat proteic purificat (tuberculin`) Protionamida Rifampicina Streptomicina Sindromul imunodeficien]ei dobndite Sulfmetoxazol Tuberculoz` Tuberculoz` cu tulpini de Mycobacterium tuberculosis multi drogrezistente Trimetoprim Pirazinamida
Cuvnt |nainte
Tuberculoza, datorit` inciden]ei ridicate (134.6 o/oooo \n anul 2004), r`mne o problem` de s`n`tate public` foarte important` \n Romnia. Anual se \nregistreaz` peste 1000 cazuri noi de tuberculoz` la copil, ceea ce realizeaz` o inciden]` \n jur de 40 o/oooo . Ideea edit`rii unui ghid pentru Tuberculoza copilului a ap`rut dup` o lung` perioad` de analiz` a dificult`]ilor \ntmpinate \n practica curent` privind diagnosticul acestei afec]iuni la copil. Imposibilitatea ob]inerii argumentului de certitudine (confirmarea bacteriologic`) \ntruct copiii nu expectoreaz`, face ca diagnosticul de tuberculoz` la copil s` se bazeze cel mai frecvent pe eventualele modific`ri radiologice la care se asociaz` testul cutanat pozitiv la tuberculin` [i contactul cu un bolnav de tuberculoz` pulmonar`. Examenul radiologic are o sensibilitate mare dar o specificitate foarte joas`, iar testul cutanat pozitiv nu confirm` dect infec]ia nu [i boala. |n plus, testul cutanat poate fi pozitiv ca rezultat al vaccin`rii BCG sau al unei infec]ii cu mycobacterii netuberculoase. Analiznd documentele medicale ale copiilor interna]i \ntr-o sec]ie de pneumologie \n cursul unui an [i diagnostica]i cu tuberculoz`, am constatat c` examenul radiologic era cel mai frecvent incriminat ca argument diagnostic. |n aceste condi]ii, am \ncercat s` analiz`m \n ce m`sur` modific`rile radiologice folosite ca argument de tuberculoz` erau reale sau nu. Lectura filmelor radiologice f`cut` separat de 4 cititori (2 radiologi [i 2 pneumologi) a ar`tat c` \n 40% din cazuri imaginile radiologice au fost apreciate \n consens ca normale. Aceast` constatare ne-a determinat s` ini]iem elaborarea unui ghid pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei copilului, care s` ofere medicilor speciali[ti informa]iile necesare stabilirii corecte a diagnosticului [i tratamentului acestei afectiuni. Supradiagnosticul [i subdiagnosticul au consecin]e serioase. Subdiagnosticul duce la descoperirea tardiv` a cazurilor [i agravarea bolii. Supradiagnosticul presupune traumatizarea psihologic` a copiilor [i p`rin]ilor, ca rezultat al unui diagnostic fals [i al intern`rilor inutile, determin` administrarea unui tratament \ndelungat cu medicamente cu poten]ial toxic deloc neglijabil [i induce cheltuieli nejustificate pentru efectuarea unor tratamente eronate. Sper`m ca aceast` lucrare la care a contribuit cu efortul [i cuno[tin]ele lor un grup de speciali[ti de prim rang s` satisfac` a[tept`rile celor interesa]i. Aprecierile cititorilor vor fi pentru noi recompensa efortului depus pentru realizarea acestui ghid.

5
Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu
I. Istoria natural`
Tuberculoza este o boal` infecto-contagioas` produs` de Mycobacterium tuberculosis (Mt), germen apar]innd genului Mycobacterium patogen att pentru om, ct [i pentru animale. Transmiterea infec]iei se realizeaz` \n cele mai multe cazuri pe cale aerogen`, sursele de infec]ie fiind reprezentate de bolnavii de tuberculoz` pulmonar` activ`, eliminatori de bacili. Transmiterea este favorizat` de contact intim [i prelungit cu sursa de infec]ie. Nu orice infec]ie este soldat` cu \mboln`vire de tuberculoz` (TB), a[adar termenul de infec]ie tuberculoas` nu se confund` cu cel de tuberculoz` boal`; bacilii tuberculo[i p`trun[i \n organism pot r`mne viabili f`r` s` produc` boala, situa]ie \n care singura modificare este reprezentat` de o stare de hipersensibilitate la antigenele Mt care are semnifica]ie de martor al infec]iei. Exist` mai multe posibilit`]i evolutive ale infec]iei TB, care vor fi prezentate \n acest subcapitol. Modific`rile anatomopatologice ce apar dup` infec]ia primar` la copil (1) Contaminarea cu Mt se produce, \n marea majoritate a cazurilor, pe cale inhalatorie. La peste 95% din cazuri, leziunea primar` se dezvolt` la nivelul pl`mnului. Sunt suficien]i c]iva sau chiar un singur bacil care s` ajung` la nivelul alveolelor sau ductelor alveolare pentru a se produce infec]ia. Bacilii ajun[i la acest nivel sunt fagocita]i de polimorfonucleare [i macrofage. Mare parte dintre bacili sunt distru[i, dar o parte dintre ace[tia continu` s` se multiplice \n interiorul macrofagelor. Ca r`spuns la ac]iunea agentului patogen se dezvolt` un proces inflamator pulmonar (pneumonita TB). Din acest focar primar (focar Ghon) bacilii care \[i p`streaz` viabilitatea pot fi transporta]i pe cale limfatic` la ganglionii sateli]i. Leziunea primar` este reprezentat` de un granulom avascular care se dezvolt` ca r`spuns la prezen]a de durat` a Mt \n ]esuturi. Aceast` leziune primar` se caracterizeaz` printr-un infiltrat ini]ial dominat de polimorfonucleare, care sunt \ns` rapid \nlocuite de macrofage. |n partea central` a acestui infiltrat exist` celule gigantice multinucleate (celule Langhans) \nconjurate de celule epitelioide [i limfocite (Figura 1). Focarul parenchimatos pulmonar (foliculul lui Ghon, afect primar), limfangita [i adenopatia regional` formeaz` complexul primar. De la nivelul focarului parenchimatos pulmonar/afectului primar sau de la nivelul ganglionilor sateli]i, bacilii tuberculozei pot disemina pe calea sanguin` sau limfatic` \n majoritatea ]esuturilor organismului. Dintre diferitele ]esuturi \n care se produce diseminarea limfohematogen` exist` anumite sisteme [i organe \n care bacilii tuberculozei au condi]ii favorabile de dezvoltare: zonele apicale ale pl`mnilor, splin`, rinichi, meninge, oase. Cel mai frecvent disemineaz` un num`r mic de bacili, rezultnd focare metastatice asimptomatice. Figura 1 Cnd disemineaz` o cantitate mai mare de bacili rezult` tuberculoza Granulom tuberculos miliar`. Dup` diseminare, bacilii pot s`-[i p`streze viabilitatea pentru o lung` perioad` de timp f`r` s` produc` boala. Evolu]ia ulterioar` a infec]iei depinde de echilibrul dintre imunitatea gazdei [i agresivitatea Mt. Hipersensibilitatea la tuberculin` se dezvolt` dup` o perioad` de 2-10 s`pt`mni de la infec]ia primar`. |naintea dezvolt`rii hipersensibilit`]ii la tuberculin`, multiplicarea bacilului tuberculozei nu este controlat`, afectul primar \[i m`re[te dimensiunile [i este ne\ncapsulat. Aceste modific`ri microscopice sunt totu[i nesemnificative [i nu genereaz` simptome. Dup` instalarea hipersensibilit`]ii, infiltratul pulmonar [i ganglionii sateli]i pot cre[te \n dimensiuni. Leziunea pulmonar` ini]ial` se cazeific` [i devine \ncapsulat`. Pe m`sur` ce se dezvolt` rezisten]a dobndit` pentru boal`, cazeumul devine vscos, ulterior fibros sau/[i se calcific`. Calcifierea se poate produce dup` aproximativ 6 luni. Calcific`rile pot persista sau se pot resorbi \n urm`torii 5 ani. |n focarele fibrozate bacilul tuberculozei \[i poate p`stra viabilitatea pentru perioade \ndelungate, uneori toat` via]a.

7

8
Schema 1 Secven]a modific`rilor anatomopatologice
Fazele infec]iei TB la copil (13) Faza 1 reprezint` perioada de incuba]ie care are loc dup` momentul \n care Mt p`trunde \n organism pn` cnd se dezvolt` sensibilizarea la tuberculin`, eviden]iabil` prin pozitivarea testului cutanat la tuberculin`. Aceast` perioad` este de aproximativ 2-10 s`pt`mni. Durata incuba]iei depinde de num`rul de bacili care au fost inocula]i. Cnd cantitatea de bacili Mt inoculat` este mare, cum este cazul sugarului contaminat de la mam`, perioada de incuba]ie este scurt` (4). |n acest stadiu al infec]iei copilul este asimptomatic, IDR la tuberculin` este negativ` [i radiografia toracic` este normal`. La 90% dintre copiii infecta]i cu Mt granulomul are dimensiuni mici (microscopice, invizibil radiologic) [i simptomatologia lipse[te. Doar aproximativ 10% dintre copiii infecta]i dezvolt` tuberculoza boal`, fie prin progresia leziunii ini]iale printr-un proces continuu, fie prin reactivarea unor leziuni mai vechi, care dup` contaminare au r`mas inactive pentru perioade lungi de timp, dar \n care bacilii [i-au p`strat viabilitatea. Perioada de incuba]ie dureaz` pn` cnd se instaleaz` hipersensibilitatea tuberculinic`. Instalarea alergiei tuberculinice se poate \nso]i de febr`, eritem nodos, kerato-conjunctivit` flictenular`. Febra, numit` [i febr` de debut sau febr` de invazie, dureaz` de cele mai multe ori 1-3 s`pt`mni. Dup` instalarea alergiei tuberculinice complexul primar poate fi vizibil radiologic. Faza 2 survine la 1-4 luni dup` infec]ia primar` (3) [i este consecin]a disemin`rii hematogene oculte care se produce \n perioada de incuba]ie. |n aceast` perioad` exist` cel mai mare risc pentru dezvoltarea meningitei TB [i tuberculozei miliare, \n special la vrste mici [i la cei imunodeprima]i. Ca rezultat al disemin`rii limfohematogene din aceast` faz`, pot ap`rea mai trziu a[a-numitele focare de diseminare post primar` noduli, localiza]i \n general \n zonele pulmonare apicale [i subapicale
[i care sunt acredita]i drept sursa de bacili pentru reactivarea endogen` generatoare de manifest`ri precoce ale tuberculozei secundare infiltratele precoce. Faza 3 survine la 3-7 luni dup` infec]ia primar`. |n aceast` perioad` se poate dezvolta pleurezia TB la copilul > 5 ani sau tuberculoza bron[ic` la cei < 5 ani (5, 6, 7, 8). Faza 4 dureaz` pn` cnd \ncepe calcificarea complexului primar, dup` aproximativ 1-3 ani \n raport cu infec]ia primar`. |n aceast` perioad` se poate dezvolta tuberculoza osteo-articular` la copilul < 5 ani (8) [i tuberculoza de tip adult la adolescen]i (3, 511). Faza 5 survine dup` 3 ani \n raport cu infec]ia primar` [i corespunde calcific`rii complete a leziunilor primare. |n aceast` perioad` se pot dezvolta manifest`rile tardive ale tuberculozei, forme de TB produse prin reactivarea focarelor postprimare. Pentru fazele 3, 4 [i 5, intervalul de timp \n raport cu infec]ia primar` variaz` de la caz la caz, motiv pentru care este dificil` stabilirea unor limite \ntre aceste 3 faze. Tabelul 1 Etapele infec]iei TB la copil Faze 1 (incuba]ie) Durata 2-10 s`pt`mni Etape contaminare cu Mt diseminare limfo-hematogen` alergie tuberculinic` 2 la 1-4 luni dup` prima infec]ie 90% - granuloame TB mici (asimptomatici) 10% - boal` TB (risc meningit`, miliar`) IDR PPD pozitiv` 90%: asimptomatic 10%: - adenopatie hilar` sau mediastinal` - meningit` TB - miliar` TB - pleurezie TB -TB de tip adult -TB pulmonar` reactivat` Manifest`ri asimptomatic clinic IDR - PPD pozitiv` Rg toracic` normal`
la 3-7 luni dup` prima infec]ie la 1-3 ani dup` prima infec]ie (pn` \ncepe calcificarea complexului primar) 3 ani dup` prima infec]ie (calcificarea complet` a leziunilor primare)
Succesiunea \n timp a principalelor forme de tuberculoz` Complexul primar se dezvolt` la aproximativ 1-3 luni dup` infec]ia ini]ial` (12). Tuberculoza miliar` [i meningita tuberculoas` se \nregistreaz` la < 0,5% dintre copiii infecta]i. Debutul tuberculozei miliare [i al meningitei TB se produce \n general dup` 3-6 luni dup` infec]ia ini]ial` (4, 12). Complica]iile pulmonare (tuberculoza endobron[ic`, leziunile pulmonare segmentare etc.) se produc mai frecvent dup` 3-9 luni \n raport cu infec]ia ini]ial` (4, 12). Tuberculoza osteo-articular` poate ap`rea la 5-10% dintre copiii infecta]i. Debutul acestei forme de TB se produce dup` 3-6 luni, \n raport cu infec]ia ini]ial` (4, 12). Tuberculoza renal` debuteaz` de obicei dup` un interval lung de timp (de 5-25 de ani) \n raport cu infec]ia ini]ial` (4, 12).
Prognosticul infec]iei pulmonare TB Prognosticul infec]iei pulmonare depinde de vrsta la care s-a produs infec]ia primar` (Tabelul 2) (2). Tabelul 2 Riscul de transformare al infec]iei \n boal`, \n func]ie de vrsta la care s-a produs infec]ia primar` Vrsta infec]iei primare Riscul de boal` la copilul imunocompetent Tipul bolii pulmonare dup` infec]ia primar`
Absen]a bolii < 1 an 50%
Boala pulmonar` 30-40%
Miliar`, meningit` TB 10-20% Afect primar Adenopatie TB endobron[ic` Afect primar Adenopatie TB endobron[ic` Afect primar Adenopatie TB endobron[ic` Adenopatie TB endobron[ic` Pleurezie TB tip adult Pleurezie TB tip adult
1-2 ani
70-80%
10-20%
2-5%
2-5 ani
95%
5%
0,5%
5-10 ani
98%
2%
< 0,5%
> 10 ani
80-90%
10-20%
0,5%
Not`: Sub vrsta de 5 ani, din cauza matur`rii incomplete a sistemului imunologic, se \nregistreaz` un risc crescut pentru transformarea infec]iei \n boal` [i pentru diseminare.
DE RE}INUT:
- Conven]ional, exist` deosebiri \ntre infec]ia TB [i boala TB. Infec]ia TB se manifest` prin alergie la tuberculin` [i este asimptomatic`. Boala TB este simptomatic` prin manifest`ri clinice, radiologice [i bio-umorale. - Infec]ia TB la copil r`mne asimptomatic` la 90% din cazuri [i se transform` \n boal` doar la 10%. - Chiar dac` infec]ia nu se transform` \n boal`, bacilii r`mn viabili la nivelul determin`rilor primare (infec]ie TB latent`). Ace[ti bacili viabili pot fi surs` de \mboln`vire \n timp. - Cu ct infec]ia TB se produce la o vrst` mai mic`, riscul pentru evolu]ie spre boala TB este mai mare. - Evolu]ia natural` a tuberculozei sugereaz` c` la copil boala TB nu trebuie interpretat` ca o unic` entitate. - Infec]ia se poate produce \n copil`rie, iar boala poate s` se dezvolte la toate categoriile de vrst`, inclusiv la adult. - Exist` 2 perioade de risc crescut pentru forme severe de boal`: - la copilul < 2 ani, la care exist` riscul miliarei TB [i meningitei TB; - la adolescentul la care exist` riscul evolu]iei spre forma de tuberculoz` de tip adult.
10
II. Diagnosticul pozitiv al tuberculozei primare

Diagnosticul de TB poate fi suspectat la copil \n dou` circumstan]e: 1. copil contact cu un bolnav de TB (din focar), 2. copil simptomatic. Diagnosticul de TB la copil este mai dificil dect la adult din motive complexe (raritatea confirm`rii bacteriologice, semne clinice nespecifice, aspect radiologic dificil de interpretat). |n absen]a confirm`rii bacteriologice, considerat` standardul de aur, diagnosticul pozitiv trebuie fundamentat pe mai multe elemente, nici unul dintre ele nefiind singur suficient. Astfel, trebuie luate \n considerare: - contextul epidemiologic, - manifest`rile clinice - IDR la PPD - modific`rile radiologice - teste de laborator modificate Aceste elemente trebuie coroborate pentru sus]inerea diagnosticului, \ncercndu-se chiar aplicarea unui algoritm care s` includ` elementele men]ionate. |n cele ce urmeaz` vor fi aborda]i pe rnd pilonii pe care se bazeaz` diagnosticul de TB la copil [i algoritmul de diagnostic.
A. Elemente de diagnostic ale tuberculozei la copil 1. Contextul epidemiologic

Avnd \n vedere c` \n marea majoritate a cazurilor tuberculoza boal` apare la copil la scurt timp dup` primoinfec]ie (2-8 s`pt`mni), este logic s` identific`m la majoritatea cazurilor sursa de infec]ie care este un adult din anturajul copilului, bolnav simultan cu acesta. Identificarea sursei de infec]ie se face prin ancheta epidemiologic` (AE). Ancheta epidemiologic` ascendent` \[i propune s` identifice sursa de infec]ie pentru un copil suspectat de TB (1, 2). Identificarea unui adult bolnav de TB pulmonar` cu care copilul a avut contact este un argument epidemiologic important \n favoarea diagnosticului de TB. Se consider` contact al unui bolnav de TB persoana care st` \n preajma acestuia, la distan]a necesar` unei conversa]ii, o durat` de cel pu]in 4 ore (3). Contactul poate fi: - intradomiciliar persoana care convie]uie[te cu bolnavul. Riscul de infec]ie este cu att mai mare cu ct contactul a fost mai strns (apropiat) [i mai prelungit, ca \n cazul rela]iei sugarului [i a copilului mic cu mama sau alt` persoan` care \l \ngrije[te la domiciliu. - extradomiciliar persoana care a venit \n contact cu un bolnav mai mult de o zi, \n ultimele 3 luni anterioare diagnostic`rii (3). Riscul de transformare a infec]iei \n boal` este mai crescut la copiii sub vrsta de 5 ani dect pentru copiii mai mari. La sugari, transformarea infec]iei \n boal` se poate produce \n cteva s`pt`mni. |n cazul copiilor mai mari de 5 ani, \mboln`virea poate surveni \n primii doi ani de la infec]ie. Ancheta epidemiologic` descendent` se declan[eaz` cu ocazia diagnostic`rii unui caz de TB pulmonar` la adult, cnd se \ncearc` identificarea tuturor contac]ilor pe care cazul surs` i-a infectat, mai ales copiii din focar (1, 2, 4). Astfel, pot fi identifica]i copiii infecta]i sau \mboln`vi]i de cazul surs`.
2. Manifest`ri clinice \n tuberculoza copilului

Primo-infec]ia TB la copil trece de cele mai multe ori neobservat`, deoarece manifest`rile clinice sunt fruste [i nespecifice. Se apreciaz` c` aproximativ 10% din copiii infecta]i TB pot face boala (5, 6). Semne [i simptome generale La mai pu]in de jum`tate dintre copiii cu TB, indiferent de localizare, pot fi prezente simptome generale: astenie, inapeten]`, febr`, sl`bire \n greutate, transpira]ii nocturne (1, 2). Aceste simptome generale, \n cazul \n care sunt generate de TB, se instaleaz` insidios, persist`, se agraveaz` progresiv [i nu sunt influen]ate de medica]ia simptomatic`.
11

12
Febra este relativ frecvent`, de obicei sub 38C, [i este \nregistrat` \n propor]ie care variaz` \ntre 37 [i 80% dup` diver[i autori. Febra este relativ rapid influen]at` de administrarea tratamentului specific antiTB, disp`rnd de obicei dup` primele dou` s`pt`mni de tratament. Semne cutanate [i oculare Indiferent de localizare, TB poate genera manifest`ri cutanate [i oculare, la circa 5-10% din cazuri. Acestea nu sunt leziuni specifice TB, ci sunt semne de hipersensibilitate tuberculinic`. Pentru acest motiv, atunci cnd apare eritem nodos sau kerato-conjunctivita flictenular`, trebuie luat \n considerare [i diagnosticul de TB. Manifest`rile clinice sugestive sunt: - eritemul nodos apare sub forma unor noduli durero[i pe fa]a anterioar` a gambelor [i pe fa]a posterioar` a bra]elor; leziunile sunt supradenivelate, dureroase, ro[ii, iar \n evolu]ie devin maro; - conjunctivita flictenular` unilateral` evolueaz` de obicei acut, cu l`crimare [i fotofobie; la examenul oftalmologic apar leziuni de culoare gri sau galben` la nivelul jonc]iunii dintre cornee [i scler`; exist` o multitudine de capilare sanguine care p`trund \n aceste leziuni, dnd aspectul de proliferare vascular` a conjunctivei; o astfel de leziune persist` aproximativ o s`pt`mn`, dispare [i apoi este \nlocuit` de altele; \n unele cazuri severe corneea cap`t` aspect ulcerat (3). Eritemul nodos [i kerato-conjunctivita flictenular` sunt determinate frecvent [i de alte cauze. Manifest`rile men]ionate mai sus, cnd sunt \nso]ite de IDR la PPD pozitiv`, pot sugera etiologia tuberculoas`. Simptome [i semne pulmonare (4, 5) Tusea este simptomul cel mai frecvent la bolnavul cu TB pulmonar`. Ini]ial, este seac`, dar pe parcursul bolii poate deveni productiv`. Hemoptizia este un semn rar la copilul cu TB. Poate s` apar` la debut, pe parcursul evolu]iei bolii sau tardiv. Cnd apare tardiv, hemoptizia poate fi datorat` eroziunii peretelui bron[ic de c`tre leziuni specifice calcificate. Hemoptizia poate s` apar` [i \n cadrul altor boli: bron[iectazii, alte infec]ii pulmonare, ruptura unor telangiectazii sau anevrisme vasculare. Durerea de tip pleuretic poate s` apar` \n condi]iile unui proces specific de pneumonit` cu localizare subpleural` sau \n stadiul de debut al pleureziei. |n formele extinse de TB pulmonar` poate s` apar` dispneea, \nso]it` sau nu de insuficien]` respiratorie. Examenul fizic Examenul fizic pulmonar ofer` pu]ine informa]ii pentru diagnostic (6), lipsite de specificitate. |n func]ie de tipul leziunilor bronhopulmonare pot fi puse \n eviden]` raluri bron[ice, raluri alveolare etc. Adeseori examenul fizic al toracelui este normal, cu discordan]` radio-clinic`. |n formele diseminate de TB se pot pune \n eviden]`: hepatomegalie, splenomegalie, limfadenopatie periferic`, \n func]ie de localizarea procesului tuberculos. |n cazul acestor forme de boal` examenul fundului de ochi eviden]iaz` tuberculi coroidieni, granuloame localizate la nivelul retinei. Adenopatia periferic` se \nregistreaz` \n special la nivelul ganglionilor latero-cervicali. Diagnosticul de certitudine se stabile[te prin biopsie ganglionar`. Criterii clinice de probabilitate pentru TB la copil Urm`toarele modific`ri clinice reprezint` criterii de probabilitate pentru diagnosticul de TB la copil (7): - durata simptomelor mai mare de 4 s`pt`mni, - sc`derea \n greutate la 60% din greutatea ideal`, \n ultimele 4 s`pt`mni, f`r` a se \mbun`t`]i \n perioada respectiv`, - febr` care nu r`spunde la tratamentul antibacterian nespecific.
Organiza]ia Mondial` a S`n`t`]ii propune trei tipuri de criterii pentru TB: de suspiciune, probabilitate [i de certitudine (vezi tabelul urm`tor). Tabel 3. Criterii de suspiciune, probabilitate [i de certitudine (confirmare), dup` OMS (8), modificate a. Suspiciune de TB Copil bolnav contact cu un caz confirmat de TB Orice copil care nu se reface complet dup` rujeol` sau tuse convulsiv` Orice copil care prezint` sc`dere \n greutate [i tuse, simptome care nu au r`spuns la tratamentul antibiotic administrat pentru presupusa afec]iune respiratorie nespecific` Orice copil cu adenopatie superficial` nedureroas` b. Diagnostic probabil de tuberculoz` Un caz suspect la care se adaug`: - Hiperergie tuberculinic` (papula > 10 mm) - Aspect radiologic sugestiv - Aspect histologic sugestiv - R`spuns favorabil la terapia antituberculoas` - Rezultat BAAR pozitiv la examenul microscopic* c. Tuberculoz` cert` Identificarea BAAR ca Mycobacterium tuberculosis prin culturi *Microscopia pozitiv` pentru BAAR poate fi realizat` [i de al]i germeni alcool-acido rezisten]i (9). Criteriul epidemiologic (contactul cu un bolnav surs` sau cu un tu[itor cronic) este foarte pre]ios \n formularea suspiciunii de TB.
Majoritatea bolnavilor cu TB \ndeplinesc doar criteriul de suspiciune [i/sau probabilitate (10).
DE RE}INUT:
- |n tuberculoza copilului semnele [i simptomele clinice sunt nespecifice [i se caracterizeaz` prin debutul insidios, persisten]` [i evolu]ie progresiv` \n condi]iile neinstituirii tratamentului antiTB. - Sunt evocatoare pentru diagnosticul de TB: eritemul nodos, kerato-conjunctivita flictenular` unilateral` [i tuberculul coroidian. - Modific`rile clinice constatate trebuie interpretate integrat cu cele radiologice [i coroborate cu contextul epidemiologic sugestiv (AE pozitiv`).
3. Testul cutanat la tuberculin`

Substratul fiziopatologic al testului tuberculinic Utilizarea tuberculinei \n scop diagnostic se bazeaz` pe faptul c` organismul infectat cu Mt sau cu alte mycobacterii se sensibilizeaz` fa]` de proteinele acestora. Substratul \l constituie limfocitele T sensibilizate [i circulante \n snge [i a c`ror activare \n cascad` produce hipersensibilizarea de tip \ntrziat (1-4, 7, 9-11, 20, 25, 28, 29). Aceasta devine evident` \n 6-8 s`pt`mni sau, excep]ional, pn` la 3 luni de la momentul infect`rii ini]iale [i se p`streaz` uneori toat` via]a (2, 3). Este utilizat ca metod` conven]ional` curent` (introdus` din anul 1930) pentru depistarea infec]iei cu Mt (2, 4, 5). Singurul test acceptat \n scop diagnostic [i epidemiologic dintre cele folosite este IDR Mantoux. Testul este cantitativ [i const` \n injectarea intradermic` a unei cantit`]i standard de tuberculin`, care produce la locul injec]iei, \n cazul \n care organismul este infectat cu Mt, o reac]ie inflamatorie, martor al hipersensibilit`]ii de tip \ntrziat hipersensibilitate tuberculinic` (1, 2, 5, 6).
13
Sensibilitatea [i specificitatea testului sunt variabile [i corelate cu prevalen]a regional` a tuberculozei (7). Valoarea predictiv` pozitiv` a testului cutanat tuberculinic este mult mai mare \ntr-o popula]ie la care infec]ia cu Mt este comun`, astfel c` utilizarea lui ]intit` (la contac]i din focar, \n colectivit`]i cu risc, simptomatici respiratori, infecta]i HIV, defavoriza]i medical [i social) a dovedit un raport cost-beneficiu pozitiv (8). Vaccinarea BCG de mas` incomodeaz` valoarea diagnostic` a IDR datorit` posibilelor reac]ii pozitive postvaccinale (9). Tuberculina Produsul biologic utilizat pentru intradermoreac]ie este PPD (protein purified derivative), care la noi \n ]ar` este fabricat de c`tre INCDMI Cantacuzino [i omologat cu produsul PPD RT23 al Institutului de Stat pentru Seruri [i Vaccinuri din Copenhaga, Danemarca, purtnd denumirea de PPD-IC65 (7). Principiul activ al PPD este reprezentat de tuberculoproteine care con]in cel pu]in 7 antigene specifice identificate imunoelectroforetic (1). Produsul este condi]ionat \n fiole de 2 ml, putnd avea dou` concentra]ii diferite: 2 UI/0,1ml sau 10 UI /0,1ml; fiecare fiol` de 2 ml con]ine a[adar 20 de doze (7). Fiolele care con]in 2 UI/0,1 ml sunt marcate cu ro[u, iar cele care con]in 10 UI/0,1 ml sunt marcate cu albastru. Pe fiole este marcat` data limit` a valabilit`]ii. Fiolele se p`streaz` la frigider, produsul fiind sensibil la lumin` [i c`ldur` (10). Scopul utiliz`rii testului tuberculinic Testul tuberculinic este utilizat: - \n scop diagnostic pentru eviden]ierea sensibiliz`rii la tuberculin` \n cazul unei suspiciuni de infec]ie tuberculoas` la copiii simptomatici sau la cei din focare TB, simptomatici sau nu, cu ocazia AE (11). - ca metod` de investiga]ie epidemiologic` pentru calculul prevalen]ei infec]iei [i riscul anual de infec]ie (RAI), ca indicatori ai endemiei TB (1, 1115, 28). - pentru aprecierea eficien]ei vaccin`rii BCG (11). Avantajele testului tuberculinic: este ieftin, sigur, opera]ional epidemiologic [i martor al infec]iei cu bacilul tuberculozei (2). Metoda Mantoux permite dozarea exact` a cantit`]ii de antigen injectat` (spre deosebire de altele), motiv pentru care este singura acceptat` ca test diagnostic [i epidemiologic (2). Dezavantajele testului tuberculinic sunt: - erori de tehnic` [i de interpretare necesit` personal experimentat (2); - nu discrimineaz` \ntre infec]ia natural` [i cea postvaccinal`; - variaz` \n timp putndu-se negativa spontan sau sub influen]a unor factori temporari; - pierderi de material biologic (tuberculina fiind condi]ionat` \n fiole multidoze); - tuberculina este vulnerabil` la condi]iile de p`strare [i transport; - citirea testului presupune revenirea la cabinet dup` 48-72 de ore (2). Indica]iile testului Efectuarea testului la tuberculin` este obligatorie pentru: - to]i copiii afla]i \n contact cunoscut cu o persoan` cu TB pulmonar` activ` \n context familial sau colectiv (4, 16) - to]i copiii simptomatici suspec]i de TB (4, 16) - pacien]ii cu infec]ie HIV (4, 16) - copii la intrarea \n centre de plasament, [coli ajut`toare, [coli de corec]ie [i alte institu]ii cu risc (4).
14
Tehnica test`rii tuberculinice Materiale necesare efectu`rii testului tuberculinic (metoda Mantoux): - produsul biologic - tuberculina (se verific` valabilitatea [i calitatea macroscopic` ale produsului biologic) (4, 17) - sering` etan[` de unic` folosin]` de 1 ml divizat` \n 0,10 ml, prev`zut` cu ac special pentru injec]ii intradermice (de 10 mm, cu bizou scurt) (4, 17) - solu]ie antiseptic` alcool de 75% (7) - vat`. Locul inocul`rii: de preferat fa]a anterioar` a antebra]ului stng, la limita dintre 1/3 superioar` [i cea medie, \n tegument s`n`tos (2, 10). Tehnica administr`rii trebuie s` fie foarte riguroas` conform pa[ilor urm`tori (18): - verificarea valabilit`]ii [i calit`]ii macroscopice ale produsului biologic (17) - dezinfectarea tegumentului cu alcool sanitar (7) - \ntinderea pielii prin plierea tegumentelor de pe fa]a dorsal` a antebra]ului pentru a facilita introducerea strict intradermic` a tuberculinei - se injecteaz` ID 0,1ml PPD care realizeaz` de obicei o papul` ischemic` de 5-6 mm cu aspect de coaj` de portocal`; aceasta nu trebuie tamponat` dup` ce s-a extras acul. IDR corect` este confirmat` de lipsa snger`rii [i de ob]inerea papulei (1). Evolu]ia intradermoreac]iei La locul inocul`rii antigenului se dezvolt` o reac]ie inflamatorie cu vasodilata]ie, edem [i o infiltra]ie de limfocite, monocite [i neutrofile (1). Procesul inflamator este generat de eliberarea unor limfokine de c`tre limfocitele T sensibilizate \n contact cu antigenul (tuberculina) (1, 4, 30). Reac]ia la tuberculin` poate fi local`, general` sau focal` (7). Reac]ia local`: ini]ial poate apare o reac]ie nespecific`, care dispare sau nu \n 24 - 48 de ore (1, 7). La cei la care testul este pozitiv, \n 72 de ore se formeaz` o papul` dermic` dur`, \n relief fa]` de planul dermic, de culoare roz-palid` pn` la ro[u \nchis, care diminueaz` \n 4 - 7 zile, l`snd \n loc o u[oar` pigmentare [i descuamare furfuracee (1, 19). Reac]iile imediate (24 h) nu au importan]` epidemiologic` [i nu indic` infec]ia tuberculoas` (19, 20). Uneori pot ap`rea: reac]ii locale veziculare, ulcera]ii, adenopatie regional` sau limfangit` (rar) (19, 20). Reac]ia general`: foarte rar, febr` (19), astenie, curbatur`. Fenomenele dispar \n 1-2 zile (7, 20). Reac]iile focale sunt excep]ionale [i se manifest` prin: congestia sau necroza leziunilor tuberculoase existente \n organism \n momentul test`rii (7). Citirea testului este cantitativ`. Citirea rezultatului se face \ntre 48 [i 72 de ore (ideal la 72 h) de la administrare, cnd indura]ia este maxim` [i reac]ia nespecific` dispare (4, 18). Se m`soar` diametrul transversal al zonei de indura]ie cu ajutorul unei rigle transparente (2). Eventual se marcheaz` limitele, dup` ce au fost palpate [i delimitate exact punctele extreme ale diametrului transversal (20). Se recomand` ca citirea s` nu se fac` dup` 72 de ore, \ntruct se subestimeaz` rezultatul (18). Interpretarea calitativ` (tipurile Palmer) [i-a pierdut din actualitate.
15
Vaccinarea BCG induce obi[nuit, pentru 3-4 ani, o reac]ie care de obicei nu dep`[e[te 10 mm (10). O reac]ie mai intens` traduce foarte probabil infec]ia natural` cu Mt (9). Citirea [i interpretarea trebuie f`cute de personal cu experien]` care noteaz` m`rimea diametrului indura]iei [i data citirii (2). Interpretarea testului Tuberculina este un produs biologic iar rezultatul reac]iei la tuberculin` exprimat \n mm are o distribu]ie gaussian` normal` \n jurul valorii de 10 mm (2). Reac]ia pozitiv` Se consider` reac]ie pozitiv` o reac]ie inflamatorie indura]ie de peste 10 mm la locul inocul`rii, care apare pn` la 72 de ore de la injectare (20). Indura]ia este reliefat`, eritematoas`, delimitat` net de restul tegumentului normal (10). O reac]ie pozitiv` semnific` numai infec]ia cu Mt (dar [i M. bovis natural sau vaccinal) [i nu poate fi argument pentru TB-boal`. O reac]ie intens` local` nu semnific` obligatoriu prezen]a bolii, \ns` sugereaz` mai degrab` o infec]ie cu Mt dect o reac]ie \ncruci[at` cu alte mycobacterii sau cu vaccinarea BCG (9, 21, 22). Conven]ional se admite c`: - reac]ia sub 9 mm semnific` o eventual` alergie post vaccinal` BCG (\n primii ani dup` na[tere) sau o infec]ie cu mycobacterii netuberculoase (1); - reac]ia moderat`, 10-14 mm, semnific` infec]ia natural` cu Mt (1, 18); - reac]ia intens`, peste 15 mm (hiperergia), cu/f`r` ulcera]ii, flictene, nu semnific` neap`rat tuberculoza activ`, ci doar probabilitatea unui risc crescut de evolutivitate lezional` (18, 23); - pentru copiii infecta]i HIV o intradermoreac]ie cu diametrul de 5 mm poate fi apreciat` ca pozitiv`. Reac]ia (intens) pozitiv` la PPD este marker al infec]iei TB, f`r` corela]ie cu tuberculoza activ` Dac` rezultatul testului a fost pozitiv, repetarea lui nu mai furnizeaz` informa]ii suplimentare [i nu este indicat`! Virajul tuberculinic const` \n pozitivarea unei test`ri care succede uneia cu rezultat negativ [i, dac` nu este consecin]a unei vaccin`ri BCG, traduce o infec]ie de dat` recent` (1). Efectul booster s-a constatat c` repetarea IDR la intervale scurte poate genera cre[terea intensit`]ii reac]iei. Fenomenul apare dac` testul se repet` \ntr-un interval de pn` la 12 luni [i este \ntlnit \n special la persoanele \n vrst` la care diametrul reac]iei poate s` creasc` cu 3-8 mm fa]` de reac]ia anterioar` (1, 2, 4, 5, 24, 26). Convertorii sunt subiec]ii la care se constat` o cre[tere a reac]iei cu peste 10 mm la o retestare, \ntrun interval de 2 ani (1, 4). Se apreciaz` c` fenomenul semnific` progresia infec]iei TB spre boal` activ`. Reac]ia negativ` (anergia) (1) reprezint` lipsa de r`spuns la injectarea ID a tuberculinei [i poate fi \ntlnit` \n mai multe situa]ii: - organismul testat este neinfectat; - organismul este infectat [i se afl` \n faza antealergic`; - organismul este infectat dar testul este efectuat dup` o boal` anergizant`; - stingerea hipersensibilit`]ii dup` tratament sau spontan. |n cazul \n care rezultatul la 2 UI PPD IC65 este negativ, dar exist` suspiciunea infec]iei (copil aflat \n contact strns cu o surs` de TB activ`), se poate repeta imediat testul cu 10 UI PPD IC65 \n antebra]ul opus dup` aceea[i tehnic` sau la un interval de 6-8 s`pt`mni, cu 2 UI PPD, pentru a verifica men]inerea negativit`]ii (6).
16
Reac]ii fals-negative (eclipsele temporare \ntr-un organism infectat dar cu test negativ) pot fi determinate de (4, 5, 27): factori individuali: - hiposensibilizarea pielii prin repetarea IDR la intervale scurte; - vaccin`ri recente cu virusuri vii (urlian, rujeolic, poliomielitic); - tratament cortizonic, citostatic, administrare de ser antilimfocitar; - st`ri de [oc (chirurgical, traumatic, arsuri grave); - boli anergizante infec]ii virale: grip`, rujeol`, tuse convulsiv`, HVA [i mai ales HIV; infec]ii micotice severe; neoplazii, leucemii, limfoame (ne) hodgkiniene, sarcoidoz`; insuficien]` renal` cronic` (dializa]i); diabet zaharat; - diverse st`ri fiziologice (nou-n`scu]i; sarcin` \n primele luni, ciclu menstrual, vrst` \naintat`) [i patologice (sub/malnutri]ie, distrofie, ca[exie, etilism); - mai rar, deficite imune congenitale ce afecteaz` r`spunsul imun celular (izolat sau combinat), cum ar fi: defectul genetic al receptorului 1 al Interferonului sau al IL12 [i al receptorului ei; - expunere la radia]ii X sau UV; - forme grave de TB la copiii < 2 ani [i b`trni [i \n pleurezia TB (10-20% din cazuri); factori lega]i de produsul utilizat: - inactivarea produsului prin: expunere la lumin` [i c`ldur`, dilu]ii improprii, denatur`ri biochimice, contaminare, adsorb]ie par]ial` pe pere]ii fiolei. factori umani: - tehnic` defectuoas` de administrare: prea pu]in produs, tamponarea energic` dup` injectare, sngerare; - erori de citire. O reac]ie negativ` la PPD sugereaz` o afec]iune netuberculoas` dar nu exclude diagnosticul de TB (10, 16).

17
Reac]ii fals pozitive pot fi cauzate de (4, 5): - tehnica sau citirea defectuoas` (interpretarea reac]iilor nespecifice, injectarea subcutan` a tuberculinei), - alte infec]ii mycobacteriene netuberculoase (atipice), - vaccinare BCG, - efectul booster, - reac]ii \ncruci[ate cu alte antigene bacteriene (de exemplu, ASLO \n cantitate mare). Contraindica]ii \n principiu, testul tuberculinic nu are contraindica]ii (18). Se recomand` \ns` amnarea efectu`rii testului \n caz de boli acute, stare febril` sau boli eruptive \n faza acut` (1). Nu se repet` dup` un test pozitiv. Incidente, accidente Testul nu este \nso]it de incidente [i accidente grave. Se citeaz` frecvent edemul marcat [i inflama]ia produs` de introducerea subcutan` a tuberculinei.
4. Elemente imagistice de diagnostic \n tuberculoza copilului

Radiografia standard Radiografia pulmonar` este elementul care aduce cel mai frecvent \n discu]ie diagnosticul de TB intratoracic` a copilului. Interpretarea imaginii radiografice, \n afara contextului epidemiologic, clinic [i biologic, poate fi o surs` de eroare \n sensul supra sau subdiagnosticului radiologic. Cum se face un examen radiologic corect? Urm`toarele cerin]e de baz` sunt necesare pentru un diagnostic radiologic corect (1): - pe toate radiografiile toracelui trebuie s` existe criterii de identificare a pacientului: numele, vrsta [i data cnd a fost efectuat` investiga]ia; - la copil se prefer` radiografia standard \n locul MRF; se efectueaz` obligatoriu [i radiografie \n inciden]` lateral`; - folosirea unui regim de raze corespunz`tor (se evit` supra sau subexpunerea); - folosirea unui timp de expunere ct mai mic; - imobilizarea copilului \n momentul expunerii cu protejarea tiroidei [i a gonadelor; - expunerea se face: 1. |n ortostatism, la sfr[itul unui inspir profund la copilul mare 2. |n decubit [i la \nceputul plnsului la copilul mic; - centrarea corect` a imaginii (s` fie vizibile vrfurile, bazele [i ]esuturile moi); - se recomand` compararea examenelor radiologice efectuate succesiv; - examinarea radiologic` se face \ntr-o manier` sistematic` identificnd p`r]ile moi, diafragmul, modific`rile la nivelul sistemului osos, mediastin, sinusuri, hiluri, cmpuri pulmonare. Este bine ca citirea filmului s` fie f`cut` de cel pu]in doi speciali[ti, dintre care unul radiolog. Se recomand` evitarea interpret`rii filmelor care nu asigur` o calitate corespunz`toare (subexpuse, supraexpuse, mi[cate, defectuos developate, necentrate etc.) sau f`r` date de identificare.
Modific`ri sugestive pentru tuberculoz` Complexul primar este manifestarea clasic`, dar \n practic` imaginea complet` se \ntlne[te destul de rar. Complexul primar const` \ntr-o arie de condensare localizat` oriunde \n parenchimul pulmonar (afectul primar), acompaniat` de adenopatie mediastinal` unilateral`. Opacit`]ile
Figura 2 - Adenopatie hilar` bilateral` (radiografie de fa]` [i profil stng)
18
parenchimatoase sunt mici, de 5 10 mm \n diametru. Ele sunt uneori \nconjurate de o zon` mai pu]in bine delimitat` (flou) (2). Limfangita, inflama]ia cìlor limfatice care fac leg`tura dintre afectul primar [i adenopatie este mai mult o no]iune anatomo-patologic` dect radiologic`. Rar se pot pune \n eviden]` opacit`]i liniare care leag` afectul primar de adenopatie. Adenopatia mediastinal` apare ca o opacitate rotund` sau ovalar`, situat` latero-traheal, sau hilar (3). Adenopatia este semnul cel mai frecvent \ntlnit ca rezultat al infec]iei primare. |n mod normal ganglionii hilari nu se v`d pe radiografiile standard avnd un diametru de 0,3 0,6 cm. Pentru sus]inerea diagnosticului de adenopatie Figura 3 L`rgirea mediastinului superior hilar` este necesar` examinarea a dou` inciden]e: printr-o opacitate policiclic` bine delimitat` (adenopatie paratraheal` dreapt`), opacitate radiografia toracic` de fa]` [i de profil (Figura nr. 2). Frecvent, nu apar leziuni parenchimatoase, ci paracardiac` dreapt` (3) doar o limfadenopatie mediastinal` unilateral` izolat`. Ganglionii paratraheali [i hilari drep]i sunt cel mai frecvent interesa]i de infec]ia tuberculoas`, cu toate c` orice alt` combina]ie, inclusiv adenopatia hilar` bilateral` sau limfadenopatia mediastinal` izolat`, a fost semnalat`.

19
Figura 4 Adenopatie hilar` bilateral` [i paratraheal`, opacitate cu bronhogram` aerian` LSD (radiografie de fa]` [i profil stng) Modific`rile parenchimatoase pulmonare pot \nso]i adenopatia hilar` sau pot fi de sine st`t`toare \n 1% din cazuri. Modific`rile parenchimatoase \n tuberculoza primar` pot fi: - opacit`]i omogene, - opacit`]i nesistematizate, liniare, nodulare, - opacit`]i segmentare sau lobare, - opacit`]i multifocale (12-24% din cazuri).
Atelectazia [i hiperinfla]ia: Sunt produse prin compresiunea bronhiilor de c`tre adenopatiile adiacente (9-30% atelectazie, 15% hiperinfla]ie) (7). Ele apar mai frecvent la nivelul lobului mediu [i a lingulei. Au caracterele unei atelectazii, se datoreaz` compresiunii de c`tre un ganglion limfatic asupra bronhiei lobare medii, mai frecvent, sau bronhiei lingulare (1, 8). Obstruc]ia extrinsec` a cìlor aeriene apare mult mai rar la grupa de vrst` 1015 ani, datorit` cre[terii calibrului bronhiilor [i sc`derii prevalen]ei limfadenopatiei. Complica]ii ale fistulei gangliobron[ice. Radiologic, poate ap`rea ca o imagine de hipertransparen]` \n zona hilului (caverna ganglionar`), datorit` golirii con]inutului cazeos al ganglionului \n bronhie. Ca o consecin]` a devers`rii de cazeum \n bronhie pot ap`rea complica]ii: atelectazie datorit` obstru`rii bronhiei cu dopul de cazeum sau opacit`]i parenchimatoase datorate \ns`mn]`rii teritoriilor tributare bronhiei afectate cu Mt con]inu]i \n cazeum. Imaginea radiologic` poate fi de opacitate pneumonic` sau atelectatic`. Figura 5 Opacifierea \ntregului hemitorace drept cu \mpingerea mediastinului spre stnga (pleurezie a marii cavit`]i pleurale drepte) Opacit`]i lichidiene Se \ntlnesc \n pleureziile tuberculoase, fiind un aspect mai rar \ntlnit la copiii cu vrsta sub 2 ani [i mai frecvent la adolescen]i. Este de obicei unilateral` (88% din cazuri) (1). Pleurezia bilateral` apare doar \n 12-18% din cazuri [i ne oblig` s` ne gndim la alt` patologie. Aspectul miliar const` \n opacit`]i multiple, difuze de 13 mm. Distribu]ia lor este uniform`. Aspectul radiologic de TB miliar` este bine eviden]iat pe radiografia toracic` conven]ional` \n cele mai multe cazuri. Imaginea CT a tuberculozei miliare permite un diagnostic mai precoce. Sunt interesa]i mai ales lobii superiori, dar orice alt` regiune din pl`mn poate fi afectat`. Un alt aspect \ntlnit sunt opacit`]ile macronodulare datorate conflu`rii opacit`]ilor micronodulare (10).
Figura 6 Opacit`]i micronodulare de intensitate subcostal` diseminate pe ambele cmpuri pulmonare.
20
Modific`ri radiologice postprimare Sunt de obicei modific`ri ap`rute drept consecin]` a sechelelor infec]iei cu Mt sau a tuberculozei primare vindecate. Se descriu: opacit`]i nodulare cu caracter fibros sau calcificat dispuse predominant \n zonele pulmonare apicale sau subapicale, calcific`ri parenchimatoase sau cel mai frecvent hilare. Cu ct vrsta pacien]ilor este mai mare cu att este posibil s` apar` manifest`ri radiologice asem`n`toare cu tuberculoza adultului (forme cavitare). Gradul de confiden]` Aspectul radiografic al tuberculozei primare Figura 7 - Aspect brohopneumonic: Opacit`]i este nespecific, putndu-se confunda cu alte macronodulare diseminate bilateral realizate procese infec]ioase pulmonare (11). prin \ns`mn]are bronhogen` Aspectul care diferen]iaz` TB primar` de alte procese infec]ioase este limfadenopatia care este absent` \n pneumonia bacterian`. La copiii cu TB primar` 15% din radiografiile toracice conven]ionale pot fi normale. Limfadenopatia poate fi detectat` mai u[or prin CT. Limitele examenului radiografic pulmonar deriv` din faptul c` (7): - de multe ori nu se pot asigura condi]iile tehnice pentru a efectua un examen de calitate; - reperele anatomice la copil, \n special cele vasculare, pot fi adesea confundate cu adenopatii; - nu exist` dect foarte rar certificarea etiologiei tuberculoase. S-a demonstrat prin citiri multiple, simultane, separate ale unor radiografii, pe baza c`rora se pusese diagnosticul de adenopatie tuberculoas`, c` \ntre cititori concordan]a, \n ceea ce prive[te diagnosticul de adenopatie, nu era mai mare de 60%. Acest lucru ar fi o dovad` c` \n 40% din cazuri era vorba de supradiagnostic. Figura 8 - Imagine cavitar` subclavicular drept Radioscopia pulmonar` este rar indicat` la copil datorit` iradierii mult mai mari, calit`]ii mai slabe a imaginii (imaginile sub 2-3 mm nu sunt vizibile) [i faptului c` nu ofer` un document obiectiv [i de referin]`. Are avantajul c` examenul este dinamic [i c` se pot ob]ine rela]ii privind func]ia aparatului respirator, mi[carea diafragmului [i se pot decela leziuni ascunse de elemente anatomice (\n spatele cordului, al diafragmului, al coastelor etc.) (12).
Examenul radiologic standard este de multe ori sursa de eroare, fie \n sensul supradiagnosticului, fie \n sensul subdiagnosticului. Citirea separat` a imaginilor radiologice de cel pu]in doi speciali[ti poate fi o solu]ie acceptabil` pentru evitarea acestor erori.
21
CT (tomografia computerizat`) (4-7) Examenul CT este de o utilitate deosebit` \n tuberculoza copilului, \ntruct examenul radiologic clasic are multe limite generate de condi]iile improprii de efectuare la copil, precum [i datorit` imposibilit`]ii discrimin`rii \ntre anumite repere anatomice normale [i modific`ri patologice (4). Examenul CT are o sensibilitate remarcabil` \n ceea ce prive[te eviden]ierea adenopatiilor hilare [i mediastinale [i diferen]ierea lor de structurile vasculare cu care se confund` adesea. Se apreciaz` c` adenopatiile cu diametrul mai mare de 10 mm pot fi patologice (5). Aspectul CT al ganglionilor \n cazul TB este descris ca o opacitate cvasi rotund`, care are la periferie o zon` mai dens`, iar central densitate diminuat` (necroz` central`). Pot fi eviden]iate, de asemenea, modific`rile bron[ice [i parenchimatoase consecutive compresiei sau erod`rii peretelui bron[ic de c`tre adenopatie. Stenozele [i alte modific`ri morfopatologice ale cìlor aeriene apar ca \ngust`ri neregulate [i \ngro[`ri circumferen]iare ale pere]ilor cìlor aeriene (6). CT este o metod` sensibil` \n identificarea afect`rii parenchimului pulmonar [i a pleurei. Leziuni discrete care nu pot fi eviden]iate de radiografia standard sunt eviden]iate de CT. Sensibilitatea metodei \n eviden]ierea adenopatiilor traheobron[ice este mult superioar` radiografiei standard. CT este \ns` o metod` costisitoare [i care presupune o doz` important` de Figura 9 - CT toracic: Adenopatie hilar` dreapt` iradiere pentru copil. Rezonan]a Magnetic` Nuclear` (RMN) Nu are o aplicabilitate practic` pentru modific`rile parenchimatoase pulmonare dar, \n ceea ce prive[te explorarea mediastinului, valoarea acestei metode o egaleaz` pe cea a CT. |n plus, RMN poate discrimina \ntre adenopatii [i forma]iuni vasculare f`r` utilizarea substan]ei de contrast. Este de asemenea util` \n diagnosticul tuberculozei osoase (13).
Figura 10 Aspect RMN: tuberculoz` vertebral` cu abces de psoas stng (16)
22
Ecografia Metoda nu este util` \n determin`rile pulmonare. Poate fi folosit` ca metod` de detectare a colec]iilor pleurale, ghidare pentru toracocentez` sau pentru evaluarea afect`rii pericardului. Ecografia transesofagian` c[tig` tot mai mult teren \n explorarea mediastinului. Evolu]ia radiologic` a leziunilor tuberculozei primare De multe ori o modificare radiologic` eviden]iat` nu poate da nici o rela]ie despre activitatea sau inactivitatea leziunilor pe care le define[te. Diferen]ierea din punct de vedere radiografic \ntre boala activ` [i cea inactiv` poate fi f`cut` doar urm`rind evolu]ia \n timp a leziunilor. Lipsa unor modific`ri radiologice pe o perioad` de 4-6 luni f`r` tratament indic` inactivitatea acestora (1). Chiar dac` tratamentul este eficace, imaginea radiologic` modificat` poate persista pn` la 3 ani (9).
DE RE}INUT:
- Diagnosticul de TB primar` necesit` o radiografie corect` din punct de vedere tehnic. Nu se interpreteaz` radiografii efectuate incorect. - Este necesar` o abordare sistematic` \n citirea filmului radiologic. - Se recomand` interpretarea radiografiei de cel pu]in doi speciali[ti. - Adenopatia hilar` este frecvent eviden]iat` indirect prin consecin]a compresiunii asupra cìlor respiratorii. - Imaginea cel mai frecvent \ntlnit` \n TB primar` este limfadenopatia intratoracic` (hilar` sau paratraheal` dreapt`), mai frecvent dect afectul primar. - Diagnosticul de adenopatie hilar` este mai bine sus]inut pe radiografia de profil. - Radiografia toracic` normal` este rar \ntlnit` \n TB primar`. - Examenul CT este superior ca sensibilitate dar este costisitor [i iradierea este mare. - Interpretarea \n context epidemiologic ridic` gradul de specificitate al modific`rilor radiologice (modific`rile radiologice la contac]i au un grad de specificitate mai mare).
5. Diagnosticul diferen]ial radiologic al tuberculozei copilului

Diagnosticul diferen]ial al primoinfec]iei tuberculoase se refer` \n special la aspectele radiologice, \ntruct celelalte manifest`ri clinice nu au nici o specificitate. Aspectul radiologic al tuberculozei copilului este foarte greu de interpretat, \ntruct: exist` \n mod natural o arie mai mare a hilurilor pulmonare, iar efectuarea radiografiilor se face de cele mai multe ori \n condi]ii improprii \ntruct copilul mic nu respect` indica]iile operatorului, fiind \n general agitat [i nu execut` comenzile pentru ca radiografia s` poat` fi executat` \n inspir profund (2, 3). Totu[i, diagnosticul de primoinfec]ie pleac` de la modificarea radiologic`. Pentru acest motiv s-a apreciat c` diagnosticul diferen]ial radiologic este extrem de important. Cum cea mai frecvent` modificare radiologic` \ntlnit` este adenopatia hilar` mediastinal`, diagnosticul radiologic trebuie f`cut \n primul rnd \n aceast` categorie de modific`ri (2, 3). Diagnosticul diferen]ial al opacit`]ilor hilare (1) poate fi f`cut cu o serie de afec]iuni dup` cum se arat` \n Tabelul 4:
23
Tabelul 4 Diagnosticul diferen]ial al opacit`]ilor hilare Substrat morfologic Vasculare Afec]iune -Variante anormale ale arterei sau venei pulmonare principale -Vase pulmonare ectatice -{unturi stnga dreapta (DSV/ DSA) -Hipoplazia pulmonar` cu anevrismul arterei pulmonare principale Boli infec]ioase: bacteriene, virale, bacterii atipice, micotice [i parazitare Elemente de diferen]iere Radioscopie pulmonar` Echocardiografie doppler
Ganglionare (adenopatiile hilare)
Ex. bacteriologic Remitere rapid` sub tratament etiologic Bronhoscopie, ex. histopatologic, ex. hematologic Afectare concomitent` cutanat`, ocular`, osteoarticular`, neurologic`. Angiotensin covertaza, biopsii diverse. Clinic: dispnee progresiv` [i febr`. Sindrom func]ional respirator restrictiv. Biopsia pulmonar` [i lavajul bronho-alveolar (LBA) au un aspect caracteristic Hemoptizii repetate, anemie feripriv` cronic` [i fibroz` intersti]ial` difuz` |n sput` [i \n lichidul de LBA se eviden]iaz` siderofage Ex. bacteriologic Remitere rapid` sub tratament etiologic Bronhoscopie Echo doppler Rgr. toracic` de profil CT toracic
Tumorale: bronhopulmonare primitive, metastatice, boal` Hodgkin, leucemii Sarcoidoza
Fibroza intersti]ial` difuz` (FID) prin trac]iunea hilurilor [i dilatare de arter` pulmonar` (HTP)
Hemosideroza pulmonar` idiopatic` (Acela[i mecanism ca la FID)
Infec]ii bronho-pulmonare
Pneumonii cu localizare hilar` [i perihilar`
Opacit`]i proiectate \n hil prin suprapunerea unor structuri anatomice de vecin`tate
Tumori mediastinale Hipertrofie de timus Anevrism de aort` ascendent` Deform`ri vertebrale
|n cursul evolu]iei TB la copil pot ap`rea modific`ri radiologice \n sensul unor opacit`]i parenchimatoase pulmonare nesistematizate ca rezultat al progresiei infec]iei sau al unor manifest`ri de hipersensibilitate, sau opacit`]i de tip pneumonic sau bronhopneumonic. Aceste opacit`]i trebuie diferen]iate \n principal de cele din infec]iile acute virale sau bacteriene care \ns` au adesea tablou clinic mai zgomotos [i se remit rapid sub tratament. Apari]ia unei atelectazii impune bronhoscopia pentru a diferen]ia de un corp strìn intrabron[ic, dar [i de obstruc]ii bron[ice de alte cauze (procese tumorale, limfoame etc). Prezen]a unor imagini cavitare, mai ales la copilul mare [i adolescent, trebuie s` sugereze [i posibilitatea unui chist hidatic evacuat sau a unor chiste bronhogenice congenitale, bule de emfizem, chiste aerice sau bron[iectazii chistice.
24
6. Examenul bacteriologic
Eviden]ierea Mt reprezint` standardul de aur \n diagnosticul TB (33, 50, 82). Diagnosticul bacteriologic \n tuberculoza copilului este dificil [i laborios att din cauza dificult`]ii de ob]inere a produselor patologice de investigat (expectora]ie redus`) ct [i a caracterului paucibacilar al produselor biologice (4, 7, 9). Contribu]ia laboratorului de microbiologie la diagnosticul [i managementul tuberculozei implic` detectarea [i izolarea mycobacteriilor, identificarea speciilor izolate, precum [i testarea sensibilit`]ii tulpinilor la antituberculoasele majore (1-3, 5, 20). Examenul microscopic [i cultura pe medii solide sau/[i lichide continu` s` r`mn` metodele de rutin` \n identificarea mycobacteriilor (8, 21, 22, 37), cu toate c` metodele rapide de identificare [i izolare a speciilor de mycobacterii bazate pe tehnici moleculare ar putea c[tiga teren \n perspectiv` (21, 22, 25, 26, 80). Prelevarea [i transportul Produsele supuse examin`rii pentru eviden]ierea Mt, \n func]ie de localizarea bolii, sunt: sput`, aspirat bron[ic, aspirat gastric, lichid cefalorahidian, preparate histologice, urin` etc. Pentru un diagnostic bacteriologic corect trebuie urmate cu stricte]e procedurile standard \n to]i timpii investiga]iei de laborator, \ncepnd cu prelevarea, p`strarea, transportul [i prelucrarea produselor patologice (4, 6, 7, 9, 83). Pentru recoltarea produselor se folosesc recipiente standardizate (sterile pentru aspiratul gastric [i LBA), cu pere]i transparen]i, cu volum de 30-50 ml, cu diametru de 3-4 cm, avnd capac cu \nchidere prin \nfiletare. Fiecare produs este etichetat pe fa]a lateral` a recipientului men]ionnd numele, prenumele, data [i locul colect`rii. Fiecare produs va fi \nso]it de formularul standard pentru solicitarea tipului de examinare (4, 7, 9), pe care trebuie completate corect [i complet toate datele solicitate. Recipientele se transport` de la locul colect`rii la laborator \n cutii speciale, de plastic, \nchise ermetic. |n cazul unor distan]e mari \ntre locul recolt`rii [i laborator, se introduc \n l`zi izoterme. Produse patologice \n diagnosticul tuberculozei la copil [i recomand`ri pentru prelevarea corect` a acestora 1. Sputa emis` spontan este mai u[or de prelevat de la copiii peste cinci ani care \[i pot coordona actul de expectora]ie. - Se recomand` ca recoltarea s` se fac` \n spa]ii special amenajate camere de recoltare, prev`zute cu flux de aer natural sau artificial spre exterior, cu vizor pentru urm`rire de c`tre cadrele sanitare a manevrelor efectuate de pacient, surs` de ap`, pahar de unic` folosin]`, prosop de hrtie sau [erve]ele, recipiente standardizate pentru recoltare, lamp` UV. |n dotarea acestor camere de recoltare trebuie s` existe frigider, masc` [i m`nu[i de protec]ie pentru personalul sanitar. - Pentru un examen bacteriologic se recomand` recoltarea a trei specimene de sput`, de preferat din trei zile succesive, unul obligatoriu diminea]a la trezire (40, 43, 46, 51). |n situa]ia \n care pacientul este domiciliat \n alt` localitate [i recoltarea nu se poate face \n 3 zile succesive, produsele pot fi recoltate \n aceea[i zi la intervale de 2-3 ore. - Dup` instruirea pacientului (40) conform protocolului din Anexa 1, se recolteaz` sputa sub supravegherea personalului medical instruit \n acest sens. Pentru ca rezultatele examenului de laborator s` poat` fi concludente, este necesar ca personalul medical s` verifice dac` produsul colectat este expectora]ie ([i nu saliv`) [i s` \ncurajeze repetarea manevrelor pentru ob]inerea unui produs de calitate \n cazul \n care primele e[antioane nu au fost corespunz`toare. 2. Sputa indus` - Metoda se adreseaz` copiilor peste cinci - [ase ani care nu pot s` \[i coordoneze actul de expectora]ie. Cea mai folosit` modalitate pentru inducerea sputei este inhalarea de solu]ie salin` 3-15%, aerosolizat` [i inhalat` prin masc` special`. Procesul se realizeaz` tot \n camerele de recoltare (35, 43).
25
- Pentru copii sub 6 ani, recoltarea secre]iilor dup` inducerea sputei cu aerosoli se poate face prin aspira]ia secre]iilor laringo-traheale cu ajutorul sondei naso-traheale. Acest aspirat se poate face [i f`r` inducerea sputei, \n cazul \n care pacientul are secre]ii dar nu le poate expectora. - Recoltarea se face \n recipiente standardizate, utiliznd acelea[i metode de identificare ca [i la sputa spontan`; trebuie men]ionat` obligatoriu metoda utilizat` pentru inducerea sputei (sputa indus`) pentru ca aspectul apos al sputei s` nu fie confundat cu saliva [i s` fie \n consecin]` refuzat` de laborator ca produs necorespunz`tor (35). - |nainte de aerosolizare, pacientul este instruit (37) conform protocolului din Anexa 2. - Recoltarea este supravegheat` de personalul medical. - Metoda este acreditat` cu un randament mai bun dect cel al aspiratului gastric: 33-40% (11, 12, 35, 37, 43) sau aspiratului bron[ic (7, 10, 12, 13, 15, 34), avnd o sensibilitate care poate ajunge pn` la 90% (35, 37, 43). - Pentru cre[terea eficien]ei se recomand` folosirea aparatului cu ultrasunete pentru nebulizarea a 56 ml/min din solu]ia salin` 3%, timp de 15 minute (35). 3. Cnd nu se poate ob]ine sput` indus` sau examinarea acesteia ofer` rezultate negative, dar modific`rile radiologice sugereaz` diagnosticul de TB pulmonar`, se poate folosi aspiratul bron[ic sau lavajul bronho-alveolar, prelevate prin fibro-bronhoscopie (14, 16, 17, 77, 78). Dezavantajele acestor tehnici de prelevare sunt: - Sensibilitate mai mic` dect \n cazul sputei induse (36, 38, 39); - Mai greu acceptate de pacient; - Risc de transmitere a unor infec]ii nozocomiale (15, 17). Unii autori apreciaz` c` examenul secre]iilor ob]inute dup` efectuarea fibrobronhoscopiei, prelevate \n perioada urm`toare efectu`rii acesteia (sputa de dup` bronhoscopie), ar avea o eficien]` mai mare diagnostic` dect aspiratul \nsu[i. 4. Aspiratul gastric Deoarece copiii \ntre 0-6 ani nu expectoreaz` ci \nghit secre]iile bron[ice, sucul gastric reprezint` un produs \n care se pot identifica frecvent Mt \n caz de TB pulmonar` (18). Metoda implic` manevre care nu se pot face dect \n condi]ii de spitalizare. Se prefer` spitalizarea din seara precedent` recolt`rii (39). - Condi]iile de instruire a personalul medical [i a pacientului sunt men]ionate \n Anexa 3. - Sensibilitatea metodei este de 33-40%, fiind mai mare la copiii pn` la doi ani [i sc`znd odat` cu vrsta (19, 39, 43, 77). 5. Prelev`ri bioptice - Examinarea ]esuturilor prelevate prin biopsie se poate face prin amprentare, triturare [i \ns`mn]are pe medii de cultur` sau prin examinarea microscopic` a preparatelor histologice. - Reprezint` metoda cu cea mai mare sensibilitate \n diagnosticul tuberculozei extrapulmonare (39). - Sensibilitatea este de 80% \n cazul adenopatiilor TB mediastinale (9, 40). - Specimenele se recolteaz` \n solu]ii nesaline. Se contraindic` utilizarea formolului sau a altor fixatori \n cazul \n care se inten]ioneaz` realizarea de culturi. 6. Alte produse: LCR, lichid pleural, urin`, produse ob]inute prin punc]ie Se prelucreaz` dup` o metodologie special`, fiecare dintre ele necesitnd respectarea unor condi]ii speciale. Omogenizare [i decontaminare |n momentul sosirii \n laboratoare, specimenele se omogenizeaz` cu un agent mucolitic (de ex. Nacetil-cysteina) [i se decontamineaz` (NaOH 1-2%). Se recomand` folosirea de decontaminan]i care s` nu afecteze viabilitatea mycobacteriilor (32).
26
EXAMENUL MICROSCOPIC Relativ precis`, rapid` [i ieftin`, examinarea microscopic` a frotiului colorat Ziehl-Neelsen r`mne metoda uzual` de identificare a mycobacteriilor din produse biologice [i patologice (sputa emis` spontan [i indus`; aspirat bron[ic [i secre]ii laringo-traheale; aspirat gastric; LCR; urin`; lichid pleural, pericardic, peritoneal, sinoval; prelevate bioptice pulmonare, bron[ice, ganglionare etc.) (62-64, 67). Examinarea microscopic` are [i importan]` epidemiologic` identificnd sursele intens bacilifere (1, 32, 41) care sunt [i cele contagioase. Sensibilitatea metodei este \ns` redus`, rezultatele pozitive indicnd produse bogate \n bacili (peste 5.000-10.000 germeni/ml). Sensibilitatea examenului microscopic al sputei depinde de mai mul]i factori: calitatea recolt`rii, tehnica microscopic`, nivelul endemiei tuberculoase \n teritoriul de unde provine pacientul, experien]a tehnicianului de laborator (42). |n func]ie de elementele de mai sus, sensibilitatea variaz` \ntre 22% - 80% (20-22). Concentrarea germenilor con]inu]i \n produsul prelevat, prin centrifugarea acestuia, cre[te sensibilitatea metodei (41). Microscopia are un grad \nalt de specificitate pentru identificarea mycobacteriilor, dar nu poate face discriminarea \ntre mycobacteriile tuberculoase [i netuberculoase (2, 9, 43, 49, 52, 70, 72). Utilizarea microscopului cu fluorescen]` (colora]ia cu fluorocromi auramin`, rodamin`) cre[te sensibilitatea metodei (41, 42, 52, 54, 55), permi]nd totodat` reducerea timpului necesar examin`rii unui frotiu. Un examen microscopic pozitiv pentru BAAR nu certific` tuberculoza, \ntruct, \n special \n cazul aspiratului gastric, este posibil ca germenii acido-alcoolorezisten]i identifica]i s` nu fie Mt. Fenomenul de microscopie pozitiv` cultur` negativ` poate s` apar` fie datorit` elimin`rii de Mt mor]i datorit` tratamentului antituberculos (2, 24), fie datorit` unor erori de laborator: interpretarea ca BAAR a unor artefacte, medii de cultur` improprii, decontaminarea cu substan]e care altereaz` viabilitatea Mt (2, 78). Rezultatele examenului microscopic \n colora]ia Ziehl-Neelsen se exprim` semicantitativ dup` cum urmeaz`: Num`rul BAAR identifica]i Nu a fost observat nici un BAAR 1- 9 BAAR/ 100 cmpuri 10 99 BAAR/ 100 cmpuri 1 10 BAAR/cmp > 10 BAAR/cmp Cmpuri microscopice examinate 100 100 100 50 20 Rezultat BAAR NEGATIV Se scrie num`rul exact de BAAR/100 cmpuri BAAR POZITIV + BAAR POZITIV ++ BAAR POZITIV +++

27
EXAMENUL PRIN CULTUR~ Considerat` standardul de aur \n diagnosticul tuberculozei, cultura poate avea o sensibilitate de 80-85% (40, 43, 52, 58-61) [i o specificitate de 98% (40, 43). Din p`cate, confirmarea prin culturi \n tuberculoza la copil nu dep`[e[te 28-30% (40, 43). Sensibilitatea metodei depinde de num`rul de probe examinate: dac` la examinarea unui singur produs este de aproximativ 80%, la trei produse examinate sensibilitatea poate cre[te pn` la 90% (76). Rezultatele se ob]in tardiv (3-8 s`pt`mni) datorit` multiplic`rii lente a Mt (2, 43, 65, 71, 73). Atunci cnd, din toate produsele \ns`mn]ate, o singur` cultur` este pozitiv` pentru Mt, aceasta poate fi interpretat` ca o posibil` contaminare de laborator, \n special \n situa]ia \n care cre[terea a necesitat timp \ndelungat [i cultura con]ine pu]ine unit`]i formatoare de colonii (23, 24). Din contr`, o cultur` pozitiv`, chiar \n aceste condi]ii, \n contextul unor elemente clinico-radiologice foarte sugestive pentru TB, poate fi considerat` drept proba de confirmare a diagnosticului. Examenul prin cultur` are o sensibilitate mult mai ridicat` dect microscopia; el poate detecta Mt chiar dac` num`rul de germeni din produsul examinat este redus - numai 10 germeni/ml (40, 43). Dup` ob]inerea culturii se pot efectua [i testele de sensibilitate precum [i genotiparea.
Mediile folosite pentru culturi pot fi solide, precum mediul Lowenstein-Jensen, Ogawa, Tebeglut (cu ou), Middlebrook 7H10, 7H11 (agar) sau lichide precum Middlebrook 7H12, Kirchner, Youmans (cu ser de bou) (1, 52, 54, 55, 82, 84). Pentru fiecare produs analizat se \ns`mn]eaz` trei tuburi cu mediu de cultur` (9 tuburi pentru 3 produse). Pentru enun]area rezultatelor culturilor pe mediul Lowenstein-Jensen se va folosi nota]ia conven]ional` prezentat` \n tabelul urm`tor:
Cre[tere bacterian` cu caracter macroscopic sugestiv pentru Mt Absen]a coloniilor \n cele 9 tuburi < 30 colonii 30-100 colonii >100 colonii izolate Colonii confluente Suprainfec]ie pe dou` sau trei tuburi de cultur`
Interpretare Notarea rezultatelor Cultur` negativ` Cultur` pozitiv` Num`rul de colonii/ tub de cultur` Cultur` pozitiv` + Cultur` pozitiv` ++ Cultur` pozitiv` +++ Cultur` suprainfectat`
IDENTIFICAREA MYCOBACTERIILOR PRIN TESTE RAPIDE Folosirea sistemelor de detec]ie rapid` a cre[terii bacteriene realizeaz` scurtarea duratei de diagnostic cu dou`-trei s`pt`mni. Costurile ridicate ale acestor sisteme le face greu accesibile \n ]`rile care nu dispun de o finan]are corespunz`toare. Din momentul ob]inerii culturii mycobacteriene [i pn` \n momentul realiz`rii testelor conven]ionale de identificare pot trece \ntre 3-6 s`pt`mni (spre exemplu pentru realizarea testului producerii de niacin` majoritatea autorilor recomand` utilizarea unor culturi de minimum 4 s`pt`mni) (30, 31). De aici interesul pentru metodele moderne rapide de identificare, prezentate \n continuare: (1) Reac]ia de amplificare genic` (PCR, Polymerase Chain Reaction), poate permite identificarea \n mai pu]in de 24 ore a secven]ei de inser]ie IS 6110, altor secven]e de inser]ie, sau a genelor care codific` ARN 16S specifice pentru complexul Mt (27-29, 42, 43, 60). Scurtarea intervalului de identificare a Mt, de la 3-8 s`pt`mni (ct dureaz` cultivarea), la 2-3 zile (prin PCR) este un avantaj evident (66). Studii recente au ar`tat c` la 3,4% din tulpinile de Mt izolate \n Romnia lipse[te secven]a IS 6110. |n aceast` situa]ie, diagnosticul este posibil prin depistarea secven]ei Mt 308. (80) |n literatur` sunt descrise modalit`]i de depistare a mycobacteriilor direct \n prelevate patologice, prin amplificarea genelor care codific` antigene majore (exemplu proteina de 65 kD), ARN 168 sau secven]a de inser]ie IS 6110 (34, 40, 70). Spre exemplu pentru diagnosticul limfadenitei tuberculoase, ADNul mycobacterian a fost detectat prin amplificare genic` \n celulele mononucleare periferice (43, 44, 47). Cu ajutorul metodelor moderne au fost identificate anumite tulpini mycobacteriene, cu posibile implica]ii din punctul de vedere al patogenit`]ii, deschiznd noi capitole \n cercetarea fundamental` cu aplicabilitate practic` \n diagnosticul infec]iilor produse de microorganisme din genul Mycobacterium. (85) Rezultatele tehnicii de amplificare a ]intei moleculare prin metoda PCR se interpreteaz` \ns` \n contextul semnelor, simptomelor, precum [i al prevalen]ei tuberculozei \n teritoriul respectiv (43, 45, 46). La copii, nu face distinc]ia \ntre infec]ie [i boal`. Amplificarea ]intei moleculare prin metoda PCR ribotipare identific` ADN-ul care codific` ARN-ul 16S. Rezultatul se ob]ine \n 24 de ore (43, 47, 48, 58, 69, 75, 76). (2) Sondele ADN identific` prin hibridare secven]e nucleotidice specifice unor mycobacterii. Trusele comerciale de tipul AccuProbe (Gen-Probe) identific` \n mai pu]in de 2 ore tulpini ale speciilor din complexele de M. tuberculosis sau M. Avium, precum [i tulpini de M. kansasii ori M. Gordonae (43, 47).
28
(3) Spoligotiparea (Spoligotyping) identific` \n 24 de ore profilul secven]elor spacer caracteristice complexului M. tuberculosis, dar nu poate diferen]ia M. bovis de M. bovis BCG (34, 43, 68, 70, 75, 76). Metoda se bazeaz` pe polimorfismul ADN din regiunea DR (direct repeat), propriu tulpinilor din complexul M. tuberculosis. Regiunea DR are un num`r de secven]e nucleotidice repetate (secven]e DR), identice, cu o lungime care variaz` \ntre 35-41 perechi de baze. |n contrast cu secven]ele DR, spacer-ii sunt \n mod uzual prezen]i o singur` dat` la nivelul regiunii DR. Compararea regiunilor DR provenite de la tulpini diferite de Mt a ar`tat c` ordinea secven]elor spacer este \n general aceea[i, dar pot ap`rea dele]ii/inser]ii, ceea ce a condus la ideea utiliz`rii acestui fenomen \n vederea diferen]ierii tulpinilor (81). (4) Analiza polimorfismului fragmentelor de restric]ie (RFLP, Restriction Fragment Length Polymorphism) permite studierea profilului genomic (cu utilitate epidemiologic`) \n interval de numai 48 de ore. Metoda const` \n determinarea (pornind de la ADN-ul cromosomial) num`rului [i respectiv dimensiunii fragmentelor de restric]ie care con]in secven]a de inser]ie IS (6110) (34, 40, 70, 85). Aceast` secven]` variaz` de la o tulpin` la alta, \n func]ie de num`rul copiilor [i respectiv distribu]ia acestora la nivel genomic, [i este specific` complexului M. tuberculosis. (5) Identificarea profilului acizilor mycolici: cromatografia lichidian` de \nalt` performan]` HPLC [i cromatografia gaz-lichid detecteaz` \n 24 de ore acizii mycolici specifici fiec`rei specii de mycobacterii (2, 41, 46, 57, 61). Metoda se refer` \n special la identificarea mycobacteriilor \n lichidele paucibacilare (LCR, lichid pleural) [i se bazeaz` fie pe detec]ia acidului tuberculostearic (23), fie pe detec]ia acizilor mycolici specifici fiec`rei specii de mycobacterii (21, 23, 25, 27), fie pe detec]ia 2-eicosanolului (23) sau adenozin-dezaminazei (24, 29, 56). (6) Detec]ia respirometric` BACTEC necesit` 7-25 zile (85, 86). BACTEC este un sistem de detec]ie radiometric ce folose[te medii care con]in acid palmitic marcat cu 14C. Mycobacteriile catabolizeaz` acidul palmitic marcat [i elibereaz` 14CO2 cuantificat cu ajutorul sistemului automat (ex. BACTEC 460), pe o scal` etalonat` de la 0 la 999 (70, 71). Num`rul citit precizeaz` indicele de cre[tere (growth index, GI). Cu ct valoarea GI este mai mare, rata de cre[tere a mycobacteriilor \n mediu este mai mare. Sistemul utilizeaz` un mediu de tip Middlebrook 7H12, suplimentat sau nu cu o solu]ie antibiotic` ce con]ine polimixin` B, azlocilin`, acid nalidixic, trimetoprim [i amfotericin` B (PANTA). Mediul Middlebrook 7H12 are la baz` mediul 7H9 suplimentat cu catalaz`, albumin` [i hidrolizat de cazein`. Tuburile speciale folosite \n sistemul BACTEC sunt citite de 2-3 ori pe s`pt`mn` \n primele 2-3 s`pt`mni [i s`pt`mnal \n urm`toarele aproximativ 3-4 s`pt`mni. Timpul necesar pozitiv`rii culturii \n acest sistem este mult mai mic comparativ cu cel necesar folosirii unui mediu solid. Pentru unele mycobacterii non-tuberculoase pozitivarea poate ap`rea \n mai pu]in de 7 zile, iar pentru Mt \n 4-25 de zile. Tot sistemul BACTEC poate identifica rapid Mt dac` utiliz`m p-nitroacetil-amino-betahidroxipropiofenona (testul NAP). Cu ajutorul sistemului BACTEC se pot face [i test`rile sensibilit`]ii la antibiotice [i chimioterapice, iar timpul necesar scade la mai pu]in de 10 zile, fa]` de cele 3 s`pt`mni necesare unei antibiograme conven]ionale. |n sistemul BACTEC 9000 a fost eliminat riscul utiliz`rii unor substan]e radioactive (70, 71). Metoda MB/BacT monitorizeaz` colorimetric multiplicarea mycobacterian` eliminnd dezavantajele radiometriei. Tuburile cu mediu lichid (7H9), livrate de c`tre produc`tor, au fixate \n partea decliv` un detector colorimetric, a c`rui culoare vireaz` de la verde \nchis la galben, pe m`sura acumul`rii CO2 produs \n cursul metabolismului mycobacterian (70, 71). Un dispozitiv reflectometric \nregistreaz` la fiecare 10 minute lumina reflectat` la nivelul detectorului, care cre[te odat` cu virajul culorii acestuia. Atunci cnd multiplicarea bacterian` atinge o densitate de 106-107 germeni/ml., aparatul semnaleaz` optic [i sonor pozitivitatea culturii. Mediului de cultur` i se adaug` \n prealabil o solu]ie cu factori care stimuleaz` multiplicarea germenilor (solu]ie de reconstituire), iar \n cazul produselor patologice contaminate cu flor` microbian` o mixtur` de antibiotice \n scopul prevenirii suprainfect`rii culturii. Sputa se omogenizeaz` de preferin]` folosind metoda cu NALC-NaOH. |n tuberculoza pulmonar`, rezultatul pozitiv se ob]ine \n medie cu 10 zile mai repede dect \n cazul folosirii mediilor solide clasice. |n 20-25% din cazuri, semnalul pozitiv poate ap`rea \n 5-7 zile. Aparatul MGIT 960 are un principiu de func]ionare asem`n`tor, cu o capacitate de incubare de circa 8000 de flacoane anual. Sistemul MB/BacT MGIT 960, utilizat \n Romnia, se bazeaz` pe principiul
29
fluorimetric pentru a marca sc`derea concentra]iei oxigenului din mediul de cultur` (70, 71, 74). Prezint` dezavantajul c` nu poate discrimina \ntre mycobacteriile TB [i netuberculoase (43). |n sistemul MGIT 960 se poate efectua automat [i testarea sensibilit`]ii la antibiotice a tulpinilor mycobacteriene izolate (43, 70, 71, 74). Teste de sensibilitate ale Mt Testele de sensibilitate pentru Mt au importan]` deosebit` \n cazul suspiciunii de chimiorezisten]`. Orice caz nou de TB la copil, la care anamneza identific` contactul cu eliminatori de mycobacterii rezistente la medica]ia antiTB, prezint` un risc mare de chimiorezisten]` (65, 79). E[ecurile la tratament, atunci cnd nu se datoreaz` erorilor terapeutice, indic` posibilitatea chimiorezisten]ei. |n cazurile de mai sus se recomand` efectuarea testelor de sensibilitate ori de cte ori s-a identificat o cultur` pozitiv` pentru Mt. |n Romnia se recomand` efectuarea testelor de sensibilitate la toate culturile pozitive identificate cu ocazia diagnosticului TB la copil. Testele de sensibilitate de rutin` se efectueaz` \n ]ara noastr` numai pentru Izoniazid` [i Rifampicin`, cu scopul de a identifica pacien]ii cu TB MDR. Ace[tia reprezint` o grup` de risc foarte mare de cronicizare [i de dezvoltare a altor chimiorezisten]e. Testele de sensibilitate (antibiograma) sunt grevate de o serie de erori care pot genera fie false rezisten]e, fie false sensibilit`]i. Dintre cauzele erorilor men]ion`m: utilizarea de medii f`r` asigurarea calit`]ii acestora, erori de e[antionaj, lipsa de standardizare a inoculului ce poate induce fals` rezisten]` sau fals` sensibilitate. Rezultatele testelor de sensibilitate trebuie interpretate \n contextul datelor anamnestice, al evolu]iei sub tratament [i al asigur`rii controlului de calitate a laboratoarelor.
DE RE}INUT:
- Examenul bacteriologic pentru eviden]ierea Mt este standardul de aur \n diagnosticul tuberculozei la copil [i adult. - Randamentul examenului bacteriologic \n tuberculoza copilului este mai sc`zut dect la adult, datorit` produselor patologice paucibacilare [i dificult`]ii ob]inerii de produse adecvate examenului bacteriologic. - Un examen bacteriologic const` din examinarea mai multor e[antioane (trei pentru sput`, dou` din aspiratul gastric). - Din fiecare produs se recomand` a se efectua examen microscopic, cultur` [i antibiogram`. - Corectitudinea recolt`rii produsului asigur` un examen bacteriologic de calitate. Din acest motiv se impune supravegherea recolt`rii produselor. - Pentru recoltarea produselor provenite din cìle respiratorii se recomand` folosirea camerelor de recoltare. - La copiii care nu expectoreaz` se poate recurge la examinarea aspiratului gastric [i/sau al sputei induse [i aspiratului bron[ic. - Utilizarea sistemelor de detec]ie rapid` a mycobacteriilor are avantajul reducerii semnificative a timpului pentru ob]inerea rezultatelor, dar costurile ridicate le fac greu utilizabile.
30
Anexa 1: Protocolul de instruire a pacientului pentru recoltarea sputei spontane Pentru recoltarea sputei spontane, pacientul trebuie s` efectueze urm`toarele manevre: - Cl`tirea gurii cu ap` \n scopul \ndep`rt`rii resturilor alimentare. - Efectuarea a dou` inspira]ii profunde, urmate de re]inerea respira]iei dup` fiecare dintre ele timp de cteva secunde, apoi o a treia inspira]ie profund` urmat` de expir for]at. Aceast` manevr` declan[eaz`, de obicei, tusea, facilitnd expectora]ia. - Recoltarea sputei \n recipient transparent (descris anterior) care se ]ine ct mai aproape de orificiul bucal. - |nchiderea recipientului prin \nfiletare, astfel \nct s` nu se creeze aerosoli infectan]i. - Sp`larea minilor cu ap` [i s`pun. Se recomand` recoltarea [i prelucrarea a trei probe (\n 3 zile succesiv) pentru un control bacteriologic, cel pu]in dou` sub supraveghere medical`, una dintre ele fiind sputa expectorat` spontan diminea]a. Anexa 2: Protocolul de instruire a pacientului pentru recoltarea sputei induse Se explic` pacientului: - pentru ce se folose[te procedeul, - cum func]ioneaz` aparatul de aerosoli, - cum s` deschid` [i s` \nchid` recipientul de recoltare, - modalitatea de a expectora \n recipientul standardizat. |n prealabil i se d` pacientului s` bea un pahar cu ap` (pahar de unic` utilizare). Pacientului i se recomand` s` \nceap` procedura numai dup` ce personalul medical a p`r`sit \nc`perea. Se instruie[te pacientul: - s` utilizeze aerosolii: inspir profund expir pn` cnd se declan[eaz` tusea; - s` expectoreze \n recipientul standardizat [i etichetat anterior cu numele pacientului [i data recolt`rii; - s` \nchid` recipientul [i s` \mpacheteze recipientul cu sput` \ntr-o pung` de plastic [i - s` \l depun` \n frigider. Se instruie[te pacientul s` se ab]in` s` tu[easc` atunci cnd p`r`se[te \nc`perea [i s` \nchid` u[a camerei de recoltat la plecarea din \nc`perea \n care s-a aplicat [edin]a de aerosoli, pentru a reduce riscul transmiterii infec]iei la persoanele aflate \n afara camerei de recoltare. Personalul medical care supravegheaz` recoltarea va interveni ori de cte ori va fi nevoie. Anexa 3: Protocolul de instruire a personalului medical pentru recoltarea aspiratului gastric - Se recolteaz` diminea]a \nainte de prima mas`. - Se introduce sonda nazo-gastric` (de unic` utilizare) prin esofag \n stomac pn` cnd se poate aspira con]inutul gastric. - Se aspir` con]inutul gastric cu seringa. - Dac` secre]ia gastric` este insuficient` (mai pu]in de 5-10 ml), se instileaz` \n stomac 20-50 ml solu]ie salin` steril`, aspirnd. - Se colecteaz` \n recipientele standardizate, sterile [i etichetate. - Produsul se trimite rapid spre prelucrare la laborator cu men]iunea aspirat gastric. - Dac` nu este posibil` prelucrarea rapid`, se adaug` \n recipient 100 mg carbonat de sodiu. Anexa 4: Protocolul pentru efectuarea lavajului bronho-alveolar Timpii obligatorii ai acestei tehnici de recoltare sunt: - preanestezie (atropin` 1%, neuroleptice); - anestezie local`: xilin` 2% sau anestezie general`; - se practic` endoscopia bron[ic`; - se introduc frac]ionat 20-30 ml ser fiziologic pn` la un volum de 300 ml la o temperatur` de 37 C, dup` care se aspir` imediat; - lichidul aspirat se recolecteaz` \n recipiente sterile, etichetate; - se transport` direct la laborator.
31
7. Utilitatea endoscopiei bron[ice \n tuberculoza copilului

Fibrobronhoscopia a p`truns \ntre mijloacele de investiga]ie ale tuberculozei la copil din \ncercarea de a aduce argumente suplimentare diagnostice (5, 8, 9). Teoretic, prin fibrobronhoscopie se pot recolta secre]ii bron[ice pentru examenul bacteriologic, chiar dac` copilul nu coopereaz` la producerea sputei (3). Totu[i, TB copilului fiind paucibacilar`, propor]ia confirm`rilor bacteriologice din aspiratele bron[ice nu s-a dovedit superioar` altor metode, cum ar fi aspiratul gastric (1, 2, 4, 6). Utilitatea fibrobronhoscopiei la copilul cu TB: - prelevarea de probe pentru diagnostic bacteriologic, citologic [i histologic (7, 10) - identificarea modific`rilor endobron[ice produse de leziunile TB primare (10): compresiunea extrinsec` produs` de adenopatia hilar` (lumen \ngustat, pinteni inter-bron[ici etala]i, uneori [i cu mucoas` bron[ic` congestiv`) identificarea fistulei ganglio-bron[ice, sub forma unui orificiu fistulos \nconjurat de burjoni de ]esut de granula]ie, care pot obstrua bronhia. |n cazul fistulei ganglio-bron[ice, secre]iile aspirate prin fibrobronhoscopie au randament mare de confirmare bacteriologic`. identificarea sechelelor locale ce apar dup` vindecarea procesului acut: stenoze bron[ice cicatriceale, bron[iectazii care pot fi surs` de hemoptizii. - diferen]ierea de alte situa]ii: atelectazii prin corpi strìni aspira]i tumori bron[ice - tratamentul unor complica]ii obstruc]ia unei bronhii prin cazeum evacuat dintr-o fistul` sau prin ]esutul de granula]ie exuberant peri-fistulos (7-9) La copil, bronhoscopia presupune o tehnic` agresiv` [i laborioas`, datorit` lipsei de cooperare, totu[i ea r`mne o metod` suplimentar` de diagnostic indispensabil` \n unele cazuri. Fibrobronhoscopia poate genera unele complica]ii imediate: - sngerare /epistaxis - 12.5% (8) - febr` - 3.1% (8) - stridor - edem subglotic - bronhospasm - leziuni ale limbii - leziuni ale epiglotei, laringelui, corzilor vocale. Incidente/ Accidente: - spasm glotic [i bronhospasm la vrsta de 2-13 ani (9,10) - somnolen]` prelungit` [i diplopie la vrsta de 12-16 ani.
DE RE}INUT:
- Endoscopia bron[ic` este util` mai ales \n TB complicat` cu fistul` ganglio-bron[ic` - |n fistula ganglio-bron[ic` randamentul diagnosticului bacteriologic din aspiratul bron[ic este mare - Fibrobronhoscopia este indispensabil` tratamentului complica]iilor locale: obstruc]ie bron[ic` prin dop de cazeum sau ]esut de granula]ie.
32
8. Investiga]ia biochimic` [i imunologic`

De[i nu au o foarte mare specificitate, cu excep]ia, eventual, a unor teste imunologice, analizele biochimice [i hematologice sunt utile pentru: - evaluarea caracterului activ sau inactiv al tuberculozei, - aprecierea eficien]ei terapeutice (criteriul bacteriologic nefiind u[or de ob]inut), - evaluarea unor eventuale efecte secundare ale medicamentelor antituberculoase, - monitorizarea unor afec]iuni asociate (1-9). Urm`rirea marker-ilor biologici ai inflama]iei (reactan]ii de faz` acut`) arat`, ca [i \n alte boli infec]ioase [i agresiuni inflamatorii, modific`ri ale: - VSH poate prezenta valori mari [i moderate ini]ial (5, 34) la peste 52% dintre pacien]i (valorile la copii diferen]iindu-se cu vrsta) care scad sub tratament, pe m`sur` ce boala se remite. Se pare c` viteza de sedimentare a leucocitelor, VSL, are o valoare orientativ` superioar` (3, 5); - fibrinogenul seric este, de asemenea, nespecific; poate cre[te mult peste 300% \n formele active, mai ales cavitare [i scade lent \n cursul tratamentului; - proteina C reactiv`, atunci cnd este pozitiv`, poate constitui un element care confirm` activitatea bacilar`, dar nu o infirm` prin negativitate (3, 4, 6, 35). Datorit` dificult`]ilor \ntmpinate \n diagnosticul tuberculozei la copil, se caut` noi markeri imunologici care ar putea fi utiliza]i ca elemente de diferen]iere \ntre infec]ie [i \mboln`vire: Dozarea anticorpilor antimycobacterieni de tip IgG [i IgM (Ag 60IgG, Ag 38kdaIgG, Agkp90IgA) are valoare relativ`, putnd cel mult constitui argumente de apreciere a caracterului evolutiv al procesului tuberculos. De[i se apreciaz` c` specificitatea unora dintre metodele de depistare poate ajunge pn` la 80-100%, sensibilitatea lor este interpretabil`, f`cnd ca aceste teste s` piard` din importan]`, utilizndu-se din ce \n ce mai rar (11). Studii recente asupra antigenului MPT64 aplicat \n concentra]ie \nalt` sub form` de patch test se pare c` au putut face diferen]a \ntre s`n`to[i [i infecta]i (28). Reagenul ESAT6, \n schimb, este prezent numai la Mt, nu [i la M. bovis [i BCG, astfel c` poate fi utilizat \n diagnosticul tuberculozei umane [i vaccinal \n tuberculoza bovin`. Este \nalt specific pentru infec]ia latent` (7, 8, 28, 30, 32). Detec]ia in vitro a interferonului specific produs de limfocite T sensibilizate de c`tre antigene mycobacteriene (Testele QuantiFeron [i Elispot) par s` diferen]ieze infec]ia latent` de imunizarea BCG, dar nu au oficializare sub vrsta de 17 ani (28, 30-33).
DE RE}INUT:
- Marker-ii hematologici ai inflama]iei (VSH, fibrinogenul seric, proteina C reactiv`) nu au specificitate pentru TB, dar sunt utili \n evaluarea caracterului activ sau inactiv al acesteia. - Depistarea \n sngele bolnavilor cu TB a unor anticorpi specifici circulan]i are o valoare diagnostic` discutabil`. Metoda poate fi ameliorat` prin depistarea unor epitopi specifici afla]i \n curs de cercetare. - Diagnosticul serologic se utilizeaz` \n tuberculoza extrapulmonar`, pediatric`, la infecta]ii HIV, \n tuberculoza neconfirmat` bacteriologic, \ns` datorit` specificit`]ii discutabile nu reprezint` o procedur` de rutin` [i nu substituie metodele conven]ionale. - Dozarea interferonului specific (testele QuantiFeron [i Elispot) pare o tehnic` promi]`toare, \ns` pozi]ionarea acestor teste \n diagnosticul tuberculozei la copil necesit` studii suplimentare.
33
B. Algoritm de diagnostic al tuberculozei primare

A[a cum s-a men]ionat anterior, [i \n cazul TB - ca \n orice boal` infec]ioas` cu agent etiologic cunoscut, diagnosticul de certitudine este dat de punerea \n eviden]` a acestuia, dar cum acest lucru este rar posibil la copil (1-21), diagnosticul pozitiv al TB primare trebuie s` foloseasc` [i alte argumente, dup` cum urmeaz`: 1. Contextul epidemiologic: existen]a unei surse de infec]ie TB cunoscut` sau suspectat` [i posibilitatea unui contact intim prelungit sau repetat al copilului cu aceasta; dac` sursa nu este deja cunoscut`, depistarea ei face obiectul AE ascendente; o anchet` efectuat` corespunz`tor poate descoperi sursa \n cel pu]in 80% din situa]ii (4, 5). depistarea infec]iei HIV (fie [i \n absen]a simptomatologiei) oblig` la verificarea co-existen]ei infec]iei TB [i reciproc (20, 21). existen]a altor factori de risc care pot favoriza transformarea infec]iei \n boal`: - reziden]i sau angaja]i ai unor institu]ii considerate cu risc (leag`ne, centre de plasament, [coli corec]ionale, ad`posturi de noapte, spitale de cronici psihici, de dezintoxicare) sau care deservesc categorii popula]ionale de risc, - copii expu[i adul]ilor din categoriile considerate de risc (defavoriza]i social [i economic, etilici, droga]i), - factori de risc care pot conduce la \mboln`virea patent` a celor deja infecta]i: imunosupresa]i (inclusiv HIV infecta]i), infec]ie TB recent` (sub 2 ani), mai ales la copii sub 5 ani, st`ri patologice asociate (diabet zaharat, cancer, insuficien]` renal`, ca[exie etc.), antecedente de TB incorect sau incomplet tratat`, dependen]i de droguri, etc. (20, 21). 2. Testul cutanat tuberculinic pozitiv: \n condi]iile obligativit`]ii vaccin`rii BCG la na[tere, \n ]ara noastr`, testul tuberculinic cap`t` o valoare orientativ` interpretabil` \n contextul celorlalte criterii de diagnostic. Conven]ional se admite c`: reac]ia sub 9 mm semnific` o eventual` alergie post vaccinal` BCG (\n primii ani dup` na[tere) sau infec]ie cu mycobacterii netuberculoase; reac]ia moderat`, 10-14 mm, semnific` infec]ia natural` cu Mt (mai ales \n context epidemiologic); reac]ia intens`, peste 15 mm (hiperergia), cu/f`r` ulcera]ii, flictene, nu semnific` tuberculoza activ`, ci doar probabilitatea unui risc crescut de activitate lezional`; absen]a reac]iei la tuberculin` nu infirm` TB primar`, la fel cum reac]ia pozitiv` nu confirm` dect infec]ia TB, f`r` a indica gradul de activitate; o reac]ie pozitiv` surprins` la un copil (mai ales sub 5 ani) simptomatic respirator, sau \n contact cu o surs` confirmat` sau suspectat` de TB, ridic` suspiciunea tuberculozei [i oblig` la investigarea \n acest sens. 3. Contextul clinic sugestiv: - tu[itor de peste 3 s`pt`mni, f`r` alt` etiologie confirmat` [i f`r` r`spuns terapeutic satisf`c`tor; - febr` sau subfebrilitate [i dispnee f`r` alte cauze; - deficit ponderal > 10 %; - apari]ia kerato-conjunctivitei flictenulare sau a eritemului nodos, adenopatiei periferice; - la copilul foarte mic se iau \n considerare: semne ale compresiei ganglio-bron[ice (tirajul sau cornajul) sau hepatosplenomegalia, convulsiile, parezele sau alte semne meningo-encefalitice sugestive pentru disemin`rile miliare.
34
4. Aspecte radiologice sugestive: Aspectul radiologic este cel mai frecvent invocat \n diagnosticul tuberculozei copilului. Modific`rile radiologice, orict de sugestive ar fi, nu ofer` certitudinea diagnostic` necesitnd a fi analizate \n contextul celorlalte date. Radiografia standard, de fa]` [i profil poate pune \n eviden]`: - elemente ale complexului primar, mai ales adenopatii hilare [i mediastinale, paratraheale, unice sau multiple, de obicei asimetrice, \n stadii evolutive diferite; - complica]ii ale acestora: atelectazii prin compresii bron[ice centrale, \nso]ite de hiperinfla]ie compensatorie [i modific`ri ale pozi]iei normale a mediastinului [i cupolelor diafragmatice; - opacit`]i parenchimatoase de tip bronhopneumonic micro sau macronodulare, sistematizate sau nesistematizate; - eventual, colec]ii lichidiene pleurale. 5. Examenul bacteriologic este singurul care poate oferi argumentul de certitudine etiologic` dar este pozitiv \ntr-un num`r redus de cazuri [i necesit` investiga]ii insistente din aspiratul bron[ic sau sucul gastric. Deocamdat`, \n ]ara noastr`, nu se folosesc de rutin` metode mai noi, ultrarapide, de detec]ie a mycobacteriilor pentru stabilirea diagnosticului de TB la copil. 6. Alte investiga]ii: examenul bronhoscopic poate pune \n eviden]` fistule ganglio-bron[ice, ]esut de granula]ie sau obstruc]ii endo [i exogene (10-16,19). Din cele relatate reiese c` de cele mai multe ori diagnosticul de TB la copil trebuie f`cut \n baza unor criterii de suspiciune sau de probabilitate, ceea ce presupune coroborarea acestora, pentru a se elimina ct mai frecvent erorile de supra sau subdiagnostic. |n Tabelul 5 sunt incluse o serie de criterii ce se iau \n discu]ie pentru diagnosticul de TB la copil. Se recomand` ca diagnosticul de TB s` fie acceptat dac` au fost identificate m`car 3 din cele 5 criterii. Chiar [i \n aceast` situa]ie diagnosticul de TB r`mne tot de probabilitate. Singurul criteriu de certitudine este identificarea Mt prin cultur`. Tabelul 5 Criterii de diagnostic \n TB copilului (21 modificat) De probabilitate (oricare 3 din urm`toarele): Contact cu o surs` confirmat` sau suspectat` de TB Simptome [i semne de TB persistente ca: tuse, febr`, sc`dere \n greutate, astenie, modific`ri respiratorii, raluri la examenul pulmonar, limfadenopatii Test tuberculinic pozitiv (> 10 mm) Modific`ri radiologice ca limfadenopatii sau infiltrate Examen histopatologic sugestiv pentru TB De certitudine: Culturi pozitive pentru Mt din aspiratul gastric sau alte produse
35
ALGORITM DE DIAGNOSTIC IN TUBERCULOZA COPILULUI |n practic`, problema diagnosticului de TB la copil se pune de obicei \n dou` circumstan]e: - copil care prezint` simptome ce pun [i problema etiologiei tuberculoase [i - copii contac]i cu bolnavi de TB. |n aceste situa]ii procesul diagnosticului urmeaz` frecvent pa[ii ilustra]i \n algoritmul de mai jos. ALGORITM DE DIAGNOSTIC |N TUBERCULOZA COPILULUI
36
ALGORITM DE DIAGNOSTIC |N TUBERCULOZA COPILULUI (continuare)
37
C. Primoinfec]ia tuberculoas` 1. Introducere: defini]ia tuberculozei primare

Interac]iunea dintre organismul indemn [i Mt r`mne \n 70% din situa]ii indiferent` [i doar \n 30% din situa]ii se soldeaz` cu infectarea organismului. Infec]ia la rndul ei se men]ine latent` \ntr-o propor]ie de peste 90% din cazuri. Mai pu]in de 10% se transform` \n \mboln`vire precoce sau tardiv` (1-15, 20). Se constituie astfel dou` entit`]i clinice distincte care diferen]iaz` atitudinea terapeutic` [i monitorizarea tuberculozei: a. Infec]ia cu Mt definit` prin r`spuns tuberculinic pozitiv, f`r` manifest`ri clinice, radiologice [i bacteriologice; b. Tuberculoz` boal`, activ` din punct de vedere clinic [i/sau bacteriologic/histologic [i/sau radiologic (20, 23, 24). Tuberculoza care apare consecutiv infec]iei, la persoane neinfectate anterior, este numit` tuberculoz` primar`, fiind de obicei apanajul copiilor. Aceast` form` de TB \nsumeaz` ansamblul modific`rilor biologice, anatomo-radiologice, imunologice [i eventual clinice provocate [i ap`rute \n urma primului contact cu Mt. (1-29, 35). Tuberculoza care apare la distan]` de momentul infec]iei este numit` tuberculoz` secundar` [i este rezultatul fie al reactiv`rii germenilor care au produs infec]ia ini]ial`, fie al suprainfec]iei exogene de la o surs` recent`.
|n condi]iile sc`derii inciden]ei TB, poate ap`rea tendin]a de deplasare a momentului primoinfec]iei spre vrsta adolescen]ilor (29) [i adul]ilor tineri cu tablouri clinico-radiologice de tuberculoz` primo-secundar` (1-29, 35). Tuberculoza trebuie considerat` ca o boal` sistemic` [i nu una strict pulmonar`, ea fiind rezultatul unei ecua]ii cu dou` variabile: una reprezentat` de Mt [i cealalt` de gazda uman`, aflate sub influen]a a doi factori esen]iali: 1. patogenitatea microorganismului [i 2. capacitatea gazdei de a elimina microorganismul. Ace[ti doi factori esen]iali pot \mbr`ca aspecte diferite, ceea ce explic` multiplele posibilit`]i de exprimare a infec]iei tuberculoase (1, 2, 4, 22, 24). Diagnosticul tuberculozei [i clasificarea cazurilor de tuberculoz` au loc \n cadrul serviciilor specializate \n controlul TB, dar terminologia este valabil` inclusiv pentru serviciile de asisten]` medical` primar` implicate \n controlul TB (20, 30-34, 36, 37). Tuberculoza primar` poate \mbr`ca diverse forme de severitate \n func]ie de vrsta copilului, starea sa de imunizare \mpotriva Mt, starea sa nutri]ional`, asocierea altor maladii precum [i importan]a contactului infectant. Astfel, infec]ia TB poate r`mne \n stare latent` (primoinfec]ie ocult`)
38
sau poate c`p`ta forme de \mboln`vire variate: primoinfec]ia clinic manifest`, forme diseminate severe (miliara [i meningita tuberculoas`), forme extrapulmonare (TB ganglionar`, pleurezie, TB osoas`, peritonita TB). |n cele ce urmeaz` vor fi abordate pe rnd aceste situa]ii.
2. Infec]ia tuberculoas`
Primoinfec]ia tuberculoas` este consecin]a interac]iunii dintre organismul indemn [i Mt [i se caracterizeaz` prin apari]ia [i persisten]a unei reac]ii tuberculinice pozitive ne\nso]ite de manifest`ri clinice, radiologice sau bacteriologice (1-3). R`spunsul pozitiv la tuberculin` este asociat de obicei [i cu un context epidemiologic, adic` contactul copilului cu o surs` eliminatoare de bacili cunoscut`, confirmat` (1). Primoinfec]ia nu este o boal` [i nu trebuie tratat`. Frecven]a Aceast` situa]ie reprezint` 85%-90% din contingentul anual infectat. Diagnosticul este de obicei retrospectiv sau accidental [i nu oblig` la tratament dect \n anumite situa]ii (1, 2, 4). Persisten]a bacililor \n stare dormant` \n leziunile cicatriciale este responsabil` de laten]a infec]iei TB pentru zeci de ani (1). Laten]a bacililor dorman]i \n leziunile sechelare, fapt atestat de persisten]a \ndelungat` a hipersensibilita]ii la tuberculin`, st` la baza reactiv`rii endogene \n condi]ii de imunosupresie (1). Persisten]a germenilor \n leziunile TB a fost demonstrat` chiar [i dup` negativarea prin chimioterapie a culturilor din sput`, dar [i \n ]esutul indemn pulmonar care continu` s` con]in` timp \ndelungat ADN bacilar \n cantit`]i semnificative (1). ADN-ul mycobacterian este re]inut nu numai \n macrofage ci [i \n alte celule fagocitare nonprofesionale (1). Infec]ia TB latent`, definit` prin r`spuns pozitiv la tuberculin` [i aspect radiologic normal, reprezint` rezervorul principal al cazurilor viitoare de TB activ` la adult. Diagnosticul Diagnosticul este legat de punerea \n eviden]` a virajului tuberculinic, respectiv a pozitiv`rii reac]iei tuberculinice neurmate de o TB boal` (2, 3). Nu exist` un standard de aur (golden standard) pentru diagnosticul infec]iei tuberculoase latente (3). Sensibilitatea [i specificitatea IDR la tuberculin` sunt greu de calculat (3). Examenul radiologic poate eviden]ia o imagine toracic` normal` sau sechele ale primoinfec]iei (calcific`ri parenchimatoase sau hilare) (3). Virajul tuberculinic (pozitivarea testului tuberculinic) datorit` infec]iei naturale trebuie diferen]iat de virajul postvaccinal, care \n condi]iile actuale de imunizare, prin vaccin liofilizat, este destul de intens [i se men]ine o perioad` mai \ndelungat` (2). Reac]ia tuberculinic` a virajului vaccinal are \ns` o tendin]` de diminuare de la un an la altul, pe cnd cea de viraj natural poate prezenta o tendin]` la cre[tere (2). O metod` nou` de diagnostic a infec]iei latente TB este cea de m`surare in vitro a produc]iei de interferon de c`tre limfocitele T sensibilizate de antigene mycobacteriene (Quantiferon-TB-Gold). Testul are o mai mare specificitate [i poate discrimina \ntre reac]ia tuberculinic` postvaccinal` [i cea natural` (1, 5, 6). Evolu]ie [i prognostic Aproximativ 90% din indivizii infecta]i vor r`mne \n stadiul de infec]ie TB latent`, numai 10% din persoanele infectate se vor \mboln`vi \n urm`torii ani. Cei mai mul]i se \mboln`vesc \n primii doi ani de la infec]ie (2, 7). Oricnd \n cursul evolu]iei sale infec]ia latent` se poate transforma \ntr-o TB primar` manifest`, poate da na[tere la forme miliare generalizate, aparent primitive sau chiar forme secundare (2). |n momentul constituirii unui viraj tuberculinic nu putem [ti dac` el va r`mne biologic ocult sau va lua calea unei TB primare manifeste, benigne sau maligne (2). Riscul de transformare al infec]iei \n boal` depinde de vrsta, statusul nutri]ional, statusul bacteriologic al adultului, sursa [i intensitatea contactului.
39
Infecta]ii cu risc crescut de transformare \n boal` manifest` sunt: - Contac]ii de TB permanent expu[i unor infec]ii repetate [i masive (8); - Convertorii sub 3 ani [i cei la pubertate (2, 9): la aproximativ 50% dintre sugarii infecta]i cu Mt infec]ia se poate transforma \n boal` \n 3-9 luni (1). Evolu]ia este nefavorabil` spre TB activ` \n s`pt`mni sau luni la copilul mic care este [i cel mai susceptibil la forme mortale de TB, miliara TB [i meningita TB (10, 11); - Cei co-infecta]i cu HIV (11-13); - Cei cu boli asociate preexistente [i intercurente, ce contribuie prin dezechilibrul metabolic [i imunologic al \ntregului organism: diabet zaharat, ulcer gastro-duodenal, bolile anergizante (tuse convulsiv`, rujeol`, grip`, varicel`, hepatit`), tratamentele cu cortizon, imunosupresoare, citostatice, radia]ii, hipo [i hipertiroidismul, tulbur`ri hipofizare, spasmofilie, transplant de organe, hemodializa, neoplaziile, parazitozele digestive (1); - Cei expu[i unor factori socio-economici, ecologici, de habitat [i alimentari defavoriza]i. Tabelul 6 - Ierarhizarea factorilor de risc de a dezvolta TB la infecta]ii cu Mt (1): Risc \nalt SIDA Infec]ia HIV Transplant IRC (hemodializ`) Carcinom al capului [i gtului Infec]ie recent` (<2ani) Leziuni fibronodulare sechelare Risc crescut Diabet zaharat Subponderalitate (<90% din greutatea ideal`) Vrsta la momentul infect`rii (<5ani) Risc sc`zut Infecta]ii f`r` factori de risc cunoscu]i
DE RE}INUT:
- Infec]ia TB este definit` prin reac]ia pozitiv` la tuberculin`, contextul epidemiologic pozitiv [i absen]a modific`rilor radiologice [i clinice. - Diagnosticul este frecvent retrospectiv [i nu oblig` la tratament dect \n anumite situa]ii. - Infec]ia TB latent` reprezint` rezervorul principal al cazurilor viitoare de TB activ` la adult. - Riscul de transformare al infec]iei \n boal` depinde de vrsta [i statusul nutri]ional [i iatrogen al copilului, statusul bacteriologic al sursei [i intensitatea contactului.
3. Primoinfec]ia TB manifest` benign`

Aceast` form` este consecin]a infec]iei organismului, anterior indemn, cu Mt urmat` de manifest`ri clinice, radiologice [i eventual bacteriologice sugestive (1). Manifest`ri clinice: \n aceast` form` tabloul clinic este necaracteristic, de cele mai multe ori copilul fiind asimptomatic. Rar poate fi prezent` o stare subfebril`, care este pus` pe seama unei infec]ii respiratorii nespecifice, astenie, fatigabilitate, inapeten]`, sc`dere ponderal`, tuse (7-9). Aceasta nu are un caracter particular, iar examenul fizic pulmonar nu duce la decelarea unor modific`ri patologice. Persisten]a tusei [i a celorlalte manifest`ri clinice enumerate anterior impune efectuarea unei radiografii toracice, iar continuarea pe o perioad` de mai multe s`pt`mni a unui tratament antibiotic nespecific [i simptomatic poate temporiza depistarea precoce a primoinfec]iei TB (10). Elemente clinice asociate care pot fi argumente valoroase pentru diagnosticul de TB primar` sunt kerato-conjunctivita flictenular` sau eritemul nodos.
40
Radiografia toracic` este principala modalitate de depistare a TB primare prin eviden]ierea elementelor complexului primar (opacitate parenchimatoas` de 3-5 mm \nso]it` de adenopatie hilar` sau mediastinal` unilateral`). Examenul radiologic nu poate prevedea de la \nceput modul de evolu]ie al complexului, acesta putnd fi la \nceput foarte zgomotos clinic [i dup` scurt timp s` se resoarb` complet f`r` a l`sa vreo urm`, dup` cum poate lua o alur` grav` de la \nceput pn` la sfr[it, sau s` prezinte un aspect clinico-radiologic benign pn` \ntr-un moment cnd datorit` unei cauze oarecare evolu]ia s` devin` dramatic` (2, 3). IDR la PPD este de cele mai multe ori pozitiv`. IDR negativ` la un copil simptomatic impune repetarea dup` 6 s`pt`mni, cnd se poate surprinde virajul tuberculinic (16), care confirm` prezen]a infec]iei recente cu Mt. Interpretarea IDR este grevat` de reac]ia postvaccinal` BCG. AE poate identifica \n anturajul copilului un adult cu TB pulmonar` activ`. Confirmarea bacteriologic` este rar`, la circa 10% din cazuri, din aspirat bron[ic sau gastric sau sput` spontan`; bronhoscopia poate fi util` pentru obiectivarea modific`rilor endobron[ice date de adenopatia hilar`: compresii pe bronhii sau chiar fistul` gangliobron[ic` (5). Primoinfec]ia cu complica]ii benigne Aceast` form` clinic` apare atunci cnd complexul primar \n evolu]ie se complic` local, dar simptomatologia r`mne moderat`. Cele mai importante complica]ii sunt (6): - Congestia perifocal` (procese inflamatorii extensive benigne sau epituberculoze). Termenul relev` substratul morfologic al leziunii: proces de reac]ie al organismului \n perioada de hipersensibilitate la Mt (12). Aceast` complica]ie ia na[tere \n urma unor tulbur`ri de ventila]ie produse de o perfora]ie gangliobron[ic`, urmat` de aspira]ia unui embolus infectat \n teritoriul unei bronhii segmentare [i de apari]ia unei condens`ri juxtahilare. Clinic, simptomele sunt acelea[i: febr` joas`, tuse, uneori dispnee, astenie, dar exist` o discrepan]` cu imaginea radiologic` extins` [i relativ omogen`. Examenul fizic pune \n eviden]` un sindrom de condensare, iar bronhoscopia este caracteristic` datorit` semnelor de compresie, stenoz` bron[ic` cu sau f`r` fistule gangliobron[ice. Radiologic condens`rile pulmonare pot fi observate \n oricare segment sau lob sau \n segmente sau lobi multipli cu toate c` sunt mai des implica]i lobii inferiori, lobul mediu [i lingula [i segmentele anterioare ale lobilor superiori. Opacit`]ile parenchimatoase sunt de obicei omogene cu marginile imprecis conturate. Dac` opacitatea ajunge la scizur` aceasta va avea marginile bine determinate (2, 3). Evolu]ia sub tratament antituberculos este favorabil`, realizndu-se resorb]ie integral`. Ini]ierea tardiv` a tratamentului sau incorectitudinea lui determin` sechele fibroase [i dilata]ii bron[ice (15). - Pleurezia serofibrinoas` poate fi o complica]ie a complexului primar situat subpleural. Ea este interpretat` ca o reac]ie de hipersensibilitate, cu evolu]ie favorabil` [i resorb]ie integral` [i rapid`, chiar [i f`r` un tratament adecvat. Imaginea radiologic` \ns` nu pune diagnosticul de infec]ie TB, fiind necesar` corelarea datelor clinice, epidemiologice [i paraclinice. Pleurezia TB este mai frecvent` \n TB primar` dect \n cea postprimar`. Este o form` comun` a tuberculozei adolescentului [i a adultului tn`r. - Compresia gangliobron[ic` poate determina o stenoz` important` care se manifest` clinic prin tuse iritativ`, tiraj, cornaj, dispnee, wheezing. Atunci cnd se instaleaz` [i un mecanism de supap` se poate dezvolta un emfizem obstructiv, iar prin obstruc]ia complet` apar atelectazii sistematizate. Datorit` unor particularit`]i anatomopatologice, procesul se localizeaz` mai frecvent la nivelul lobului mediu. - Fistula gangliobron[ic` reprezint` o complica]ie pornit` de la ganglionul cazeificat [i fistulizat, dar manifest`rile majore sunt la nivelul bronhiei. La nivelul adenopatiei se produce un proces de cazeificare care prin lichefiere determin` necrozarea bronhiei adiacente [i evacuare a cazeumului. Fistula poate fi considerat` o complica]ie sau o evolu]ie fireasc` spre vindecare a unei mase mari de cazeum. Cnd \ntreaga mas` a fost evacuat`, fistula se \nchide [i totul reintr` \n normal. F`r` un tratament corect procesul se poate relua de mai multe ori (fistula se \nchide [i se redeschide). Radiologic se constat` o dinamic` vie a imaginii radiologice: conturul masei ganglionare se [terge, devine difuz, dimensiunile scad. Este necesar` bronhoscopia, singura capabil` s` eviden]ieze orificiul fistulei (2, 3). Aspiratul bron[ic prin fibrobronhoscopie este valoros pentru examenul bacteriologic. La copiii mici deversarea unei cantit`]i mai mari de cazeum poate determina obstruc]ie acut` bron[ic`, iar la copiii mai mari determin` o acutizare sau reapari]ia tusei.
41
- Caverna primar` poate apare la locul unde a fost infiltratul parenchimatos, dar este o complica]ie extrem de rar`. |n cele 2 cazuri descrise anterior exist` probabilitatea mai frecvent` de a pune \n eviden]` Mt \n aspiratul gastric sau bron[ic, sau \n sput`. Uneori o bronhoscopie efectuat` la un adult poate eviden]ia cicatrici de fistule f`r` ca anamneza s` scoat` \n eviden]` un episod acut. Evolu]ie [i prognostic (7, 8): Primoinfec]ia cu complica]ii benigne are adesea o evolu]ie spre normalizare, cu sau f`r` tratament, cu restabilirea complet`, f`r` sechele radiologice. Complica]iile locale trzii rezult` din instalarea sechelelor: - Comprimarea sau stenozarea unei bronhii lobare sau segmentare, de c`tre adenopatie, poate determina obstruc]ii bron[ice cu apari]ia wheezing-ului [i tirajului. - Bron[iectaziile din zonele mai pu]in ventilate se pot suprainfecta sau pot genera hemoptizii. - Cea mai caracteristic` form` de sechel` local` o reprezint` sindromul de lob mediu, caracterizat` radiologic prin atelectazie de lob mediu, calcific`ri hilare, iar clinic prin hemoptizie recurent` [i supura]ii. Primoinfec]ia cu complica]ii grave |n cazul copiilor imunodeprima]i, \n caz de infec]ie masiv` sau la vrste foarte mici, primoinfec]ia TB poate fi urmat` de diseminare masiv` pe cale bronhogen` sau hematogen` determinnd forme severe de boal` (4). Tuberculozele cazeoase extensive se produc prin diseminare bronhogen` de la nivelul elementelor complexului primar, de obicei prin fistulizare gangliobron[ic` (14). Radiologic se pun \n eviden]` adenopatii hilare paratraheale sau paraaortice, opacit`]i parenchimatoase cu aspect pneumonic sau bronhopneumonic, cu pierdere de substan]` (aspect de miez de pine), cu multiple caverne recente. Tabloul clinic este de obicei grav cu stare general` alterat`, febr` neregulat`, astenie, inapeten]`, pierdere ponderal`, tuse productiv` cu expectora]ie mucopurulent`. Examenul fizic eviden]iaz` sindroame de condensare uni sau bilaterale, raluri subcrepitante. Frecvent, examenul bacteriologic pentru BK este pozitiv. Evolu]ia este grav` dar un tratament corect poate determina regresia rapid` [i frecvent total` a leziunilor, pe cnd tratamentul introdus tardiv [i/sau incorect determin` evolu]ia rapid fatal` (13). Diseminarea hematogen` cu punct de plecare de la elementele complexului primar poate conduce la dou` forme severe de boal`, care continu` s` reprezinte principala cauz` de mortalitate prin TB la sugar [i copilul mic, TB miliar` [i meningita TB, abordate \n capitole separate.
DE RE}INUT (11):
- Primoinfec]ia manifest` este reprezentat` de tuberculoza boal`, care asociaz` la reac]ia PPD manifest`ri clinice [i radiologice compatibile. - Elemente radiologice sugestive: - adenopatie hilar` [i opacit`]i parenchimatoase homolaterale - aspectul radiologic al tuberculozei post primare este heterogen: cavit`]i \n segmentul apical [i posterior al lobilor superiori [i \n segmentul superior al lobilor inferiori. Adenopatia este rar`. - Elemente clinice sugestive: tuse persistent` de peste trei s`pt`mni, sc`dere ponderal`, subfebrilit`]i, eritem nodos, iar la copilul foarte mic se iau \n considera]ie tirajul, hepatosplenomegalia, convulsiile tonicoclonice, parezele, sugestive pentru diseminare miliar`. - IDR pozitiv la tuberculin` la un copil nevaccinat BCG sau eviden]ierea unui viraj tuberculinic recent - Examen bacteriologic pozitiv \n caz de fistule gangliobron[ice datorit` faptului c` majoritatea celorlalte forme sunt paucibacilare. Criteriul bacteriologic are valoare redus` \n diagnosticul primoinfec]iei TB la copil. - Bronhoscopia contribuie la diagnostic \n formele cu fistul` gangliobron[ic`.
42
4. Pleurezia tuberculoas`
Introducere Pleurezia tuberculoas` este consecin]a infec]iei cu Mt a spa]iului pleural, cu acumulare de lichid la acest nivel. Este o entitate rar \ntlnit` sub vrsta de 5 ani, fiind mai frecvent` la adolescent [i adultul tn`r (1-3). Pleurezia este considerat`, ca frecven]`, a doua form` de TB extrapulmonar` dup` adenopatia TB (1). Ea complic` TB pulmonar` la 2-38% dintre copii (1-7). De cele mai multe ori determinarea pleural` survine la 6-12 s`pt`mni dup` infec]ia primar` (8). De[i evolu]ia \n sine a pleureziei este benign`, cu resorb]ie spontan` \n cele mai multe cazuri, diagnosticul corect [i terapia precoce sunt importante deoarece subiec]ii netrata]i au un risc semnificativ crescut pentru reactivarea bolii pulmonare. Exist` dou` variet`]i de afectare pleural` \n cadrul infec]iei TB: pleurezia exudativ` [i empiemul. Pleurezia exudativ` se dezvolt` precoce \n evolu]ia infec]iei TB, \n condi]iile \n care cteva bacterii ajung [i \n spa]iul pleural prin unul din urm`toarele mecanisme: - ruptura unui focar subpleural - pe cale limfohematogen` - diseminare de vecin`tate de la un ganglion sau de la o vertebr` afectat` de infec]ia TB. |n spa]iul pleural, microorganismul produce un r`spuns de tip hipersensibilitate \ntrziat` prin imunitate mediat` celular, avnd drept consecin]` acumulare de lichid de tip exudat (9, 10). Frecvent, aceast` form` de TB pleural` este asimptomatic`. La unii copii pleurezia TB se manifest` prin febr` [i durere toracic` (11). Empiemul tuberculos este mult mai rar \n compara]ie cu pleurezia exudativ`. Acesta se dezvolt` tardiv \n evolu]ia infec]iei specifice [i rezult` prin invadarea spa]iului pleural de c`tre un num`r mare de microorganisme care ajung la acest nivel prin ruptura unei caverne sau printr-o fistul` bronhopleural` (12). Evaluare clinic` Rev`rsatul pleural TB este, cel mai frecvent, unilateral [i \n cantitate mic` sau medie, mai rar masiv` (1, 2, 4, 13, 14). Relativ frecvent, pleurezia TB nu este diagnosticat` [i se rezolv` spontan. Uneori boala este simptomatic`; debutul poate fi acut la 2/3 din cazuri. Tabloul clinic se manifest` prin modific`ri generale (febr` [i stare general` alterat`) [i manifest`ri locale (durere toracic`, tuse neproductiv`). Dac` rev`rsatul pleural este abundent, tabloul clinic include: dispnee, matitate la percu]ie, diminuarea/abolirea murmurului vezicular. Evaluare paraclinic` Intradermoreac]ia la PPD este pozitiv` la mai mult de 75% dintre bolnavi (1, 14-17), dar poate fi [i negativ`, ceea ce nu permite excluderea etiologiei bacilare numai pe acest criteriu. Lichidul pleural ob]inut prin toracocentez` este serocitrin. Concentra]ia proteinelor este >3 g% (14, 19, 20),1 concentra]ia de glucoz` este < 0,60 g/l (18, 20). Num`rul de leucocite este >1000/mm3; citologia lichidului pleural eviden]iaz` preponderen]a limfocitelor (>50%) dar, uneori, \n stadii incipiente, pot predomina neutrofilele (17, 18). Microscopia direct` pentru BK este de obicei negativ`. Culturile pun \n eviden]` bacilul tuberculozei la 12-30% dintre bolnavi (9, 16, 18, 21-23). Unele metode noi pot contribui la formularea diagnosticului de pleurezie TB: - Cre[terea concentra]iei ADA (adenozin-dezaminaza) \n lichidul pleural (40 U/L cu metoda Giusti) este predictibil` pentru etiologia TB, cu o sensibilitate de 90-100% [i o specificitate de 89100% (14, 24-31). ADA are rol central \n proliferarea [i diferen]ierea limfocitelor, \n special a limfocitelor T. ADA ar putea fi un marker al imunit`]ii mediate celular, implicat` \n reac]ia de hipersensibilitate \ntrziat`.
1Cnd nivelul proteinelor \n lichidul pleural are valori apropiate de 3g/100 ml diferen]ierea dintre transudat [i exudat este posibil` \n func]ie de criteriile Light (13). Lichidul pleural este exudat dac` sunt prezente unul sau mai multe din urm`toarele criterii: - raportul proteine lichid pleural/ proteine serice > 0,5; - raportul LDH lichid pleural/ LDH seric > 0,6; - LDH pleural mai mare cu 2/3 \n raport cu limita superioar` \nregistrat` \n ser.
43
- Cre[terea interferonului \n lichidul pleural are o sensibilitate bun` (89-99%) pentru diagnosticul de pleurezie TB (14, 32). Nu sunt suficiente studii despre valoarea acestui test pentru diagnostic [i metoda este costisitoare. - PCR (Polymerase chain reaction) are sensibilitate redus` (42-81%) pentru diagnostic [i este costisitoare (17, 33-35). Punc]ia biopsie pleural` este metoda cea mai valoroas` pentru precizarea diagnosticului de pleurezie TB (16, 20, 36-38). Prin biopsie pleural` se ob]ine un fragment de pleur` parietal`, care prelucrat histopatologic [i bacteriologic poate oferi frecvent certitudinea etiologiei TB (41, 45). Culturile din ]esutul prelevat prin biopsie eviden]iaz` agentul patogen la 60% din probe (1). La peste 70% din cazuri examenul histologic din fragmentul pleural prelevat prin punc]ie eviden]iaz` granuloame cu celule gigante Langhans, celule epitelioide [i limfocite. Punc]ia biopsie pleural` este contraindicat` la bolnavii cu diateze hemoragice (39, 40, 47); de aceea, prealabil punc]iei, se evalueaz` hemostaza. Tehnica punc]iei biopsie pleural`: la copilul mare, punc]ia se realizeaz` cu pacientul a[ezat, cu coatele pe speteaza scaunului. Copilul de vrst` mic` este ]inut cu spatele c`tre operator [i imobilizat de un ajutor. Locul ales pentru punc]ie (\n plin` matitate lichidian`) este antiseptizat cu alcool; se practic` anestezie local` cu xilin` 1%, strat cu strat, p`trunznd cu acul perpendicular pe torace, razant cu marginea superioar` a coastei care delimiteaz` inferior spa]iul intercostal respectiv. Dup` efectuarea unei mici bre[e la nivelul pielii, se introduce acul de biopsie pleural` pn` cnd vrful acestuia dep`[e[te pleura parietal` (39, 40). Modalitatea de prelevare a fragmentului de pleur` difer` de la ac la ac, fiind folosite truse speciale: Abrams, Cope, Vim-Silverman [i, \n Romnia, acul Stoicescu-Bercea, care este prezentat \n figura de mai jos.
Figura 11 Ac pentru punc]ie bioptic` pleural` (Stoicescu-Bercea) Majoritatea acelor sunt prev`zute cu sisteme asem`n`toare de prelevare a ]esutului pleural. Unele ace de biopsie au, de asemenea, robine]i care permit blocarea absorb]iei aerului \n cavitatea pleural` [i drenarea lichidului prin aspira]ie. Dup` verificarea pozi]iei vrfului acului \n cavitatea pleural`, se procedeaz` la retragerea acului pn` cnd orificiul lateral al extremit`]ii distale a acestuia ajunge la nivelul peretelui toracic [i medicul \ntmpin` rezisten]` la retragerea sa. Prin manevrarea acului-cu]it (ghilotin`) se recolteaz` fragmentul de ]esut pleural parietal, care are cca 2-3 mm diametru. La bolnavii cu pleurezie TB, culturile din fragmentele de pleur` triturat` eviden]iaz` Mt la o propor]ie \nsemnat` de cazuri, dar care nu dep`[e[te 30-40%. Examenul histopatologic din fragmentul pleural prelevat prin biopsie eviden]iaz` foliculi tuberculo[i, de obicei cazeifica]i la aproximativ 70 - 80% din cazuri (43-45, 48). Complica]iile sunt rare (1-2% din cazuri): pneumotorax (46), hemoragie pleural` prin ruperea arterei intercostale sau lezarea vaselor de neo-forma]ie (48), emfizem subcutanat (44), sincop` vagal` (\n special la tinerii anxio[i [i emotivi) (42), infec]ie secundar` a lichidului pleural (48). Cnd punc]ia bioptic` a r`mas f`r` rezultat sau nu a putut fi efectuat`, prelevarea de fragmente pleurale prin toracoscopie video-asistat` poate asigura diagnosticul \n condi]ii superioare, \ntruct ob]inerea fragmentelor se face prin vizualizare direct`. Aceasta pune \n eviden]` granuloame miliare alb g`lbui pe suprafa]a pleurei, mai evidente la apex (49, 50).
44
Prin combinarea examin`rii lichidului pleural (citologie, frotiu [i culturi) [i prin biopsie pleural` (examen histologic [i culturi) diagnosticul de pleurezie TB este posibil la 80-90% dintre pacien]i (21, 51-55). Diagnosticul imagistic Radiografia toracic` standard \n pleurezia TB nu aduce informa]ii utile diagnosticului etiologic, deoarece de obicei nu sunt vizibile leziuni la nivelul parenchimului pulmonar (56). De cele mai multe ori rev`rsatul pleural este unilateral, de volum variabil. Cnd cantitatea de lichid este mic`, ultrasonografia este superioar` radiografiei standard \n estimarea volumului lichidian [i \n ghidarea toracocentezei (57, 58). Tomografia computerizat` eviden]iaz` la majoritatea cazurilor: \ngro[area pleurei, infiltrate parenchimatoase pulmonare, zone de atelectazie [i adenopatie hilar` sau mediastinal`. Aceast` investiga]ie nu este indicat` sistematic, practicndu-se doar la cazurile de pleurezie tuberculoas` complicat` (59). Diagnostic pozitiv Diagnosticul etiologic de certitudine al pleureziei TB la copil este dificil deoarece: - 1/4 din bolnavi au IDR-PPD negativ (9) - rezultatele bacteriologice sunt pozitive \n propor]ie redus` < 25% (60) - f`r` tratament pleurezia tuberculoas` se rezolv` de cele mai multe ori spontan (61) - practicarea punc]iei bioptice pleurale nu se face pe scar` suficient de larg`. Diagnosticul de pleurezie tuberculoas` se poate formula dac` la prezen]a de lichid \n cavitatea pleural` se adaug` unul dintre urm`toarele criterii (1): a. culturi pozitive pentru BK pe frotiu din sput`, aspirat gastric, lichid pleural sau ]esut pleural ob]inut prin biopsie; b. ]esutul pleural ob]inut prin biopsie eviden]iaz` aspect de granulom epitelioid (folicul tuberculos); |n cazul \n care la lichidul pleural se adaug` unul dintre criteriile c sau d, pleurezia poate fi socotit` probabil tuberculoas`: c. IDR-PPD pozitiv [i cel pu]in una din urm`toarele modific`ri: limfocitele \n lichidul pleural > 50%, lichid pleural cu caracter de exudat (proteine > 3g% sau LDH > 200 U/L) sau concentra]ie crescut` de adenozin-dezaminaz` (> 40U/L); d. dispari]ia radiologic` a lichidului pleural \n urma tratamentului antituberculos. Diagnostic diferen]ial (Tabelul 7) Acesta trebuie f`cut cu alte cauze de rev`rsat pleural serocitrin [i cu caractere de exudat: - pleurezii de cauz` infec]ioas` netuberculoase (bacteriene sau virale); - rev`rsate pleurale asociate supura]iilor subdiafragmatice; - pleureziile din bolile de colagen (reumatism articular acut, lupus eritematos sistemic); - pleurezii neoplazice.
45
Tabelul 7 - Elemente de diagnostic diferen]ial al pleureziei tuberculoase Tip rev`rsat pleural Elemente de diagnostic diferen]ial Citologie lichid pleural Transudat (insuficien]` cardiac`, ciroz`, sindrom nefrotic, etc.) Proteine < 3 g/dl Prot pl/prot sg < 0,5 LDH pl < 200 u/l LDH pl/ LDH sg < 0,6 Exudat Proteine > 3 g/dl Prot pl/prot sg > 0,5 LDH pl > 200 u/l LDH pl/LDH sg > 0,6 Tuberculoz` Parapneumonic Viral Din supura]ii subdiafragm. Boli colagen > 50% Ly predom. PMN predom Ly predom. PMN identif Mt flor` nespecific` lichid steril lichid steril granuloame specifice nondiagnostic` nondiagnostic` nondiagnostic` ADA pl > 40 u/l ex.bact.sput` Lichid paucicelular Bacteriologie lichid pleural Lichid steril (nu este indicat`) Biopsie pleural` Non diagnostic` Examene speciale Echografie cord [.a.
nespecific`
lichid steril
Pleurezie neoplazic`
citologie tumoral`
lichid steril
serologie pozitiv` echo abdomen, CT abdomen specific` serologie (elemente pozitiv` de vasculit`) (RAA, LES) infiltra]ie markeri neoplazic` tumorali
ADA = adenozin-dezaminaza, Ly = limfocite, PMN = polinucleare neutrofile, RAA = reumatism articular acut, LES = lupus eritematos sistemic, CT = tomografie computerizat`, LDH = lactic-dehidrogenaza
DE RE}INUT:
- Pleurezia TB este deseori asimptomatic` [i nu este diagnosticat`. La bolnavul simptomatic boala se manifest` prin febr`, durere toracic` [i tuse. - IDR-PPD este pozitiv` la > 75% dintre bolnavii cu pleurezie TB; reac]ia negativ` nu poate exclude \ns` diagnosticul de TB. - Toracocenteza \n scop diagnostic este obligatorie la orice bolnav la care se suspecteaz` pleurezie TB. Lichidul pleural este un exudat \n care predomin` limfocitele (> 50%). Microscopia direct` este de obicei negativ`, iar culturile pun \n eviden]` Mt doar la 12-30% din pacien]i. Valorile crescute ale adenozin-dezaminazei ( 40 U/L) sunt predictibile pentru etiologia tuberculoas` a pleureziei. - Punc]ia biopsie pleural` este metoda de elec]ie pentru diagnosticul de pleurezie TB. Examenul histologic eviden]iaz` granuloame cazeoase la peste 70% din cazuri . - Asocierea rezultatelor oferite de analiza lichidului pleural [i a ]esutului pleural ob]inut prin biopsie cre[te acurate]ea diagnosticului.
46
5. Tuberculoza miliar`
La to]i bolnavii cu infec]ie tuberculoas` \n perioada de incuba]ie, Mt din complexul primar disemineaz` limfohematogen la distan]` \n diferite organe: ficat, splin`, pl`mn etc. Tabloul clinic produs de diseminarea limfohematogen` depinde de r`spunsul imun al gazdei [i de virulen]a [i cantitatea bacililor elibera]i (1). Diseminarea limfohematogen` se poate manifesta prin dou` scenarii clinice: 1. diseminarea limfohematogen` ocult` (miliara rece): situa]ia cea mai frecvent`, reprezint` infec]ia tuberculoas` asimptomatic`; uneori, leziunile metastatice se pot dezvolta dup` luni sau ani fa]` de infec]ia ini]ial` (2); 2. tuberculoza miliar` Tuberculoza miliar` se produce \n condi]iile \n care o cantitate mare de bacili tuberculo[i se elibereaz` \n torentul sanguin producnd leziuni \n dou` sau mai multe organe, leziuni care pot progresa spre necroz` [i cazeificare. Tuberculoza miliar` este o boal` sistemic`. Factorii de risc pentru tuberculoza miliar` sunt: malnutri]ia, rujeola, varicela, HIV, corticoterapia de durat`, terapia imunosupresoare, standardul socio-economic sc`zut (4, 6, 8). De cele mai multe ori, ea este o complica]ie precoce a infec]iei primare, care survine \n primele 3-6 luni dup` infec]ia ini]ial`. Aceast` form` de TB este mai frecvent` la sugar [i copilul mic. Rar, poate s` apar` la adolescent [i la adultul vrstnic, situa]ie \n care diseminarea se produce dintr-o leziune primar` pulmonar` vindecat`. Procentul de TB miliar` din totalitatea formelor de TB pediatric` variaz` mult de la un autor la altul, \ntre 0,96%-8,3% (3-6). La copil, tuberculoza miliar` se \ntlne[te cu predilec]ie \n primii 3 ani de via]` (6). Modific`rile anatomopatologice difer` \n func]ie de susceptibilitatea ]esuturilor la bacilii tuberculozei. Mt stimuleaz` dezvoltarea la nivelul ]esuturilor a foliculilor TB cu dimensiuni cuprinse \ntre 2 mm [i c]iva centimetri, \n func]ie de organul afectat. Tuberculii sunt mai mari [i mai numero[i \n pl`mn, splin`, ficat [i m`duva osoas` [i de dimensiuni mai mici \n miocard, pancreas [i creier. Tabloul clinic depinde de intensitatea disemin`rii Mt. Rareori debutul este brusc, cu tablou clinic sever, dezvoltat \n cteva zile. Cel mai frecvent, debutul este subacut [i se manifest` prin inapeten]`, pierdere ponderal`, febr`, alterarea st`rii generale (4, 6-8). |n perioada de debut examenul obiectiv nu pune de, obicei, \n eviden]` modific`ri. |n decurs de cteva s`pt`mni poate s` apar` hepatosplenomegalia [i adenopatia generalizat` (4, 6-8). Aceste semne [i simptome evolueaz` [i sunt prezente, de obicei, cu cteva s`pt`mni \naintea preciz`rii diagnosticului. Simptomele [i semnele \ntlnite \n cursul dezvolt`rii miliarei tuberculoase sunt cel mai frecvent tuse [i febr`, pierdere \n greutate, inapeten]`, diaree [i v`rs`turi, dispnee, transpira]ii nocturne, hepatomegalie, splenomegalie, adenopatie, meningit` (6, 8). Meningita tuberculoas` este prezent` la bolnavii cu TB miliar` \n propor]ie variabil`: 19% - 47% (4, 6, 7, 9). Elemente de diagnostic [i investiga]ii complementare Context epidemiologic sugestiv anamneza pune \n eviden]` contactul cu un adult cu TB \n 3570% din cazuri (4, 6, 8, 10). Procentul real al contac]ilor este \ns` mult mai mare. Intradermoreac]ia la tuberculin` efectuat` \n stadiile precoce ale tuberculozei miliare poate fi negativ` (\n 32-74% din cazuri, \n func]ie de autor) (4, 6-8, 11). Asocierea dintre anergia la tuberculin` [i severitatea infec]iei tuberculoase este bine cunoscut` (9). Inciden]a crescut` a anergiei la tuberculin` ar fi datorat` severit`]ii bolii sau unor erori de tehnic` de testare (8). Prin urmare IDR la tuberculin` negativ` nu exclude diagnosticul de TB miliar`. Majoritatea copiilor cu intradermoreac]ie negativ` la tuberculin` devin pozitivi pe parcursul evolu]iei bolii, concomitent cu ameliorarea clinic` ob]inut` prin tratament (6-8). O posibil` explica]ie pentru care tuberculoza miliar` se poate dezvolta [i la copiii vaccina]i este expunerea constant` de lung` durat` a acestora la o surs` domiciliar` (6). Radiografia toracic` standard poate fi normal` \n primele s`pt`mni de evolu]ie deoarece leziunile miliare au dimensiuni foarte mici.
47
|n decursul primelor 3-4 s`pt`mni dup` debut, radiografia toracic` pune \n eviden]` micronoduli bine contura]i, cu dimensiunea de 2-4 mm, disemina]i \n ambele cmpuri pulmonare. Pot fi vizibile radiologic [i alte modific`ri ale tuberculozei primare - adenopatie hilar` sau mediastinal`, \n propor]ie variabil` (6, 11). Tomografia computerizat` cu rezolu]ie \nalt` poate pune \n eviden]` noduli de dimensiuni foarte mici la nivelul parenchimului pulmonar, pe care radiografia toracic` standard nu-i eviden]iaz` \ntotdeauna (12). Examenul fundului de ochi poate pune \n eviden]` tuberculi coroidieni. Diferitele studii men]ioneaz` valori foarte diferite (5%-87%) pentru inciden]a tuberculilor coroidieni la copilul cu miliar` TB (8, 13). Testele func]ionale hepatice pot fi modificate prin afectarea hepatic` simultan`. Se \nregistreaz` valori crescute pentru nivelul seric al bilirubinei, aspartat aminotransferazei [i alanin aminotransferazei (6). Biopsia hepatic` [i ganglionar` pot indica modific`ri histologice compatibile cu diagnosticul de TB. Culturile din fragmentele ob]inute prin biopsie sunt deseori pozitive. Mt se poate dezvolta pe mediile de cultur` din diferitele produse patologice prelevate: aspirat gastric, LCR, sput`, aspirat bron[ic ob]inut prin bronhoscopie, urin`, m`duv` osoas`, fragment de ficat sau ganglion ob]inute prin biopsie. Diagnostic Tabloul clinic ini]ial este nespecific, putnd fi pus pe seama altor infec]ii respiratorii. Diagnosticul de TB miliar` trebuie suspectat la orice copil cu febr` prelungit` de etiologie necunoscut`, sta]ionare sau sc`dere \n greutate, tuse persistent` nonresponsiv` la tratament, contact cu bolnav de TB [i modificare radiologic` sugestiv`. Punc]ia lombar` [i examenul fundului de ochi sunt obligatorii la orice copil cu TB miliar`, deoarece se pot asocia localiz`ri [i la nivel meningeal [i/sau ocular.
DE RE}INUT:
- Modific`rile clinice ale tuberculozei miliare sunt nespecifice: febr`, tuse, inapeten]`, sc`dere \n greutate, hepatomegalie, splenomegalie, adenopatie. - Meningita TB este prezent` \n propor]ie variabil` (19%-37%) [i reprezint` un factor de prognostic nefavorabil. - IDR-PPD poate fi negativ \n stadiile ini]iale de evolu]ie ale tuberculozei miliare [i \n formele grave de boal`. - De[i radiografia toracic` standard reprezint` principalul criteriu de diagnostic, \n stadiile ini]iale ale bolii aspectul radiologic poate fi normal. - Mt poate fi pus \n eviden]` \n aspiratul gastric, sput`, LCR, urin`, m`duva osoas`, fragment de ]esut hepatic sau ganglionar ob]inut prin biopsie. Confirmarea bacteriologic` este greu de ob]inut la copil. - Punc]ia lombar` [i examenul fundului de ochi se impun la orice copil cu tuberculoz` miliar`. - Diagnosticul de miliar` TB necesit` coroborarea datelor clinice cu cele epidemiologice, imunologice (IDR-PPD), bacteriologice [i histologice.
48
7. Meningita tuberculoas`
Meningita tuberculoas` sau meningoencefalita TB este inflama]ia acut` produs` de localizarea Mt la nivelul meningelui, straturilor cerebrale superficiale [i al plexurilor coroide (1). Inciden]a meningitei tuberculoase la copii este un important indicator al evolu]iei endemiei tuberculoase (2). S-a dovedit c` \ntre num`rul de cazuri de meningit` raportate la grupa de vrst` 0-4 ani [i riscul anual de infec]ie exist` un raport constant; s-a stabilit o corela]ie cu prevalen]a surselor de infec]ie bacilar` (3). Etiopatogenie Localizarea Mt pe meninge [i encefal este urmarea unei disemin`ri hematogene, care apare curnd dup` primoinfec]ie \n perioada de formare a complexului primar \n primele 6 luni sau rar, diseminarea se face mai trziu, avnd originea \n leziunile diferitelor organe intra- sau extratoracice. Stimulii care determin` rede[teptarea focarelor latente depind de imunocompeten]a gazdei (4). Leziunile meningeale sunt multiple, difuze, cu embolizare la nivelul vaselor mici corticale (5, 6). Leziunile de la nivelul plexurilor coroide [i ale meningelor produc hipertensiunea LCR [i dilatarea ventriculilor (3, 8). Leziunile de arahnoidit` sunt responsabile de alter`rile traseelor nervoase (11). Simptomatologie La copilul mic simptomele sunt nespecifice [i necaracteristice. Faza de debut poate fi insidioas`, cu febr`, v`rs`turi, constipa]ie sau diaree, apar apoi modific`ri de comportament, cefalee, somnolen]`, inapeten]`, iar obiectiv se constat` sindromul meningian cu redoare de ceaf` [i semnele Kerning, Brudzinski prezente (4). Faza de stare simptomele se accentueaz` [i apar: - fotofobie, - hipersomnie, - tulbur`ri psihice, - convulsii de tip Jacksonian (24%), - paralizii ale membrelor, - paralizii de nervi cranieni, cu strabism [i diplopie, - tulbur`ri sfincteriene (9), - sindrom de hipertensiune intracranian`: v`rs`turi, convulsii, tulbur`ri de puls, bombarea fontanelei. La copilul mare Faza de debut: apetit sc`zut, curb` ponderal` sta]ionar` sau descendent`, stare subfebril`, modific`ri de caracter [i comportament: iritabilitate, cu perioade de afectivitate [i indiferen]`. Faza de stare semne de irita]ie meningeal`, cefalee intens` [i tenace, dureri musculare [i articulare. Semne meningeale prezente semne de hipertensiune intracranian`: v`rs`turi, tulbur`ri de ritm respirator, somnolen]` profund` cu privire fix` [i pupile dilatate (10). Contracturile pot fi scoase \n eviden]` prin urm`toarele semne: - semnul de rigiditate al cefei = tentativa de a flecta capul pe trunchi nu reu[e[te; - semnul Brudzinski = tentativa de a flecta capul pe trunchi declan[eaz` o flectare a gambelor pe coapse; - semnul Kerning I = tentativa de a flecta trunchiul pe bazin determin` flectarea gambelor; - semnul Kerning II = tentativa de a flecta pe bazin membrele inferioare \n extensie determin` flexiunea lor. (11) Context epidemiologic - contact de TB \n familie sau anturaj. - formele diseminate [i cazeificante la copilul mic; - orice form` de TB primar` care prezint` intercurent o boal` anergizant`; - orice form` de TB care evolueaz` sub tratament cu sindrom febril (4, 12, 32);
49
Elemente de laborator Lichidul cefalorahidian (LCR) ob]inut prin punc]ie lombar` sau suboccipital`: aspect clar, ap` de stnc` \n 67% din cazuri, u[or opalescent (blocaj medular), presiune crescut`. - Celule \ntre 200-500/mm3, ini]ial crescute celulele neutrofile; la 72 de ore predomin` limfocitele adulte \n propor]ie de 80-90% [i polinucleare neutrofile intacte [i nealterate 10-15% (13). - Albumina crescut`, peste 100 mg% (cnd dep`[e[te 3 gr% suspect blocaj medular) (3, 14); - Reac]ia Pandy intens pozitiv`; - L`sat \n eprubet` timp de 16-24 de ore, LCR formeaz` v`l fin (3, 11); - Glicorahie sc`zut` la 90% din cazuri (mai mic` de 30 mg%). - Clorurorahie sc`zut` la mai pu]in de 500 mg%: men]inerea constant sc`zut` sub tratament semnific` un prognostic prost. Sc`zut` frecvent \n cazurile care evolueaz` cu v`rs`turi (9). Evolu]ia modific`rilor cito-chimice ale LCR - cu ct se normalizeaz` mai repede cu att diagnosticul de meningit` tuberculoas` este mai pu]in probabil (6); - persisten]a \ndelungat` a modific`rilor patologice cito-bio-chimice este un indiciu pre]ios \n favoarea etiologiei tuberculoase a meningitei (17). Examen bacteriologic Examenul microscopic \n LCR pentru Mt este pozitiv \n aproximativ 10% din cazuri. Cultura este pozitiv` din LCR \n propor]ie care variaz` \n 12-80% din cazuri (3, 6, 15) Sunt utile o serie de metode care s` asigure un diagnostic ct mai precoce prin analiza LCR: - identificarea mycobacteriilor prin tehnici cromatografice (16); - determinarea TNF (17); - testul ATP bioluminescen]ei (16); - detec]ia antigenelor specifice ale mycobacteriilor; - reac]ia de polimerizare \n lan] (PCR) pozitiv` \n 70% din cazuri (16); - detec]ia anticorpilor specifici, anti-antigene mycobacteriene (17); - determinarea activit`]ii adenozin-dezaminazei \n LCR (peste 15 ui/l) (18). Alte investiga]ii: Radiografia toracelui poate fi normal` sau se poate pune \n eviden]` prezen]a unor imagini care sugereaz` elemente ale primoinfec]iei ca: adenopatii hilare, forme extensiv inflamatorii sau miliare (30% din cazuri) (9, 19). Examenul fundului de ochi este dificil la copilul mic, util la adolescen]i poate eviden]ia tuberculi coroidieni caracteristici sau staz` papilar`, atrofie optic`, edem papilar (1). Testul cutanat tuberculinic este pozitiv \n 60% din cazuri, negativ \n formele grave (anergie \n 40% cazuri) (11). |n cazul infec]ei HIV, meningita tuberculoas` apare \n fazele tardive ale imunodepresiei, atunci cand num`rul de limfocite CD4 este mai mic de 100/mm3 (20). Tomografia computerizat` toracic` este util` pentru diagnosticul precoce, putnd pune \n eviden]` modific`ri sugestive invizibile pe radiografia clasic`. Este de asemenea util` \n monitorizarea [i evaluarea r`spunsului terapeutic (1, 21). Tomografia computerizat` cerebral` eviden]iaz` hidrocefalie la 75% din copiii cu meningit` (6, 22). Tuberculomul cerebral la copil reflect` un r`spuns imunologic activ [i poate fi prezent \n 17% din cazuri (6, 23, 24). Rezonan]a magnetic` poate eviden]ia modific`ri meningiene bazilare, infarctizare, edemul cerebral ct [i apari]ia hidrocefaliei [i a tuberculomului cerebral (22, 25, 26). Tomografia computerizat` [i rezonan]a magnetic` pot aduce argumente \n diferen]ierea meningitei tuberculoase de cea viral`, piogen`, fungic` (27, 28). Exudatul bazal, arterita necrozant` sau obliterant`, infarctul cerebral sunt mai frecvente la copil dect la adul]i (6, 29).
50
Diagnosticului diferen]ial al meningitei tuberculoase, atunci cnd lipsesc alte elemente epidemiologice, clinico-radiologice, se bazeaz` \n mare m`sur` pe caracteristicile lichidului cefalorahidian (Tabelul 8) Tabelul 8 Criterii de diagnostic diferen]ial al meningitelor cu lichid clar la copil (32) Etiologie Presiune mm H2O 70-200 Crescut` Celule/mm3 Proteine mg% 20-45 45-500 Glicorahie mg%/ml 50-75 0-45 Examen bacteriologic Examen direct negativ Culturi pozitive la 12-30% Negativ Germeni la ex. direct [i cultur` Sediment meningococ intra[i extracelular Negativ
LCR normal Tuberculoz`
0-5 limf. 50-500 limf.
Normal` 0-2000 limf. sau crescut` Bacteriene insuficient Crescut` 500-2000 limf. tratate polinucleare alterate Meningococ Crescut` 200-500 polinucleare alterate Meningite aseptice, Normal` Crescute traumatisme abcese [i tromboz` Toxoplasmoz` Crescut` 50-500 congenital` monocite Com` diabetic` Normal` Normale sau crescute Meningisme Normal` Normale Sifilis Scleroz` multipl` Crescut` 10-500 limf. Normal` Normale sau crescut` sau crescute
Virale
Normale sau crescute 50-1000
45-100 0-45
Normale
Normal`
Normale sau crescute Crescute Normale Normale sau crescute 45-400 Normale sau crescute
Normal`
Normal` Serologie pozitiv` sau crescut` Crescut` Normal` 15-75 Normal` Negativ Serologie pozitiv` Gamaglobuline crescute
Prognostic Prognosticul depinde de: starea general` de la internare, precocitatea diagnosticului, vrst`, de alte localiz`ri, asocieri morbide, starea de nutri]ie [i prezen]a hipertensiunii intracraniene (6). Prognosticul este influen]at [i de vrst`, [i de precocitatea \nceperii tratamentului. Stadializarea clinic`: - stadiul I ra]ional, f`r` semne neurologice de focar sau hidrocefalie; - stadiul II prezen]a semnelor neurologice de focar, f`r` modific`ri ale senzitivit`]ii; - stadiul III semne neurologice majore (paraplegie, tetraplegie, convulsii, mi[c`ri involuntare), cu alter`ri severe ale senzitivit`]ii. Dac` tratamentul este \nceput \n stadiul I, mortalitatea este foarte sc`zut`, \n timp ce \n stadiile II [i III, 15-30% din bolnavi decedeaz`, [i numai 30% se vindec` f`r` sechele neurologice (13, 30). Infarctul bazal [i hemoragia periventricular`, eviden]iabile prin CT sunt factori de prognostic grav (7, 31). Inciden]a sechelelor majore neurologice este apreciat` la 55% din cazuri (7, 8). Anergia tuberculinic` are un prognostic defavorabil (20). Pozitivarea tuberculinic` dup` \nceperea tratamentului are un prognostic favorabil, eviden]iind restaurarea ap`r`rii imunitare a organismului (20). Mortalitatea \n meningitele tuberculoase este estimat` la 15-30% (12).
51
DE RE}INUT:
- Tipul [i extensia leziunilor depind de amploarea infec]iei meningeale [i de virulen]a bacilului precum [i de r`spunsul imun al gazdei. - Formele diseminate [i cazeificante, precum [i orice form` de tuberculoz` care evolueaz`, sub tratament, cu sindrom febril se \nso]esc mai frecvent de meningit`. - Punc]ia lombar` sau suboccipital` este obligatorie la orice copil cu suspiciune de meningit`. - Lichidul cefalorahidian are un aspect clar, ap` de stnc`, cu predominen]` de limfocite adulte (80-90%) [i celularitate mic` (200-500 mm3). Examenul bio-chimic eviden]iaz` albumina mai mare de 100 mg%, glucoza sc`zut` sub 40 mg%, cloruri sc`zute sub 500 mg%. - Microscopia direct` din LCR este negativ` \n 90% din cazuri, iar culturile sunt pozitive la 12-30% din pacien]i. - Persisten]a \ndelungat` a modific`rilor patologice, citobiochimice este un indiciu \n favoarea etiologiei tuberculoase a meningitei. - Tomografia computerizat` este util` pentru diagnosticul precoce, monitorizarea [i evaluarea r`spunsului terapeutic. - Prognosticul depinde de starea general` de la internare, diagnosticul precoce \n primele 7-10 zile de boal`, precocitatea \nceperii tratamentului, stadializarea clinic`, asocieri morbide, stare de nutri]ie [i prezen]a hipertensiunii intracraniene.
D. Tuberculoza extrapulmonar`
Tuberculoza extrapulmonar` cuprinde toate formele de TB \n care leziunile specifice produse de boal` se dezvolt` ([i) \n afara pl`mnilor: - miliara TB; - meningita TB; - pleurezia TB; - limfoadenopatia TB; - tuberculoza seroaselor (pericardita, ascita); - tuberculoza osteo-articular`; - tuberculoza urogenital`. Unele forme de TB intratoracic` (pleurezia, adenopatia hilar` [i mediastinal`) sunt incluse conven]ional \n categoria TB extrapulmonare. Acest tip de leziuni pot evolua ca localizare de sine st`t`toare sau simultan cu localizarea pulmonar`. Adenopatia hilar` singular` este acceptat` totu[i ca satelit` unei localizari pulmonare neidentificate. Urm`toarele manifest`ri clinice sugereaz` posibilitatea unei tuberculoze extrapulmonare cnd se impun investiga]ii pentru excluderea sau confirmarea tuberculozei extrapulmonare (1): - adenopatia laterocervical` sau periferic` nedureroas`, care evolueaz` spre fistulizare; - gibozitate cu debut recent; - meningit` cu debut subacut sau cu hipertensiune intracranian`, nonresponsiv` la tratamentul cu antibiotice; - rev`rsat pleural cu lichid clar, cu debut acut sau subacut; - rev`rsat pericardic; - ascit`; - tumefac]ie articular` nedureroas`; - conjunctivita flictenular`, eritem nodos. 1. Limfoadenopatia TB periferic` (2, 3) Este mai frecvent` \n ]`rile cu prevalen]a crescut` a TB. Sunt afecta]i, de regul`, ganglionii cervicali, foarte rar cei axilari sau inghinali. De obicei este afectat un singur ganglion sau un lan] ganglionar.
52
La debut ganglionul/ganglionii, cu dimensiune > 2 cm, sunt duri, nedurero[i, nu ader` la tegumente sau la ]esuturile din profunzime. |n evolu]ie, dup` s`pt`mni sau luni de zile, ganglionul \[i m`re[te volumul, dezvolt` inflama]ie \n jur, devine fluctuent [i poate fistuliza. Supura]ia are caracter persistent. Diagnosticul se stabile[te prin examenul histologic al produsului recoltat prin punc]ie ganglionar` sau al ]esutului ganglionar ob]inut prin biopsie precum [i prin examenul bacteriologic al secre]iilor care dreneaz` prin fistul`. Ini]ial se recomand` punc]ie ganglionar` [i dac` rezultatul este incert se recomand` biopsie. Diagnosticul diferen]ial se impune cu: - adenitele infec]ioase de alt` etiologie: stafilococic` (cauza cea mai frecvent`), streptococic`, cu mycobacterioze atipice, boala ghearelor de pisic`, infec]ii HIV etc.; - limfoame; - sarcoidoza. Tratamentul se efectueaz` cu scheme asem`n`toare cu cele utilizate \n tuberculoza pulmonar`, dar de obicei durata este mai lung`. 2. Tuberculoza osteo-articular` (2, 3) La copil TB osteo-articular` se dezvolt` \n general \n primii 3 ani dup` infec]ia primar`. Cel mai frecvent este afectat` coloana vertebral`. a) Tuberculoza coloanei vertebrale (/boala Pott) Tuberculoza coloanei vertebrale are poten]ial de gravitate deoarece prin modific`rile de static` [i compresiune asupra m`duvei spin`rii poate produce sechele neurologice. Procesul lezional \ncepe la nivelul unui disc intervertebral [i difuzeaz` spre corpii vertebrali adiacen]i cu formarea \n timp a unui abces paravertebral (abcesul rece), care poate difuza spre mediastin [i \n spa]iul retroperitoneal. Leziunile corpilor vertebrali pot produce angularea [i deplasarea acestora cu compresiune medular` [i deformarea coloanei (cifoz`). Precoce se manifest` prin rigiditate [i dureri la nivelul coloanei vertebrale cu iradiere \n um`r, membre inferioare sau spa]iile intercostale. |n stadii mai avansate de evolu]ie, dac` nu a fost instituit tratamentul specific, se constat` deformarea coloanei (cifoz`), manifest`ri neurologice (pareze, paralizii la nivelul membrelor). Uneori abcesul poate drena \n regiunea inghinal`, modificare considerat` patognomonic` pentru diagnosticul de TB de coloan` vertebral`. Radiografia coloanei vertebrale eviden]iaz` \ngustarea spa]iilor intervertebrale, eroziuni la nivelul corpilor vertebrali cu tasarea [i reducerea \n volum (aspect cuneiform). Diagnosticul diferen]ial se impune cu boli degenerative ale discului vertebral, spondilite de alt` etiologie (stafilococic`, bruceloz`), metastaze. b) TB articular` Sunt afectate cu predilec]ie articula]iile mari ([old, genunchi, um`r, cot). De regul` este afectat` o singur` articula]ie. La debut se manifest` prin tumefierea articula]iilor cu limitarea mobilit`]ii, dar f`r` durere, hiperemie, c`ldur` local`. |n evolu]ie, dac` nu a fost instituit tratamentul antituberculos, se produc leziuni osoase extinse cu fistulizare [i compromiterea definitiv` a func]iei articula]iei. Radiografia osteo-articular` pune \n eviden]` leziuni la nivelul epifizelor. Diagnosticul diferen]ial se impune cu artrita septic` [i boli degenerative articulare. Figura 11 Leziuni la nivelul epifizelor (4)
53
3. Tuberculoza abdominal` (2, 3) a) TB peritoneal` se poate dezvolta \n paralel cu evolu]ia limfadenitei TB retroperitoneale sau mezenterice. Lipse[te hipertensiunea portal`. Lichidul ob]inut prin paracentez` este clar serocitrin, cu con]inut bogat \n proteine [i limfocite. Laparoscopia eviden]iaz` granuloame necrozate pe suprafa]a peritoneului. Diagnosticul se confirm` prin punc]ie bioptic` peritoneal` sau prin laparoscopie cu care ocazie se poate vizualiza aspectul macroscopic sugestiv (elemente granulomatoase multiple pe peritoneu) [i se pot face prelev`ri bioptice. Aderen]ele peritoneale rezultate din agresiunea leziunilor tuberculoase pot crea blocuri tumorale care dau aspectul de peritonit` plastic`. b) TB intestinal`, excep]ional` la copil, afecteaz` \n special zona ileo-cecal` [i se manifest` prin obstruc]ie intestinal`, mase abdominale [i formare de fistule. Miliara TB, meningita TB [i pleurezia TB sunt prezentate \n capitole separate. TB renal` [i urogenital` sunt mai rar \ntlnite la copil.
E. Tuberculoza [i infec]ia HIV / SIDA la copil

Introducere Infec]ia cu virusul imunodeficien]ei umane (HIV) se produce prin transmitere vertical` (de la mama infectat`) sau prin transmitere orizontal` (produse de snge, instrumentar medical, pe cale sexual`). Infec]ia cu HIV produce depresia mecanismelor imune de ap`rare. |n aceste condi]ii, persoanele infectate HIV au o susceptibilitate crescut` pentru diferite infec]ii care nu apar la persoanele neinfectate HIV. Aceste infec]ii de acompaniament se numesc infec]ii oportuniste. |n infec]ia HIV se produce depresia imunit`]ii celulare datorit` reducerii num`rului celulelor Thelper (CD4), cu sc`derea produc]iei de citokine [i reducerea capacit`]ii func]ionale a macrofagelor (1-3). Infec]ia HIV este cel mai mare factor de risc pentru dezvoltarea tuberculozei boal` la o persoan` infectat` cu Mt (4). Infec]iile date de mycobacterii (tuberculoase sau netuberculoase) sunt frecvent \ntlnite la copiii cu infec]ie HIV. Manifest`rile tuberculozei la copiii infecta]i HIV, dar f`r` imunodepresie, sunt, de cele mai multe ori, similare cu cele de la copiii neinfecta]i HIV. Deoarece \n Romnia TB are caracter endemic, aceasta ocup` unul dintre primele locuri \n structura etiologic` a infec]iilor oportuniste la copiii cu SIDA (5, 6). Riscul de TB boal` la copiii cu infec]ie HIV este de 4-8 ori mai mare fa]` de copiii seronegativi pentru HIV. Bacilul tuberculos este un germene patogen a c`rui dezvoltare este favorizat` de deficitul imunit`]ii celulare [i, deci, tuberculoza este agravat` de infec]ia HIV (7). La copiii cu infec]ie HIV, infec]ia tuberculoas` este adesea rezultatul unei infec]ii recente care progreseaz` de obicei c`tre boal` (8). La copiii mari [i adolescen]i tuberculoza activ` poate fi rezultatul fie al reactiv`rii, fie al unei infec]ii primare (8, 9). Tuberculoza accelereaz` evolu]ia nefavorabil` a infec]iei HIV. La copilul infectat HIV, \n special la cei la care nu au ap`rut fenomene de imunodepresie, tuberculoza se poate vindeca, utiliznd acelea[i medicamente antiTB [i aceea[i durat` a tratamentului ca la copilul f`r` infec]ie HIV. Circumstan]e \n care se suspecteaz` infec]ia HIV la un bolnav cu TB 1. Semne [i simptome sugestive pentru infec]ia HIV (10, 11): - pierdere marcat` \n greutate; - diaree cu durat` > 1 lun`; - dureri la degluti]ie (produse de candidoza esofagian`); - dermatita generalizat` pruriginoas`; - adenopatie generalizat`, cu durat` > 3 luni; - infec]ie extins` cu herpes-Zoster.
54
2. Istoric sugestiv pentru infec]ia HIV: - pneumonii recurente; - herpes-Zoster; - tratamente parenterale, administrare de snge sau de produse de snge; - infec]ii transmise sexual; - partener sexual infectat HIV. 3. Modific`ri de laborator sugestive pentru infec]ia HIV: - anemie, leucopenie sau trombocitopenie f`r` o cauz` aparent`; - bacteriemie. 4. Confirmarea infec]iei HIV: Suspiciunea infec]iei HIV impune efectuarea testului ELISA pentru aceast` infec]ie. La cei cu test ELISA pozitiv, pentru confirmare, se efectueaz` testul Western Blott. Diagnosticul de tuberculoz` la copilul cu infec]ie HIV cunoscut` Orice copil cu infec]ie HIV cunoscut` are risc crescut pentru TB [i va fi testat pentru TB. Diagnosticul de tuberculoz` este dificil la copilul infectat HIV deoarece: - exist` o serie de semne [i simptome comune \n cele dou` boli: sc`dere \n greutate, inapeten]`, febr` prelungit`, tuse persistent` (11, 12); - \n infec]ia HIV se dezvolt` frecvent manifest`ri clinico-radiologice pulmonare cu evolu]ie trenant`: pneumonia cu Pneumocystis carinii (cu denumirea actual` de Pneumocystis jiroveci), pneumonia intersti]ial` limfoid`, alte pneumonii bacteriene sau virusale. Particularit`]i de diagnostic [i evolu]ie: - Intradermoreac]ia la tuberculin` are semnifica]ie dac` diametrul indura]iei este 5 mm. Dac` testul cu 2 u PPD este negativ, se va repeta cu 10 u PPD (13, 14). |n stadiile ini]iale ale infec]iei cu HIV testul tuberculinic este pozitiv la 90% din cazuri. |n formele avansate de boal` testul tuberculinic este pozitiv doar la 30% (15, 16). - Copiii HIV pozitivi neinfecta]i TB vor fi testa]i tuberculinic anual (18). - La copiii cu coinfec]ie HIV TB, tuberculoza extrapulmonar` este mai frecvent`, \nregistrndu-se la peste 25% din cazuri (17). - |n condi]ii de imunosupresie avansat` (limfocite CD4 < 100/mm3) exist` un risc mai mare pentru dezvoltarea de TB miliar` [i meningit` TB (19, 20). - Cu ct gradul imunosupresiei este mai avansat, cu att aspectul radiologic pulmonar este mai pu]in sugestiv pentru diagnosticul de TB (21, 22, 19). - Tuberculoza la copilul infectat HIV are deseori o evolu]ie particular`, deoarece se asociaz` frecvent cu alte infec]ii pulmonare sau extrapulmonare (5, 17). Infec]ia cu alte mycobacterii la copilul cu SIDA Majoritatea determin`rilor pulmonare ale mycobacteriozelor atipice sunt produse de Complexul Mycobacterium Avium MAC (23-26). Acest complex cuprinde urm`toarele bacterii: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracelularae [i Mycobacterium scrofulaceum. Aceste bacterii sunt germeni oportuni[ti, cu virulen]` sc`zut`, dar care pot produce infec]ii diseminate la copilul infectat HIV. Aproximativ 90% dintre infec]iile pulmonare cu MAC sunt produse de Mycobacterium intracelularae. Bacteriile complexului MAC colonizeaz` frecvent tractul respirator cu mult timp \naintea apari]iei semnelor de infec]ie cu aceste bacterii (27). Simptomatologia de debut \n coinfec]ia HIV-MAC este nespecific`: anorexie, sc`dere ponderal`, febr`, dureri abdominale. Aceste manifest`ri de debut sunt deseori atribuite infec]iei HIV (28, 29). Progresiv se instaleaz` dispneea \nso]it` de febr`, tuse, transpira]ii nocturne (30). Lipsesc modific`rile stetacustice pulmonare.
55
Aspectul radiologic este foarte variabil: aspect normal, infiltrat intersti]ial difuz, aspect reticulonodular difuz, infiltrate heterogene bilaterale, cavit`]i (31-34). Diagnosticul se bazeaz` pe eviden]ierea MAC \n lichidul de sp`l`tur` gastric`, aspirat bron[ic, snge, m`duv` osoas`, ]esut recoltat prin biopsie din ganglioni, ficat (35).
DE RE}INUT:
- Copilul cu HIV are risc crescut pentru infec]ia TB. Ace[ti copii trebuie testa]i anual la tuberculin`. - La un bolnav TB se suspecteaz` infec]ia HIV \n prezen]a urm`toarelor modific`ri: pierdere marcat` \n greutate; diaree trenant`; adenopatie generalizat` cu durata > 3 luni; dermatit` generalizat` pruriginoas`; infec]ie extins` cu herpes-Zoster; pneumonii recurente; anemie, leucopenie sau trombocitopenie f`r` o cauz` aparent`. - Suspiciunea este sus]inut` de urm`toarele circumstan]e antecedente de risc pentru infec]ia HIV: tratamente parenterale, administrare de snge sau produse de snge, partener sexual infectat cu HIV. - La copilul infectat cu HIV diagnosticul de TB este dificil deoarece: exist` o serie de manifest`ri clinice comune celor 2 boli; sunt frecvente complica]iile pulmonare produse de al]i agen]i infec]io[i sau cele din cadrul pneumoniei intersti]iale limfocitare. - La copilul infectat HIV au semnifica]ie de alergie tuberculinic` dimensiunile indura]iei 5mm. - Sc`derea important` a limfocitelor CD4 favorizeaz` trecerea TB de la forme tipice localizate la forme diseminate. - Adesea, \n cursul evolu]iei TB, la pacien]ii infecta]i HIV se produce bacteriemie cu Mt, motiv pentru care culturile din snge pot fi pozitive. - Rezultatele investiga]iei bacteriologice pentru tuberculoz` la bolnavii cu coinfec]ie HIV-TB sunt deseori negative, deoarece leziunile TB se dezvolt` foarte rapid, \nainte ca Mt s` poat` fi elimina]i [i eviden]ia]i \n produsul patologic.
56
III. Tratamentul tuberculozei la copil [i adolescent

Tratamentul tuberculozei la copil [i adolescent respect` acelea[i principii [i folose[te acelea[i mijloace ca [i tratamentul tuberculozei adultului, prezentnd \ns` [i particularit`]i specifice.
1. Scopurile tratamentului
Scopurile tratamentului sunt (1, 4, 8, 12): - vindecarea cazului; - reducerea riscului de recidive; - prevenirea deceselor; - prevenirea instal`rii chimiorezisten]ei Mt; - prevenirea complica]iilor; - stoparea transmiterii bolii. La copil acest element se g`se[te pe ultimul loc, [tiut fiind c` la aceste vrste se dezvolt` mai ales forme necontagioase de boal`. Principiile care se impun pentru cre[terea eficien]ei terapiei [i prevenirea instal`rii chimiorezisten]ei (1, 4, 8, 12): - terapie standardizat`; - terapie etapizat` (regimuri bifazice): faza de atac (ini]ial` sau intensiv`) [i faza de continuare; - asocierea medicamentelor tuberculostatice; - regularitatea [i continuitatea administr`rii; - individualizarea terapiei. La copil, schema terapeutic` va avea \n vedere anumite particularit`]i corelate cu vrsta (5, 12, 13) [i anume: - boala este consecin]a primo infec]iei TB; - sunt mai frecvente \n compara]ie cu alte categorii de vrst` formele extrapulmonare, motiv pentru care se vor folosi medicamente cu penetrabilitate bun` \n diverse ]esuturi [i care au capacitatea de a traversa meningele; - formele cele mai frecvente de boal` sunt cele cu leziuni cazeoase \nchise [i cu num`r relativ mic de Mt, riscul instal`rii chimiorezisten]ei \n condi]ii de tratament incorect fiind mai mic dect la adult; - la copil, \mboln`virile cu Mt rezistente se produc cu tulpini dobndite de la adult (chimiorezisten]a primar`/ini]ial`); - copilul, \n compara]ie cu adultul, tolereaz` doze mai mari/kg greutate corporal` [i dezvolt` mai rar reac]ii adverse. Cele mai frecvente reac]ii adverse la copil sunt cele hepatice [i se \nregistreaz` \n special la malnutri]i, cnd doza de izoniazid` dep`[e[te 10 mg/kg/zi; - la vrste mici, dozarea este dificil`, deoarece nu exist`, \n general, forme de prezentare pediatrice, motiv pentru care se recurge de multe ori la sf`rmarea sau preg`tirea magistral` a unor suspensii, ceea ce comport` riscul unei biodisponibilit`]i necorespunz`toare.
2. Medicamente antituberculoase de prim` linie (esen]iale)

Medicamentele antiTB esen]iale folosite \n terapia copilului sunt identice cu cele utilizate la adult. Din categoria medicamentelor antiTB de prim` linie fac parte: izoniazida, rifampicina, pirazinamida, streptomicina [i etambutolul. Aceste medicamente au urm`toarele propriet`]i importante: - majoritatea au ac]iune bactericid`; - capacitate de sterilizare; - capacitate de a preveni instalarea chimiorezisten]ei.
57
Izoniazida [i rifampicina sunt active pe toate popula]iile de Mt sensibile [i au capacitatea bactericid` cea mai puternic`. |n plus, rifampicina are cea mai intens` activitate de sterilizare. Pirazinamida [i streptomicina au capacitate bactericid`. Pirazinamida este activ` numai \n mediul acid. Streptomicina ac]ioneaz` asupra Mt \n faza de multiplicare rapid`. Etambutolul se utilizeaz` \n asociere cu alte medicamente antiTB pentru prevenirea apari]iei tulpinilor chimiorezistente. Tabelul 9 Medicamente antiTB esen]iale, mod de ac]iune, forme de prezentare, cale de administrare, dozaj \n func]ie de ritmul de administrare (3-5, 7, 8, 12-14, 16, 19, 20, 26, 34, 39) Medicamentul Forma de prezentare Mod de ac]iune Cale de admin. Ritm de administrare 7/7 2/7 3/7 (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) 5-10 15 10
Izoniazida (H)
tb. de 100 mg [i 300 mg; sol. apoas` (100 mg/ml)
bactericid
oral/i.m./i.v.
Rifampicina (R) cps de 150, 300 mg Etambutol (E) tb. de 400 mg, cps de 250 mg
bactericid bacteriostatic
oral oral
10-20 15-25
10-20 30-50
10-20 30-50
Streptomicina (S) Pirazinamida (Z)
sol. apoas`, flacon de 1 g bactericid
i.m., i.v.
15-30
15
15
tb. de 500 mg
bactericid
oral
20-30
50
35
OMS nu recomand` regimuri bis`pt`mnale deoarece exist` un risc crescut de e[ec terapeutic. La pacien]ii HIV pozitivi trata]i bis`pt`mnal, riscul de e[ec sau de recidive cu tulpini chimiorezistente la rifampicin` este mare. Tabelul 10 Dozele maxime admise la medicamentele anti TB Medicamentul 7/7 Izoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Streptomicina 300mg 600mg 2000mg 1500 mg 1g Doza 3/7 900mg 600mg 1g
2/7 900mg 600mg 1g
58
3. Regimuri terapeutice
Regimurile terapeutice pentru tratamentul TB la copil sunt identice cu cele ale adultului, ceea ce diminueaz` erorile de prescriere [i amelioreaz` complian]a la tratament. |n terapia pediatric` a TB, comparativ cu schemele terapeutice folosite la adult, exist` anumite particularit`]i \n ceea ce prive[te alegerea medicamentelor [i dozajul acestora: etambutolul nu este recomandat la vrste mici, deoarece la aceast` vrst` copilul nu sesizeaz` modific`rile func]iei vizuale; etambutolul \n doze de 15 mg/kg/zi este bine tolerat dup` vrsta de 5 ani. |n compara]ie cu streptomicina, care administrat` injectabil este dureroas`, etambutolul are [i avantajul administr`rii orale; sunt autori care men]ioneaz` c` la copil tulbur`rile de vedere secundare administr`rii orale a etambutolului sunt reversibile, recomandnd utilizarea acestuia (46, 47); \n meningita TB se folose[te streptomicina \n locul etambutolului, deoarece acesta nu traverseaz` bariera meningeal`; \n TB miliar`, meningita TB [i TB osoas` durata tratamentului este mai lung`, atingnd [i 12 luni. Pentru a facilita comunicarea pe plan interna]ional, au fost stabilite coduri/simboluri care permit identificarea regimurilor terapeutice, asocierea de medicamente recomandate etc. Un regim terapeutic are dou` faze: o faz` ini]ial`/intensiv` [i una de continuare. Cifra plasat` \naintea fazei reprezint` durata acesteia \n luni. Num`rul ce apare subscris indic` num`rul de doze pe s`pt`mn`. Dac` acest num`r nu exist`, \nseamn` c` tratamentul se administreaz` zilnic (sau 6 din 7 zile, excluznd duminica). Exemplu: 2HRZE/4HR3 faza ini]ial` dureaz` dou` luni; \n aceast` faz` se administreaz` zilnic izoniazida [i rifampicina, asociate cu pirazinamida [i etambutolul, \n forme de prezentare [i administrare separat`; faza de continuare dureaz` 4 luni; \n aceast` faz` se continu` administrarea izoniazidei [i rifampicinei, cu un ritm de administrare de 3 ori/s`pt`mn`. Simboluri folosite \n schema de tratament
59
Tabelul 11 Categorii de tratament \n func]ie de forma de boal` Forme de boal` Categoria [i regimul de tratament Categoria I 2 HRZE7/ 4 HR7 sau 3 (zilnic sau de 3 ori pe s`pt`mn`)
- TB pulmonar` cu BAAR pozitiv - TB pulmonar` cu BAAR negativ, dar cu leziuni parenchimatoase extinse (miliar`, opacit`]i segmentare/lobare) - TB extrapulmonar` sever` (TB diseminat`, TB peritoneal`, TB osteo-articular`, pericardita TB) - Meningita TB - TB pulmonar` cu BAAR negativ` microscopic - forme pu]in grave de TB extrapulmonar` (adenopatii periferice, limfadenopatii mediastinale)
Categoria I 2 HRZS7/6-10HR3 Categoria III* 2 HRZ7/ 4 HR7 sau 3 (zilnic sau de 3 ori pe s`pt`mn`)
Aceste regimuri sunt bine tolerate. Este recomandat un supliment de piridoxin` (10mg/zi) la copiii malnutri]i, la cei care din considerente etnice nu consum` lapte sau carne, precum [i la diabetici. Exist` diferen]e relativ mici \ntre recomand`rile OMS, IUATLD, BTS [i cele ale CDC/ATS [i AAP. OMS, IUATLD [i BTS nu recomand` administrarea bis`pt`mnal`, de[i aceasta este recomandat` \n Statele Unite (5, 7, 8, 12, 14, 16, 24, 26, 34).
4. Spitalizarea (12, 15, 40)

Toate cazurile suspecte de TB necesit` cteva zile de spitalizare \n vederea recolt`rii sucului gastric pentru examenul bacteriologic, ca [i pentru ini]ierea tratamentului sub supraveghere medical`, \n scopul depist`rii [i trat`rii unor eventuale reac]ii adverse. |n general, tuberculoza copilului nu necesit` internare dect pentru asigurarea tratamentului formelor grave, al pacien]ilor contagio[i sau pentru asigurarea tratamentului sub direct` observare, cnd acesta nu poate fi supravegheat \n familie. Intern`rile de lung` durat` au implica]ii \n ceea ce prive[te costurile nejustificate, efectele psihosociale prin separarea mam`-copil, dezvoltarea improprie a copilului. TB pulmonar` manifestat` prin adenopatie, cu sau f`r` afect primar, precum [i adenopatia periferic` TB nu necesit` internarea de durat`. Internarea se impune \n urm`toarele situa]ii: - TB pulmonar` extins` cu BAAR +; - Tuberculoza cavitar`; - TB extrapulmonar` cu risc vital. La cei cu bacteriologie pozitiv` se impune izolare pn` la negativarea microscopic` a sputei. Criterii de externare: - clinice: ameliorarea tusei, rezolu]ia febrei, cre[tere \n greutate; - bacteriologic: negativarea sputei. Modific`rile radiologice pulmonare involueaz` foarte lent. Uneori trec 2-3 ani pn` la normalizarea aspectului radiologic. Prin urmare, aspectul normal al radiografiei toracice nu reprezint` un criteriu de externare. |naintea extern`rii este anun]at medicul din serviciul ambulatoriu care va asigura medicamentele necesare la domiciliu [i va stabili persoana care va supraveghea tratamentul.
* Pentru ]`rile \n care prevalen]a chimiorezistentei la H este de 4%, se recomand` Categoria I de tratament [i la cazurile care nu \ndepinesc condi]iile de \ncadrare \n aceast` categorie
60
5. Monitorizarea tratamentului (5, 8, 12, 33)

Se face periodic, asem`n`tor TB adul]ilor, prin: examenul bacteriologic al sputei sau produsului de lavaj gastric la dou`, cinci [i [ase luni de la ini]ierea tratamentului (dac` a fost un caz definit de TB pulmonar`); examenul radiologic pulmonar: modific`rile radiologice involueaz` foarte lent sub tratament eficient. Persisten]a unor imagini patologice la sfr[itul tratamentului nu trebuie s` reprezinte motiv de prelungire a acestuia, [tiut fiind c` normalizarea imaginii toracice se poate uneori constata de-abia la 2-3 ani dup` terminarea tratamentului. Examenul radiologic se repet` la 2-3 luni [i \nainte de \ntreruperea tratamentului. Monitorizarea tratamentului se face de c`tre medicul pneumoftiziolog de la DPF teritorial. Utilizarea medicamentelor anti TB combinate \n doze fixe este dificil` datorit` imposibilit`]ii de administrare a dozelor corecte, mai ales la copiii cu greutate mic`.
6. Metodologia DOTS (tratament sub direct` observare)

Tratamentul sub direct` observare are drept scop asigurarea efectu`rii terapiei complete [i corecte (ritm [i durat` de administrare) la domiciliu (5, 7, 8, 12, 14). Directa observare a tratamentului se impune deoarece, datorit` duratei sale lungi [i a absen]ei simptomelor \n multe cazuri, exist` un risc crescut de noncomplian]`. Pentru tratamentul strict supravegheat este folosit` o persoan` numit` observator, care supravegheaz` cum copilul bolnav \nghite tabletele recomandate. Observatori pot fi: - personalul medical: medic de familie, asistent medical de familie, asistent medical comunitar; - voluntari instrui]i \n prealabil [i a c`ror activitate este controlat` periodic, mediatorii comunitari; - \nv`]`tori, educatori, asistenta medical` [colar` pentru copiii care frecventeaz` [coala sau gr`dini]a. Acolo unde nu se poate asigura tratamentul de c`tre un cadru medical, se poate administra tratamentul de c`tre un membru al familiei instruit \n acest sens. S-a constatat c` membrii familiei sunt cei mai susceptibili la a renun]a la tratament atunci cnd copilul se simte bine [i/sau are reac]ii adverse la medicamente. Observatorii, \n special voluntarii, vor fi instrui]i pe baza recomand`rilor Programului Na]ional de Control al Tuberculozei (40). Vor fi definite cu exactitate sarcinile referitoare la modul de administrare, reac]iile adverse, conduita \n condi]iile \n care bolnavul refuz` tratamentul. Observatorul trebuie s` fie agreat att de familie ct [i de c`tre copil. El trebuie s` aib` o atitudine blnd` [i prietenoas`. Confiden]ialitatea [i acceptul pacientului [i p`rin]ilor acestuia pentru supravegherea tratamentului sunt aspecte deosebit de importante \n efectuarea corect` a tratamentului. Medicamentele se afl` la observator [i acesta le administreaz` bolnavului cu ocazia fiec`rei prize terapeutice. |n cazul \ntreruperii tratamentului din motive obiective (lipse[te de la domiciliu) se vor recupera dozele pierdute. Pentru ameliorarea complian]ei la tratament se poate face apel la voluntari din aceea[i etnie, cu acelea[i caracteristici culturale, se poate recurge la cadouri, precum c`r]i de colorat, creioane colorate, juc`rii, \mbr`c`minte. Se vor acorda lunar, \n limita posibilit`]ilor, tichete pentru transportul \n comun, tichete de alimente, dac` pacien]ii se dovedesc cooperan]i. Dac` sunt disponibile, se pot administra medicamente combinate \n doze fixe care au \ns` o utilizare restrns` la copii, fapt explicat de dificultatea stabilirii dozelor corecte, mai ales \n cazul copiilor cu greutate mic` [i/sau se vor folosi forme de administrare agreate de copii, precum suspensii preparate extemporaneu. Trebuie men]ionat c` p`strarea acestor solu]ii timp \ndelungat le scade eficacitatea (16, 23-25, 29-32, 34, 36-39).
61
7. Reac]ii adverse la tuberculostatice (5, 7, 8, 12-14, 33, 39)

Reac]iile adverse la tuberculostatice sunt mai rare la copil dect la adult. |naintea ini]ierii tratamentului nu este necesar` investigarea special` a func]iei hepatice, dac` \n antecedentele copilului nu se men]ioneaz` o boal` hepatic`. Urm`toarele reac]ii adverse sunt mai frecvent citate: gre]urile [i v`rs`turile pot fi secundare intoleran]ei digestive sau hepatotoxicit`]ii; dac` apar, se va efectua controlul func]iei hepatice; dac` intoleran]a digestiv` nu este secundar` hepatotoxicit`]ii, se va schimba ora administr`rii sau se va adùga o mas`; rash-ul se poate manifesta prin diferite leziuni elementare (placarde eritematoase, macule, papule, vezicule) cu caracter pruriginos sau poate avea caracter pete[ial; rash-ul pruriginos, dac` nu este intens [i nu influen]eaz` calitatea vie]ii, se va trata cu antihistaminice. Dac` este generalizat se va \ntrerupe administrarea medicamentelor dup` care se vor reintroduce treptat, cte un medicament la interval de 2-3 zile, \n ordinea R, H, E [i Z. Dac` reapare rash-ul, va fi \nlocuit medicamentul incriminat. Dintre diferitele tuberculostatice Z produce cel mai frecvent rash pruriginos; rash-ul pete[ial apare cel mai frecvent datorit` R [i este secundar trombocitopeniei; dac` num`rul trombocitelor este sc`zut, se \ntrerupe R; hepatita medicamentoas` este atestat` de cre[terea AST de 3 ori, \n condi]iile asocierii simptomelor clinice (sindrom dispeptic, icter) sau cnd AST cre[te de 5 ori la pacientul asimptomatic; se \ntrerupe medica]ia administrat` [i se va relua \n condi]ii \n care AST nu dep`[e[te de dou` ori limita superioar` a normalului; vor fi folosite medicamentele care au reputa]ia unor efecte hepatotoxice minime.
8. Interac]iunea cu alte medicamente (7)

Foarte rar diferitele medicamente asociate terapiei cu tuberculostatice modific` concentra]ia medica]iei antiTB. Tuberculostaticele care influen]eaz` mai frecvent concentra]ia seric` a altor medicamente sunt: Rifampicina - scade activitatea unor antibiotice (doxiciclin`, cloramfenicol), a levotiroxinei; - reduce concentra]ia seric` a corticosteroizilor, benzodiazepinelor, fenitoinei, digoxinei, nifedipinei, propranololului, enalaprilului, teofilinei. Izoniazida - influen]eaz` metabolizarea unor anticonvulsivante: fenitoin, carbamazepin`; - cre[te activitatea toxic` a acetaminofenului, teofilinei; - cre[te concentra]ia seric` a diazepamului. Ciprofloxacina spore[te activitatea toxic` a teofilinei.
9. Medica]ia adjuvant`
1. Corticosteroizii indica]ii: - meningit`, miliar`, adenopatie bron[ic` complicat`, pericardit`, pleurezie cu cantit`]i mari de lichid; - alte forme grave de TB. eficien]a: amelioreaz` supravie]uirea [i poate reduce amploarea sechelelor; la copiii cu TB-HIV pozitivi corticoterapia poate favoriza infec]iile oportuniste; doze: 2 mg/kg/zi, f`r` a dep`[i 60 mg/zi; durata: terapia continu` 3-4 s`pt`mni, cu reducerea progresiv` a dozei \n urm`toarele dou` s`pt`mni [i \ntrerupere.
62
Not`: Toate pleureziile, indiferent de etiologie, se pot resorbi sub corticoterapie \n faza ini]ial` a bolii. Corticoterapia poate fi utilizat` \n cazul \n care exist` certitudine de diagnostic, altfel poate crea confuzii dac` este administrat` simultan cu medicamentele antituberculoase. 2. Piridoxina - indica]ii: malnutri]i, sugari, copii care nu primesc \n alimenta]ie lapte [i carne; - doza: 10-20 mg/zi; - durata: 2-3 s`pt`mni 3. Alimenta]ie adecvat` vrstei, f`r` restric]ii 4. Kinetoterapia indicat` \n special \n pleurezia TB, pentru prevenirea unor vicii de pozi]ie
10. Tratamentul unor forme speciale de TB extrapulmonar` la copil

1. Meningita TB Etambutolul [i streptomicina au o penetrabilitate redus` la nivelul meningelui. Penetrabilitatea acestora este ameliorat` \n condi]iile meningelui inflamat. Din aceste motive, aceste medicamente se vor utiliza doar \n situa]ii de necesitate [i \n special \n faza ini]ial`. H: 15 mg/kg/zi, P: 40 mg/kg/zi, R: 20 mg/kg/zi, S: 40 mg/kg/zi, E: 20 mg/kg/zi. Pentru ob]inerea unor concentra]ii eficiente \n LCR [i \n ]esuturile intracraniene se recomand` folosirea unor doze mai mari: - \n faza ini]ial`, pe o perioad` de dou` luni, se recomand` 4 tuberculostatice: H, R, Z, E sau S; \n faza de continuare se recomand` 4-10 luni, dou` tuberculostatice: H, R. Corticoizii se recomand`, de rutin` sub form` de prednison, 2 mg/kg/zi (nedep`[ind 60 mg/zi) pe o perioad` de 3-4 s`pt`mni, dup` care se reduce progresiv doza, cu \ntreruperea tratamentului \n 12 s`pt`mni. |n formele foarte grave doza de prednison poate fi crescut` la 4 mg/kg/zi (f`r` a dep`[i 60 mg/zi) deoarece R scade nivelul seric al prednisonului. Pentru reducerea hipertensiunii intracraniene se recomand`: - pozi]ie ridicat` a extremit`]ii cefalice; - manitol 1g/kg, i.v., administrat pe o perioad` de o or` (nu se repet` doza); - furosemid 1 mg/kg, i.v. (nu se repet` doza); - evitarea supra\nc`rc`rii volemice printr-un aport (oral [i i.v.) care s` nu dep`[easc` necesarul lichidian corespunz`tor vrstei [i greut`]ii. La cei la care s-a dezvoltat hidrocefalia se recomand`: - acetazolamida, oral, 100 mg/kg/zi, \n 3 subdoze (f`r` a dep`[i 1 g/zi); - furosemid, oral, 1-2 mg/kg/zi, \n doz` unic` pentru o perioad` de 4-6 s`pt`mni. Tratamentul convulsiilor: - pentru oprirea crizei convulsive: diazepam, i.v., 0,2-0,3 mg/kg/zi sau intrarectal, 0,4-0,5 mg/kg/doz`; - pentru profilaxie: fenobarbital, per os, 5-10 mg/kg/zi \n dou` subdoze, timp de 14 zile. 2. Pericardita TB Se recomand` terapie cu faza intensiv` incluznd 4 tuberculostatice (H, R, Z, S sau E), timp de dou` luni, apoi faza de continuare timp de 4 luni cu H [i R, zilnic sau 3/7. Dac` prin cantitatea mare de lichid se produce tamponad` cardiac` se recomand` drenajul cavit`]ii pericardice. |n evolu]ie, dac` se dezvolt` pericardita constrictiv` este indicat` pericardectomie. 3. TB osteoarticular` Tratament cu faza intensiv` cuprinznd 4 tuberculostatice (H, R, Z, E) timp de 2 luni [i tratament de continuare cu H, R \n urm`toarele 7-10 luni. Uneori este necesar tratamentul chirurgical sau ortopedic.
63
4. TB diseminat` (inclusiv miliar`) Tratament cu 4 medicamente pentru o perioad` de 6-9 luni. |n TB miliar` este indicat` corticoterapia, dup` aceea[i schem` ca cea recomandat` \n meningit`.
11. Terapia \n situa]ii speciale

1. Tuberculoze la copilul cu infec]ie HIV (3, 5, 7, 10, 12, 14, 16, 39) Principii: - tratamentul tuberculozei are prioritate \n raport cu tratamentul antiretroviral; - r`spunsul terapeutic cel mai bun se ob]ine dac` schema terapeutic` include H [i R; R este indicat` pe toat` durata tratamentului; - pe parcursul tratamentului exist` riscul infec]iilor oportuniste, motiv pentru care se va administra tratament profilactic cu cotrimoxazol. Tratamentul antiTB Durata tratamentului: - TB pulmonar`: 6-9 luni; - TB extrapulmonar`: 12 luni. Scheme terapeutice: - cura de atac: 2HRZ7; - cura de \ntre]inere: 4-10 HR7 sau 3/7 . Profilaxia cu cotrimoxazol prelunge[te supravie]uirea [i reduce complica]iile infec]ioase respiratorii: doza: 5-7 mg/kgc, cu un maximum de: - < 5 ani: 240 mg/zi - > 5 ani: 480 mg/zi. Terapia antiretroviral` cu activitate \nalt`: - rifampicinele reduc nivelul seric (cu 20-80%) al medicamentelor antiretrovirale; - \ntruct rifampicinele au cea mai mare eficien]` \n tratamentul TB la copiii infecta]i cu HIV, se recomand` amnarea medica]iei antiretrovirale cu dou` luni sau pn` se \ncheie cura cu tuberculostatice; - \n situa]iile \n care terapia cu antiretrovirale a fost \nceput` anterior diagnosticului de TB, se vor asocia cele dou` terapii, avnd \n vedere interac]iunea dintre R [i antiretrovirale. - rifabutina poate fi administrat` \n doza de 10-20 mg/kc/zi, \n locul rifampicinei, la pacien]ii care primesc terapie antiretroviral` cu NNRTI [i /sau IP. 2. TB cu tulpini rezistente la medica]ia antituberculoas` (1, 3, 5, 7, 8, 16, 39, 46) - rezisten]a la medica]ia antituberculoas` este consecin]a erorilor de prescriere sau a noncomplian]ei; - deoarece rata de vindecare este < 50%, este esen]ial` prevenirea instal`rii rezisten]ei; - rezisten]a poate fi izolat` (monorezisten]`) sau pentru mai multe medicamente (multirezisten]`); - cel mai frecvent se \nregistreaz` rezisten]a pentru H [i/sau rifampicin`; - \n cazul monorezisten]ei la H: dac` rezisten]a este cunoscut` de la ini]ierea terapiei, se adaug` etambutolul ca al patrulea medicament \n faza intensiv`, iar faza de continuare se va prelungi cu 2-3 luni; dac` rezisten]a la H se descoper` \n cursul tratamentului, se recomand` asocierea altor dou` tuberculostatice precum: etambutol, aminoglicozide, etionamid`/protionamida, fluorochinolone (cu rezerve la copil). multirezisten]a la medica]ia antituberculoas`:
64
- este consecin]a transmiterii unei tulpini rezistente de la adult; - se administreaz` 3 sau mai multe medicamente anti TB eficiente pentru tulpinile izolate [i testate prin antibiogram` [i neutilizate anterior chiar la cazul surs`; - tratamentul dureaz` 12 luni sau mai mult; - la tulpinile izolate de la copil sau de la sursa de infec]ie care sunt sensibile, se indic` medicamentele anti TB esen]iale; - dac` exist` sensibilitate pentru etambutol se va prefera acest medicament, deoarece \n doze mari (25 mg/kg/zi) are efect bactericid. Tabelul 12 Medicamente antiTB de rezerv` (de linia a doua) (OMS) Medicamente de rezerv` Amikacin Am Capreomicin Cm Cicloserina Cs Etionamida Et Kanamicina Km PAS Protionamida Pt Ciprofloxacin Cx Ofloxacin O Mod de ac]iune bactericid bactericid bacteriostatic bactericid bactericid bacteriostatic bactericid bactericid bactericid Doza medie / zi (mg/kg) 15-30 |n doz` unic` 15-30 10-20 10-20 15 150 10-20 10-20 7,5-15 750 500 500 750 8g 500 1000 600 1000 750 750 1000 12 g 750 1500 800 Min. (mg) 750 Max. (mg) 1000 sol. apoas`, fiole de 500 mg / 1g; i.m., i.v. sol. apoas`, fiole de 1g; i.m., i.v. caps. (250 mg) tb. (250 mg) sol. apoas`, flac. 0,5/1g granule \n pachete de 4 g; sol. apoas` pentru administrare i.v. tb. (250mg / 500mg) tb. / caps (250mg / 500mg) caps / tb. (200 mg) Forma de prezentare

65
3. Tuberculoza [i sarcina (7, 8, 12, 16) Dac` adolescentele bolnave de TB sunt [i \ns`rcinate li se administreaz` medicamentele antiTB esen]iale (HRZE), exceptnd streptomicina, care este ototoxic` pentru fetus [i nu este indicat` \n sarcin`. Gravida va primi [i 10-20 mg piridoxin`/zi. Instituirea tratamentului antituberculos nu reprezint` o indica]ie pentru avortul terapeutic. Al`ptarea este permis`, tn`ra mam` ne\ntrerupnd tratamentul antiTB. Nou-n`scutului i se recomand` \n mod profilactic izoniazida pentru minimum trei luni dup` momentul vindec`rii mamei. Vaccinarea BCG a nou-n`scutului va fi amnat` pn` dup` terminarea chimioprofilaxiei. Nou-n`scutul va primi piridoxin`. 4. Contracep]ia oral` \n TB (8, 12) Rifampicina interac]ioneaz` cu medica]ia contraceptiv` oral` sc`znd [ansa de protec]ie a anticoncep]ionalelor. O adolescent` bolnav` de TB care are via]` sexual` trebuie sf`tuit` s` utilizeze dou` mijloace contraceptive dintre care unul mecanic. 5. TB [i bolile hepatice (7, 8, 12, 14, 16, 39) H, R [i Z au efecte hepatotoxice. Dintre acestea Z are cea mai mare activitate hepatotoxic`. Din acest motiv, la bolnavii cu afec]iuni hepatice, nu se va administra Z. Terapia antiTB la bolnavul hepatic include HR [i alte dou` chimioterapice f`r` hepatotoxicitate (exemplu: S [i E). Nu exist` consens terapeutic pentru hepatita viral` acut`. Unii autori recomand` \ntreruperea tratamentului antiTB pn` la vindecarea hepatitei, al]ii recomand` pentru faza ini]ial` 3SE7 [i pentru faza de continuare 6-9HE7.
6. TB la bolnavul cu insuficien]` renal` (3, 7, 8, 12, 16, 39) H, R [i Z se administreaz` \n doze normale. S [i E se elimin` pe cale renal`, motiv pentru care se vor folosi doze mici (\n func]ie de clearance-ul creatininic) [i se va monitoriza func]ia renal` pe durata tratamentului cu aceste medicamente. Acestor pacien]i li se recomand` administrarea bis`pt`mnal` a Z, E [i S. La bolnavii hemodializa]i, medica]ia antiTB se administreaz` imediat dup` [edin]a de hemodializ`.
DE RE}INUT:
Pentru tratamentul TB la copil se folosesc acelea[i scheme ca la adult. Durata tratamentului antiTB este de cel pu]in 6 luni. Se folosesc asocieri de dou` sau mai multe medicamente. Pentru faza intensiv` a tratamentului se recomand` minimum 3 medicamente. Spitalizarea nu este recomandat` de rutin` la copil. Nu este recomandat` spitalizarea de lung` durat` a bolnavilor cu TB pulmonar`, deoarece ace[tia devin necontagio[i la scurt timp dup` \nceperea tratamentului. Durata intern`rii depinde de gravitatea afec]iunii, imposibilitatea administr`rii sub direct` observare \n ambulatoriu a tratamentului [i alte condi]ii speciale. Tratamentul la domiciliu va fi administrat sub directa observare a unei persoane special instruite \n acest sens. Administrarea medica]iei de c`tre membrii familiei se admite numai dup` o instruire riguroas` prealabil`, dup` semnarea unui document de responsabilizare a p`rin]ilor, \n cazul \n care nu exist` alte solu]ii. Pe parcursul tratamentului se recomand` asocierea piridoxinei 10-20 mg/zi pe o perioad` de 2-3 s`pt`mni. Corticoterapia este indicat` \n meningit` [i miliar`. |n cazul pericarditei [i pleureziei nu se administreaz` corticoterapie. Administrarea corticoterapiei poate falsifica diagnosticul toate pericarditele [i pleureziile se resorb \n faza ini]ial` sub corticoterapie. Corticoizii NU SUNT tuberculostatice! Tuberculoza cu tulpini Mt chimiorezistente este transmis`, de cele mai multe ori, de c`tre adult. Aceast` form` de boal` necesit` tratament \n centre specializate. Alegerea medicamentelor va fi efectuat` dup` antibiograma tulpinilor izolate [i validate de un laborator de referin]`. |n TB la copilul infectat HIV are prioritate terapia antiTB. Tratamentul antiretroviral va fi amnat cu cel pu]in 2-3 luni, dac` infec]ia HIV permite acest lucru. Dac` adolescentele bolnave de TB sunt [i \ns`rcinate, li se administreaz` medicamentele anti TB esen]iale (HRZE) exceptnd streptomicina. Al`ptarea este permis` f`r` ca mama s` \ntrerup` tratamentul antiTB. Adolescentele bolnave de TB care au via]` sexual` trebuie s` foloseasc` dou` mijloace de contracep]ie.
66
12. Medicamente anti TB de prima linie (detalii)

Izoniazida, hidrazida acidului izonicotinic, are efecte intens bactericide pe bacilii tuberculo[i \n curs de replicare. Rapid absorbit`, difuzeaz` \n toate fluidele [i ]esuturile. Timpul de \njum`t`]ire plasmatic`, determinat genetic, variaz` de la 1 h la acetilatorii rapizi, la mai mult de 3 h, la acetilatorii len]i; este excretat` prin urin` \n 24 de ore sub forma unor metaboli]i inactivi. Se administreaz` pe cale oral`, dar poate fi aplicat` [i prin injec]ii intramusculare sau intravenoase. Precau]ii: Se recomand` monitorizarea transaminazelor hepatice, mai ales \n cazul unei afec]iuni hepatice preexistente. Cre[terea transaminazelor de 2-5 ori este deseori \ntlnit`, dar nu necesit` \ntreruperea tratamentului dac` examenul clinic [i alte teste biochimice sunt normale. La pacien]ii cu risc de neuropatie periferic` malnutri]i, diabetici, la adolescen]ii cu diete inadecvate, copii din minorit`]ile etnice care nu consum` lapte sau carne - se adaug` vitamina B6 10 mg/zi. |n comunit`]ile s`race vitamina B6 ar trebui administrat` de rutin`. Medicamentele antiTB interac]ioneaz` cu anticonvulsivantele utilizate \n epilepsie, de aceea dozajul acestor medicamente trebuie sc`zut \n cazul asocierii cu H (fenitoin, carbamazepin`). Absorb]ia H este diminuat` de Al(OH)3. Supradozarea se manifest` prin grea]`, v`rsaturi, vertij, tulbur`ri de vedere, tulbur`ri de vorbire ce apar la 30 de minute pn` la 3 h de la administrarea supradozei. Otr`virea masiv` e urmat` de coma precedat` de detresa respiratorie [i stupor. Pot ap`rea de asemenea crize convulsive severe. Provocarea v`rs`turii [i lavajul gastric, c`rbunele activ, anticonvulsivantele [i solu]ia de bicarbonat de sodiu i.v. sunt eficiente dac` sunt aplicate la scurt timp dup` ingestie; poate fi aplicat` [i hemodializa. Vitamina B6 se adaug` pentru a preveni crizele convulsive. Adolescen]ii pot prezenta hepatite cronice mai frecvent dect copiii. Rifampicina este derivat semisintetic al rifamicinei, antibiotic macrociclic complex ce inhib` sinteza ARN-ului la un num`r mare de agen]i microbieni. Are ac]iune bactericid` [i efect sterilizant puternic asupra Mt att \n mediu intra ct [i extracelular. Este liposolubil` [i este rapid absorbit` dup` administrarea oral`, distribuindu-se \n toate ]esuturile [i lichidele organismului; penetreaz` meningele inflamat atingnd concentra]ii semnificative \n LCR. Reciclat` \n circula]ia enterohepatic`, metaboli]ii forma]i prin acetilarea hepatic` se elimin` prin fecale. Dezvolt` rapid rezisten]`, de aceea se administreaz` \n asociere cu alte medicamente antimicrobacteriene. Se administreaz` cu 30 de minute \nainte de prnzuri (luat` concomitent cu alimentele, absorb]ia sa scade). E posibil ca fenomenul s` nu fie semnificativ iar alimentele s` reduc` intoleran]a la acest medicament. La reluarea tratamentului cu R trebuie avute \n vedere anumite precau]ii \ntruct poate s` se instaleze IRA prin reac]ii imunologice, hemoliz`, trombocitopenie, leucopenie, flu-like syndrome [i reac]ii de hipersensibilitate. Acestea sunt rare la copii, apar mai ales \n administrare intermitent`, situa]ie \n care R se \ntrerupe definitiv. R este bine tolerat` dac` se respect` dozele recomandate, altminteri poate s` apar` intoleran]` digestiv` sever`. Produce colorarea \n oranj a secre]iilor. R are rol de inductor enzimatic hepatic, de aceea uneori dozele de medicamente metabolizate \n ficat trebuie crescute (corticosteroizi, contraceptive orale, hipoglicemiante orale, anticoagulante orale, fenitoin, cimetidin`). Medicamentele curente antiretrovirale (NNRTI sau PI) interac]ioneaz` cu R putnd duce la ineficien]a tratamentului antiretroviral, al celui tuberculos sau la risc crescut de chimiotoxicitate. |n caz de supradozare, lavajul gastric este util aplicat \n primele ore dup` ingestie. Dozele mari de R deprim` SNC-ul; nu exist` antidot specific [i tratament de sus]inere. Pirazinamida este analog sintetic de nicotinamid`, slab bactericid pe Mt, dar cu activitate sterilizant` puternic` mai ales \n mediul acid din interiorul macrofagelor [i \n zone de inflama]ie acut`. Se absoarbe bine din tractul digestiv [i este rapid distribuit` \n organism; este metabolizat hepatic [i eliminat pe cale urinar`. Precau]ii la pacien]ii cu diabet zaharat glicemia poate varia mult. Poate exacerba guta. Dintre reac]iile adverse: intoleran]ele gastrointestinale, cre[terile moderate ale transaminazelor serice,
67

68
hepatotoxicitatea sever` sunt rare mai ales la copii, ca [i hiperuricemia, de cele mai multe ori asimptomatic`. Artralgiile la nivelul umerilor cedeaz` la analgetice. Administrarea intermitent` a Z diminueaz` att hiperuricemia ct [i artralgiile. Supradozajul poate declan[a insuficien]` hepatic` acut` [i hiperuricemie; tratamentul este simptomatic. Declan[area v`rs`turii [i lavajul gastric practicate \n primele ore dup` ingestie sunt valoroase. Nu exist` antidot sau tratament de sus]inere. Pirazinamida are rol major \n perioada ini]ial` a regimurilor de scurt` durat` cu maxim efect \n primele dou` luni de tratament. Streptomicina antibiotic aminoglicozidic derivat din Streptomyces griseus folosit [i \n tratamentul infec]iilor cu bacterii gram negative sensibile. Nu se absoarbe la nivelul tractului intestinal, dar dup` administrarea intramuscular`, difuzeaz` repede la nivelul extracelular din ]esuturi, atingnd concentra]ii bactericide, mai ales \n cavernele TB. P`trunde pu]in \n LCR, dar penetra]ia cre[te prin meningele inflamat. Este excretat` nemetabolizat` prin urin`. Precau]ii: reac]ii de hipersensibilitate care, dac` apar (cel mai frecvent \n prima s`pt`mn` de tratament), oblig` la \ntreruperea imediat` a adiminstr`rii medicamentului. Ulterior se poate \ncerca desensibilizarea. Este evitat` folosirea ei la copii din cauz` c` administrarea este dureroas` [i poate declan[a leziuni auditive ireversibile; [i pacien]ii cu afec]iuni renale sunt vulnerabili, de aceea monitorizarea func]iei renale este necesar` pentru a putea reduce dozele dac` este cazul. Se evit` administrarea \n cursul sarcinii (traverseaz` placenta [i cauzeaz` leziuni de nerv VIII [i nefrotoxicitate la f`t). Reac]ii adverse: injec]iile sunt dureroase; pot ap`rea abcese sau noduli la locul inject`rii. Reac]iile alergice pot fi severe [i se \ntlnesc frecvent; func]ia acustico-vestibular` este destul de rar afectat`. Streptomicina este mai pu]in nefrotoxic` dect alte aminoglicozide dar func]ia renal` trebuie controlat`. Interac]ioneaz` cu alte medicamente oto [i nefrotoxice (alte aminoglicozide, cefalosporina, furosemid, vancomicina). Supradozarea necesit` hemodializ`, nu exist` antidot sau tratament de sus]inere. Streptomicina este bine tolerat` de copii; se asociaz` H [i R \n formele severe de TB; administrarea poate fi \ntrerupt` dup` 1-3 luni, dac` ameliorarea clinic` este evident`. Etambutolul este congener sintetic al 1,2 etan diaminei, activ pe Mt, M. bovis [i alte mycobacterii, utilizat \n asociere cu alte tuberculostatice pentru a preveni instalarea chimiorezisten]ei. Absorbit prin tractul digestiv, este eliminat prin urin` par]ial nemodificat [i ca metabolit inactiv hepatic; 20% este eliminat prin fecale, nemodificat. Precau]ii: poate declan[a tulbur`ri de vedere sau de percep]ie a culorilor; este necesar` [i evaluarea func]iei hepatice \nainte de \nceperea tratamentului. Se poate utiliza \n sarcin`. Efecte adverse: nevrita optic` declan[at` de doze inadecvate reversibil` dac` se opre[te imediat tratamentul; rareori apar semne de nevrit` periferic`. Supradozajul se trateaz` cu declan[area v`rs`turii sau lavajul gastric aplicate precoce. Uneori este necesar` dializa renal`. Nu are antidot specific [i nici nu beneficiaz` de tratament suportiv. Nu este recomandat, de rutin`, la copiii sub 5 ani la care testele de discriminare a culorilor nu se pot efectua. Administrarea se limiteaz` la [colari [i adolescen]i atunci cnd se suspecteaz` o TB MDR sau se poate introduce \n schemele terapeutice atunci cnd exist` forme severe de TB.
IV. Profilaxia tuberculozei la copil

A. Profilaxia medicamentoas` a tuberculozei (1-72)
Dup` categoria de pacien]i c`reia i se adreseaz`, profilaxia medicamentoas` a TB poate fi: Profilaxie primar` (chimioprofilaxia CSS) ce vizeaz` protec]ia celor neinfecta]i dar expu[i contagiului, \n special copiii sub 5 ani (1-15, 62, 66, 67); Profilaxia medicamentoas` a infec]iei TB se justific` numai \n contextul unor programe eficiente de control, care asigur` depistare eficient` a cazurilor noi [i tratamentul corect al cazurilor active. |n caz contrar riscul de infec]ie r`mne ridicat [i eficien]a CSS este diminuat`. Nu se justific` cheltuieli exagerate pentru CSS cnd rata de vindec`ri este sub 85% (1-15, 19, 24, 26, 27, 52, 61). Profilaxie secundar` (chimioterapie preventiv` CTP) ce vizeaz` prevenirea evolu]iei spre boal` manifest` la cei deja infecta]i. Eficacitatea monoterapiei preventive cu H a fost demonstrat` att experimental, ct [i pe studii clinice controlate la oameni. Rezultatele au ar`tat c` aceasta asigur` un grad de protec]ie variabil, mergnd de la nesemnificativ pn` 60-70% dup` 6 luni. Dac` se continu` administrarea zilnic` pn` la 12 luni, procentul protec]iei se poate ridica la 90-93%. Dac` nu se produce o reinfec]ie, efectul protector poate dura toat` via]a (3, 5, 7-10,12-14,16, 20, 23, 27, 54, 60). Tratamentul infec]iei TB nu are un raport cost beneficiu mai bun dect tratamentul cazurilor active simptomatice, astfel c` acesta trebuie s` se adreseze ]intit unor categorii popula]ionale cu risc [i nu nediscriminatoriu (24, 26-28, 33, 61-66). Se consider` important [i beneficiul pentru comunitate, deoarece preven]ia cazurilor de TB stopeaz` transmiterea ulterioar` a infec]iei (24-28, 33, 61-63, 65-68). Infec]ia TB recent` descoperit` la un copil sub 5 ani constituie indica]ie de profilaxie medicamentoas`. Etapele prealabile ini]ierii profilaxiei medicamentoase (18, 26, 52, 60-63, 65-67): - deoarece exist` riscul select`rii de tulpini mutante rezistente prin administrarea monoterapiei, trebuie exclus` posibilitatea TB-boal` prin: examen clinic, radiologic [i bacteriologic (mono sau biterapia este incompatibil` cu tratamentul corect al TB active, cnd num`rul de bacili este crescut). - evaluarea efectelor secundare posibile: recomand`rile de utilizare ale H sunt bazate pe compara]ia dintre riscul afect`rii hepatice [i efectul benefic poten]ial pe toat` via]a pentru prevenirea TB boal` (24, 27, 61). Se consider` grupe cu risc crescut pentru toxicitate hepatic`: folosirea cronic` a altor medicamente (fenitoin, carbamazepin`), istoric de administrare anterioar` de H cu efecte secundare: cefalee, ame]eli, grea]`, afec]iuni cronice hepatice, neuropatie periferic` (DZ), infec]ia HIV simptomatic`. La ace[tia se monitorizeaz` lunar func]ia hepatic` (18, 24, 26, 27, 52, 60-67). - evaluarea riscului de noncomplian]`. |mbun`t`]irea complian]ei la profilaxia medicamentoas` vizeaz`: administrarea supravegheat`, informarea [i educa]ia, cre[terea motiva]iei, simplificarea administr`rii prin monodoze (51), asisten]` social`. |n cazul copiilor, medicamentele pot fi \ncredin]ate mamei sau unui apar]in`tor/supraveghetor instruit special (32, 60, 66, 67).
69
Profilaxia medicamentoas` const` \n monoterapie cu H. La copii, se recomand` doza de 5 mg/kgc/zi, sau 200mg/m2 suprafa]` corporal`, maximum 300 mg/zi, timp de 6 luni, sau intermitent, bi sau tris`pt`mnal cte 15 mg/kgc, maximum 600 mg/zi (24, 31, 62). H este eficient` numai pe mycobacteriile active metabolic sau \n multiplicare (17). |n cazul unui contact cu surs` bK H rezistent`, profilactizarea poate fi efectuat` cu R 10-20 mg/kgc/zi sau H + R cu o durat` de 6-12 luni (12, 24, 26, 27, 34, 39, 59, 62, 66, 67). Exist` situa]ii speciale \n care contac]ii cu surse eliminatoare de Mt chimiorezistente pun probleme deosebite care se solu]ioneaz` individualizat. Chimioprofilaxia dubl` sau cu mai multe medicamente este, \n principiu, interzis`. Se recomand` asocierea piridoxinei (vit. B6) sugarilor al`pta]i la sn, copiilor cu diet` caren]at` proteic, infecta]ilor HIV, celor cu manifest`ri parestezice periferice (62). Contraindica]iile profilaxiei cu H vizeaz`: - TB activ`, - reac]iile adverse grave la H, - antecedente de profilaxie corect` (52, 62, 67), - boala hepatic` cronic` grav` sau semne clinice [i biologice de hepatit` activ` (24, 55-59, 68-71). Profilaxia medicamentoas` la nou-n`scutul din focar tuberculos Prevenirea infec]iei [i a bolii la noul n`scut este corelat` strict cu controlul TB la mam`. Conform recomand`rilor OMS [i IUATLD, \n cursul sarcinii survenit` la o femeie cu TB activ` se poate administra chimioterapia standard \n cur` scurt`, \n condi]ii de siguran]` pentru f`t, pentru toate medicamentele antituberculoase de prim` linie, mai pu]in S, deoarece aceasta poate determina (la fel ca toate aminoglicozidele) toxicitate renal` (24, 26, 27, 61, 64, 72). Prin administrarea medicamentelor la mam`, concentra]iile mici ale acestora realizate \n laptele matern sunt bine tolerate de c`tre sugari, \ns` nu pot asigura un nivel terapeutic sau profilactic adecvat (15, 27, 61, 64,72). |n func]ie de statusul bacteriologic [i terapeutic al mamei la na[tere sau al altei surse contagioase domiciliare se adopt` urm`toarele atitudini (vezi [i algoritm cap. BCG): - dac` mama este contagioas` sau are o form` diseminativ` (meningit`, miliar`, TB osoas` etc.) nou-n`scutul este controlat pentru excluderea TB congenitale [i izolat \n vederea chimioterapiei standard sau numai a profilaxiei, pn` la conversia bacteriologic` matern` (24, 64, 66). Dac` sugarul a r`mas neinfectat dup` 3 luni de profilaxie (IDR negativ`) poate fi vaccinat BCG, sau continu` profilaxia cu 3H7, dac` IDR s-a pozitivat; - \n condi]iile \n care nou-n`scutul nu poate fi izolat va fi supus profilaxiei medicamentoase la domiciliu [i reevaluat dup` 3 luni, urmnd etapele de mai sus; - dac` mama sau sursa contagioas` se afl` de cel pu]in 6 s`pt`mni sub chimioterapie standard [i sunt negativate bacteriologic, nou-n`scutul va fi vaccinat BCG \n maternitate [i inserat familial f`r` tratament; mama poate al`pta (1-3, 18, 19, 21, 27, 36, 50, 54, 60, 64, 66, 72). Aceea[i strategie \ncurajeaz` chimioprofilaxia copiilor contac]i neinfecta]i din focare, [i nu vaccinarea lor BCG, efectul protector al primei fiind mult mai prompt, fa]` de intervalul de 1 - 3 luni ct dureaz` imunogeneza vaccinal` (3-49).
70
DE RE}INUT:
- De[i supus` controversei, profilaxia medicamentoas` vizeaz` \n special copiii sub 5 ani, contac]i neinfecta]i ai bolnavilor contagio[i, precum [i pe cei infecta]i (dar nu \mboln`vi]i), \n scopul pre\ntmpin`rii evolu]iei infec]iei spre boal` activ`. - Profilaxia infecta]ilor se adreseaz` ]intit unor categorii de persoane [i nu nediscriminatoriu. - Raportul cost/beneficiu al profilaxiei medicamentoase este negativ \n condi]iile unei endemii mari [i al unei rate de vindecare sub 85%. - Nou-n`scu]ii din mame contagioase, care nu pot fi izola]i de focar, sunt supu[i profilaxiei [i abia \ntr-o etap` ulterioar` sunt vaccina]i BCG, dac` testul tuberculinic se men]ine negativ. - Eficien]a profilaxiei medicamentoase este variabil`, func]ie de durata administr`rii, schema de tratament, contextul epidemiologic, absen]a reinfect`rii, terenul pacientului, complian]`, efecte secundare. - Monoterapia cu H recomand` 5mg/kgc/zi (300 mg/zi), sau 200mg/m2 suprafa]` corporal` sau 15mg/kgc bi sau tris`pt`mnal, timp de 6 luni. - Contraindica]iile profilaxiei cu H vizeaz` TB activ`, antecedentele profilactice corecte, reac]iile adverse la H, hepatita activ` sau alte boli hepatice grave. - Pe lng` monoterapia cu H se accept` [i asocieri de tuberculostatice dictate de antibiograma sursei contagioase sau de decizia colectiv` adoptat` pe baza unor argumente obiective. ALGORITMUL PROFILAXIEI MEDICAMENTOASE
71
B. Profilaxia vaccinal` antituberculoas` (BCG)

Vaccinarea BCG este o metod` de imunizare activ` prin care se realizeaz` o profilaxie antituberculoas` relativ`, care nu \mpiedic` infectarea cu Mt [i nu \ntrerupe lan]ul epidemiologic al bolii, ci protejeaz` \mpotriva transform`rii infec]iei \n boal` (1-12, 18, 19, 23, 40, 45, 57). Este unanim acceptat c` imunitatea vaccinal` previne doar diseminarea hematogen` (bacilemia), metastazele postprimare [i cre[te capacitatea de rezisten]` la suprainfec]ia ulterioar` exogen` (1-12, 18, 19, 23, 4352, 66, 67). Factorii care condi]ioneaz` politica vaccinal` sunt: prevalen]a tuberculozei multi-drog rezistente, prevalen]a infec]iei HIV, posibilitatea de transmitere nosocomial` a tuberculozei, migra]ia [i libera circula]ie a popula]iei (22, 45, 46, 57, 67, 78, 86, 93). Grupul de studii OMS asupra principiilor utiliz`rii BCG recomand` ca acesta s` fie folosit \n continuare \n lupta antituberculoas` (al`turi de depistarea [i tratarea prompt` a cazurilor de TB), iar \n ]`rile \n care tuberculoza are prevalen]` ridicat`, ca \n Romnia, vaccinarea BCG s` fie practicat` la o vrst` ct mai precoce (17, 25, 45, 51, 57, 67, 78, 84, 93, 95). }`rile cu inciden]` sc`zut`, cu RAI (risc de infec]ie anual`) sub 1%, nu recomand` vaccinarea (SUA, unele ]`ri vest europene) (55, 93). OMS recomand` sistarea vaccin`rii de mas` numai atunci cnd: inciden]a meningitei tuberculoase la copiii sub 5 ani devine inferioar` la 1 caz la zece milioane [i rata anual` a cazurilor pozitive este sub 5% (55, 78, 88, 90, 93, 96).
1. Imunogeneza [i protec]ia vaccinal`

Tulpina vaccinal` bacilul Calmette-Guerin a fost ob]inut` pornind de la Mycobacterium bovis; bacilii bovini atenua]i prezen]i \n vaccin sunt nepatogeni pentru om, dar \[i p`streaz` propriet`]ile antigenice, determinnd imunizarea [i instalarea alergiei tuberculinice la persoanele vaccinate, similar cu tiparul infec]iei naturale (92, 95, 97). Nu exist` o corela]ie m`surabil` strict` \ntre IDR postvaccinal` [i imunitate sau protec]ie vaccinal` (31, 32, 53-55, 60-62, 65-67, 80, 82). |n cazul contac]ilor din focar TB, o reac]ie tuberculinic` >10 mm se consider` infec]ie natural`. Rezultatele numeroaselor studii efectuate \n cei peste 80 de ani de utilizare, referitoare la capacitatea protectiv` a vaccinului BCG, sunt contradictorii, variind \n limite extrem de largi: de la 0% pn` la 80% (41, 44, 55, 61, 67, 88, 92, 95, 96). Gradul de protec]ie privind transformarea infec]iei \n boal` variaz` \n func]ie de termenii lua]i \n considerare: reduce riscul de \mboln`vire cu 46-100% \n meningit` [i miliar`, cu 53-74% la contac]ii focarelor cunoscute, iar la adolescen]i [i adul]i tineri cu 77% (13, 57). Mortalitatea total` este redus` cu 6% prin vaccinarea BCG. Controversele asupra eficacit`]ii BCG deriv` din faptul c`: - nu previne primoinfec]ia - nu previne reactivarea infec]iei latente - nu influen]eaz` tuberculoza pulmonar` a adul]ilor; de altfel, efectul pe termen lung asupra vaccina]ilor din anii 40 este \n observa]ie (13, 57). Explica]ii ale gradului variabil de protec]ie au fost date prin: - varia]ii ale tulpinilor vaccinale utilizate; - diferen]e genetice [i nutri]ionale ale popula]iei; - expunere solar`; - p`strarea defectuoas` a vaccinului; - expunere la mycobacterii atipice din mediu (13, 43).
72
2. Indica]iile vaccin`rii
|n Romnia, vaccinarea BCG vizeaz` obligatoriu doar nou-n`scu]ii (39), la vrsta de 4-7 zile (dac` nu exist` contraindica]ii), odat` cu externarea din maternitate [i f`r` testare tuberculinic` prealabil`. Dac` din varii motive nou-n`scutul nu a putut fi vaccinat \n maternitate [i nu prezint` contraindica]ii, urmeaz` s` fie recuperat vaccinal de c`tre maternitate, prin intermediul medicului de familie, pn` la vrsta de 3 luni, f`r` testare tuberculinic`. De[i prematuritatea [i malnutri]ia protein-caloric` nu mai reprezint` contraindica]ii (4, 52, 59), este prudent s` se temporizeze vaccinarea pn` la recuperarea greut`]ii minime de 2500 g. Controlul form`rii cicatricii postvaccinale (CPV) se efectueaz` dup` vrsta de 6 luni a sugarului [i necesit` refacerea vaccin`rii la cei cu cicatrici <3 mm sau absente. Refacerea vaccin`rii se poate efectua pn` la vrsta de 1 an numai dup` prealabila testare PPD, p`strnd un interval de 30 de zile fa]` de orice alt` vaccinare (32, 34, 35, 57, 67, 90). Cei cu r`spuns pozitiv la PPD nu se revaccineaz`. Revaccinarea la copiii mai mari [i adolescen]i nu se justific` (33, 36, 43-60, 68, 78, 83-86, 88, 93-96). Revaccinarea s-a sistat [i \n Romnia (38, 39). Situa]ii particulare: pentru nou-n`scu]ii \n focare de tuberculoz` se pot adopta urm`toarele atitudini (vezi algoritm): - vaccinarea BCG \n maternitate, urmat` de izolarea acestora pe o perioad` de minimum dou` luni, pn` la instalarea imunit`]ii vaccinale, avnd \n vedere c` vaccinarea BCG [i chimioterapia sunt incompatibile, ultima inhibnd reac]ia imunologic` a vaccinului (3,13, 20, 22-24, 39-49, 57); dac` sursa contagioas` se afl` deja sub tratament de minimum 6 s`pt`mni, nou-n`scutul vaccinat poate fi inserat familial, f`r` tratament specific; - atunci cnd izolarea nu poate fi realizat`, se temporizeaz` vaccinarea \n favoarea chimioprofilaxiei (H7) pentru o perioad` de 3 luni [i abia \ntr-un al doilea timp se efectueaz` vaccinarea, dac` testarea tuberculinic` r`mne negativ`. Dac` IDR devine pozitiv` (f`r` s` se instaleze TB activ`) continu` profilaxia medicamentoas` (3 H7), sau se instituie tratament antituberculos dac` s-a produs \mboln`virea (3, 35, 39, 95). pentru copiii contac]i neinfecta]i din focare se recomand` chimioprofilaxia, [i nu vaccinarea lor BCG, efectul protector al primei fiind mult mai prompt, fa]` de intervalul de 1-3 luni ct dureaz` imunogeneza vaccinal` (3-49, 84, 88, 93, 94). Vaccinarea BCG a copiilor neinfecta]i din focarul bacilar este rezervat` doar situa]iilor \n care chimioprofilaxia nu poate fi efectuat` (intoleran]` sau/[i chimiorezisten]` cunoscut`) [i cu condi]ia izol`rii copilului pn` la instalarea protec]iei vaccinale, adic` minimum dou` luni (22, 4454, 57, 67, 84, 88, 94). nou-n`scu]ii HIV pozitivi f`r` imunodepresie (asimptomatici), mai ales \n zonele cu endemie ridicat` de TB, pot fi vaccina]i (1, 2, 4, 41, 44-48, 50, 57, 67-69, 78, 79, 95).
73
3. Op]iuni profilactice pentru nou-n`scut \n focar TB

1) CAZ NETRATAT, DESCOPERIT ODAT~ CU NA{TEREA COPILULUI BCG \n maternitate 2) Izolarea nn. \n afara focarului 2-3 luni (pn` la negativarea sursei) Acas` f`r` tratament
CAZ CUNOSCUT AFLAT SUB DOTS DE MINIMUM 6 S~PT~MNI BCG \n maternitate Acas` f`r` tratament
3)
CAZUL SURS~ SAU NOU N~SCUTUL NU POT FI IZOLA}I
4. Tehnica vaccin`rii BCG (4-12, 19, 95):

|n Romnia, vaccinarea BCG se efectueaz` cu tulpina IC-65 (derivat`, ca toate cele aflate \n uz, din cea original` Calmette-Gurin) produs` de Institutul I. Cantacuzino din Bucure[ti, echivalent` tulpinii Copenhaga 1331 [i aprobat` de OMS (43-45, 95). Vaccinul este livrat \n dou` fiole separate: o fiol` vidat`, care con]ine pulberea liofilizat` vaccinal`; a doua fiol` care con]ine mediu lichid special Sauton \n solu]ie protectoare de glutamat de sodiu 1,5%, pentru realizarea suspensiei vaccinale. Odat` reconstituit, vaccinul are o concentra]ie de 1 mg/ml BCG. Produsul con]ine aproximativ 4-5 milioane de germeni/1g de vaccin. Vaccinarea se efectueaz` numai de c`tre personal mediu special instruit sub responsabilitatea medical` [i legal` a medicului. Fiola vidat` \n care se g`se[te pulberea vaccinal` se deschide sub protec]ia foliei plastice existente \n ambalaj pentru a preveni r`spndirea con]inutului la p`trunderea aerului \n fiol`, dup` care se dizolv` cu 2 ml mediu Sauton anexat. Suspensia ob]inut`, clar opalescent`, se barboteaz` cu ajutorul seringii pn` la omogenizare [i se utilizeaz` \n maximum 30 de minute. Fiola con]ine aproximativ 20 de doze vaccinale, dar pierderile pe ac \mpiedic` efectuarea unui num`r echivalent de vaccin`ri. Produsul neutilizat se inactiveaz` [i se arunc`.
74
Pentru men]inerea viabilit`]ii germenilor \n preparat - factor esen]ial al unei vaccin`ri reu[ite p`strarea vaccinului este obligatorie la \ntuneric [i 4C, \n caz contrar degradndu-se [i putnd conduce la e[ecuri vaccinale. Vaccinarea const` \n injectarea strict intradermic` a 0,1 ml (0,1 mg BCG) suspensie vaccinal`, \n treimea superioar` a bra]ului stng - fa]a postero-extern`, dup` dezinfec]ia tegumentelor. Dac` tehnica a fost corect` se ob]ine o papul` cu diametrul de 5-6 mm cu aspect de coaj` de portocal`, care nu se tamponeaz`.
5. Evolu]ia reac]iei post-vaccinale

Majoritatea celor corect vaccina]i (~90%) dezvolt` \n urm`toarele 1-3 s`pt`mni la locul inject`rii un nodul ro[u violaceu cu baza u[or indurat`. Acesta se poate transforma \n pustul` care ulcereaz` [i care formeaz` ulterior o crust`, dup` care regreseaz` spontan \n 2-3 luni, l`snd \n urm` o cicatrice (CPV) ini]ial violacee, apoi alb sidefie, permanent`, care deniveleaz` tegumentul, avnd diametrul de 3-6 mm. CPV poate lipsi la aproximativ 10% din cei vaccina]i (26, 37). Lipsa de formare a CPV este asociat` cu precocitatea efectu`rii vaccin`rii (de exemplu, \n primele 48 h de la na[tere), iar absen]a ei nu echivaleaz` cu absen]a protec]iei vaccinale, fapt confirmat in vitro de testul de inhibare a migr`rii leucocitelor (59). La nivelul reac]iei vaccinale nu se aplic` nici un fel de tratament local. Dup` 6-8 s`pt`mni se instaleaz` alergia postvaccinal` (IDR pozitiv` viraj tuberculinic postvaccinal). Instalarea alergiei depinde de: calitatea vaccinului [i corectitudinea tehnicii vaccinale, condi]iile de p`strare (la 4 C [i \ntuneric) [i manipulare a vaccinului, respectarea termenului de valabilitate al produsului [i a timpului scurs de la reconstituirea suspensiei [i utilizarea ei (41, 57). Dimensiunea IDR nu este concordant` cu gradul de protec]ie vaccinal` [i nu este un indicator fidel al acesteia (31, 32, 53, 54, 60-62, 65, 66, 80, 82, 91, 94). Dac` se respect` tehnica prezentat`, aproximativ 90% din vaccin`ri sunt reu[ite, iar riscul de \mboln`vire va fi redus de 3-4 ori la popula]ia vaccinat` pentru o perioad` de 3 - 10 ani (1-16, 66-68, 88). Criteriile de apreciere a eficacit`]ii vaccin`rii sunt: - CPV > 3 mm, - r`spunsul pozitiv la testarea PPD (viraj tuberculinic postvaccinal), - gradul de cuprindere vaccinal` a nou-n`scu]ilor: trebuie s` tind` c`tre 100% (44-47, 52, 60, 95).
6. Complica]iile postvaccinale
Sunt rare, dar nu imposibile (56-58, 68-76, 84, 87, 88, 95). Mai frecvent pot s` apar`: - ulcera]ii trenante ale pustulei vaccinale, care pot dura pn` la cteva luni, sau chiar abces subcutan, care necesit` tratament conservativ, antiflogistic (toaletare cu rivanol 1%), f`r` a recurge la incizie sau aplic`ri de antibacilare; pot fi urmate de cicatriz`ri cheloide; - limfadenite satelite supurative, care fistulizeaz` de obicei spontan [i se trateaz` prin drenaj [i tratament nespecific; folosirea local` sau sistemic` a antibacilarelor nu se justific` (57); - reac]iile nespecifice de tip vasculitic, ca eritemul nodos, kerato-conjunctivita, reac]ii lupoide, precum [i disemin`rile miliare sunt descrise rarisim, la fel ca [i osteitele sau osteomielitele postvaccinale (56, 57, 68-74), [i vizeaz` de obicei sugarii cu deficite imunologice grave. Astfel de complica]ii au fost descrise \n Finlanda [i Suedia \n rela]ie cu tulpinile Paris [i Copenhaga (30, 55, 57); - boala BCG sistemic`, considerat` anterior rarisim` (un caz la un milion), pare totu[i subestimat`. A fost semnalat` \n anii 90 \n leg`tur` cu deficite imunologice grave (defecte ale receptorului 1 al interferonului, defecte ale IL12 [i receptorului ei, SIDA). Toate complica]iile sistemice ale BCG se trateaz` ca [i TB activ` grav`, cu scheme care NU includ Z - la care M. bovis este rezistent natural (15, 27, 30, 57, 67-69, 79, 87, 95). Ca orice produs vaccinal cu germeni vii (chiar dac` sunt atenua]i), BCG este \n aten]ia forurilor interna]ionale de supraveghere a purit`]ii [i siguran]ei folosirii lui (75, 76, 78).
75
7. Contraindica]iile vaccin`rii [i recuper`rii vaccinale BCG

Acestea pot fi: 1. contraindica]ii temporare: - starea febril` - leziunile tegumentare eruptive - infec]ia HIV simptomatic` - imunodeficien]e congenitale - imunodeficien]e dobndite (leucemii, limfoame, neoplazii generalizate) - tratamente imunosupresoare (corticosteroizi, agen]i alkilan]i, antimetaboli]i, iradiere) - sarcina (95). 2. contraindica]ii definitive: - reac]ia pozitiv` la tuberculin` - antecedentele bacilare confirmate (9, 10, 68).
8. Vaccinuri noi, experimentale

Exist` \n studiu la ora actual` mai multe solu]ii de \mbun`t`]ire a tradi]ionalului vaccin BCG (17, 45), precum [i de \nlocuire a lui cu infrastructuri genetice nepatogene, capabile de stimulare imunologic` (43, 63-65, 67). Utilizarea vaccinurilor genetice la oameni este condi]ionat` de ob]inerea siguran]ei administr`rii: de a nu deveni oncogenetice [i de a nu determina boli autoimune (63). Momentan ele nu au avizul organismelor interna]ionale de aplicare \n mas` (45).
DE RE}INUT:
- Vaccinarea BCG este o metod` de imunizare activ` specific` ce previne doar starea de bacilemie, metastazele postprimare [i cre[te capacitatea de rezisten]` la suprainfec]ia exogen`, dar nu \mpiedic` infectarea cu Mt [i nici nu \ntrerupe lan]ul epidemiologic al bolii. - Vaccinarea BCG este obligatorie \n Romnia la nou-n`scu]i la externarea din maternitate, dac` nu exist` contraindica]ii. |n acest caz vaccinarea se face f`r` testare tuberculinic` prealabil`. - Refacerea vaccin`rii BCG vizeaz` doar sugarii de 6-12 luni f`r` CPV sau cu CPV < 3mm, dup` prealabil` testare tuberculinic`. - Riscul de \mboln`vire este redus de 3-4 ori la popula]ia vaccinat` pe o perioad` de 3-10 ani, dar gradul de protec]ie prezint` varia]ii individuale mari (\ntre 0 [i 80%), \n func]ie de vrst`, context epidemiologic, teren biologic; vaccinarea reduce mortalitatea total` cu ~6%. - Complica]iile vaccin`rii BCG sunt rare [i au drept cauze posibile erorile de tehnic` [i deficitele imunologice ale nou-n`scutului. - Contraindica]iile temporare ale vaccin`rii [i recuper`rii BCG sunt: starea febril`, leziunile tegumentare eruptive, bolnavi cu infec]ie HIV simptomatic`, corticoterapia sau alt tratament imunosupresiv. Malnutri]ia proteincaloric` [i prematuritatea nu mai constituie o contraindica]ie, ca de altfel [i infec]ia HIV asimptomatic`, mai ales \n zonele cu endemie de tuberculoz` ridicat`. - Contraindica]iile definitive sunt reac]ia pozitiv` la tuberculin` [i antecedentele bacilare confirmate.
76
C. Lupta \n focar 1. Ancheta epidemiologic`

Defini]ie Ancheta epidemiologica (AE) este un element de strategie \n controlul TB recomandat de OMS [i IUATLD, al`turi de tratamentul prompt [i corect al bolnavilor diagnostica]i cu TB, profilaxia contac]ilor [i infecta]ilor [i educa]ia pentru s`n`tate a bolnavilor [i popula]iei receptive (1-3). AE reprezint` complexul de m`suri [i ac]iuni care urm`re[te descoperirea a ct mai multe persoane care fac parte dintr-un lan] de transmisie a infec]iei (bolii), [i a rela]iilor de cauzalitate dintre ele (4). Aceasta este ancheta epidemiologic` de filia]ie (5). Obiective AE urm`re[te: - depistarea ct mai rapid` a persoanelor infectate (\n special copii), precum [i a celor cu semne de boal` aflate \n contact cu un caz index (6); - investigarea [i instituirea tratamentului preventiv sau curativ \n cel mai scurt timp; - descoperirea precoce a cazurilor adi]ionale pentru \ntreruperea lan]ului epidemiologic. AE de grup sau teritorial` prive[te fenomenul epidemiologic dintr-un teritoriu sau dintr-o colectivitate de indivizi mai larg` ori mai restrns` (7). |n func]ie de obiectivul propus, AE poate fi (1, 2): Ascendent` (AEA) se aplic` \n cazul diagnostic`rii unui caz de TB la copil pentru identificarea sursei de infec]ie (8, 9). Principala surs` de infec]ie TB o reprezint` bolnavul de TB, de regul` localizat` pulmonar, care elimin` Mt (cel mai frecvent prin tuse [i expectora]ie, dar [i prin vorbit [i str`nut, cntat etc.) (10, 11). Cel mai frecvent, sursa pentru copilul mic infectat este intrafamilial`, intradomiciliar` (12-14). Sursa copilului mare se poate afla extradomiciliar, \n colectivit`]ile pe care le frecventeaz` (15). Cei mai contagio[i sunt bolnavii care elimin` cantit`]i mari de bacili (microscopie pozitiv`) (10, 16, 17). Descendent` (AED) AED se declan[eaz` la confirmarea oric`rui caz de TB pulmonar` (2) cu scopul de a depista persoanele (inclusiv copii) infectate sau \mboln`vite de o anumit` surs` (caz index) (8, 9, 18). Cele dou` tipuri de anchet`, ascendent` [i descendent`, practic, sunt intricate. Cnd ancheta ascendent` descoper` sursa, aceasta va fi tratat` ca un caz nou, declan[ndu-se o anchet` descendent` pentru a se identifica [i alte cazuri infectate [i/sau \mboln`vite. Uneori este destul de dificil de realizat descoperirea sursei, ea putndu-se afla extradomiciliar (8). Mai multe viraje tuberculinice depistate \ntr-o colectivitate de copii reprezint` un semnal de alarm`, impunnd declan[area unei AE ascendente viznd adul]ii (personalul institu]iilor). Metodologia AE AE se declan[eaz` \n maximum 72 de ore de la anun]area unui nou caz de TB. Ancheta se recomand` a fi efectuat` de c`tre re]eaua de medicin` primar` sub coordonarea medicului epidemiolog \n colaborare cu cabinetul de pneumoftiziologie teritorial. Este un act medical colectiv [i are caracter integrat (5). TB fiind o boal` cu declarare nominal`, AE respect` reguli stricte de desf`[urare \n timp maximum 30 de zile (5). Continuarea anchetei este necesar` chiar [i \n situa]ia izol`rii cazului index deoarece se mai pot descoperi noi \mboln`viri sau infec]ii ( viraje tuberculinice) \n urm`toarele luni (8). AE folose[te datele anamnestice [i investiga]ii specifice (IDR, ex. radiologic) \n scopul stabilirii cronologiei [i filia]iunii \mboln`virilor (8).
77
Anamneza: AEA: \n cazul unui copil suspectat de TB, identificarea anamnestic` a contactului cu un adult suspectat sau confirmat cu TB activ` reprezint` o important` informa]ie epidemiologic` pentru diagnostic (19). AED: la orice caz nou depistat de TB pulmonar` la un adult, trebuie identifica]i copiii din focar. Copiii mici afla]i \n contact apropiat cu un caz pozitiv la microscopie prezint` risc crescut de infec]ie sau boal` TB. Se consider` contact al unui bolnav de TB persoana care st` \n preajma acestuia, la distan]a necesar` unei conversa]ii, o durat` de cel pu]in 4 ore (2, 21). Contactul poate fi: intradomiciliar persoana care convie]uie[te cu bolnavul. Riscul de infec]ie este cu att mai mare cu ct contactul a fost mai strns (apropiat) [i mai prelungit, ca \n cazul rela]iei sugarului [i a copilului mic cu mama sau alt` persoan` care \l \ngrije[te la domiciliu. extradomiciliar persoana care a venit \n contact cu un bolnav mai mult de o zi, \n ultimele 3 luni anterioare diagnostic`rii (2). Riscul de transformare a infec]iei \n boal` este mai crescut la copiii sub vrsta de 5 ani dect pentru copiii mai mari. La sugari, transformarea infec]iei \n boal` se poate produce \n cteva s`pt`mni. |n cazul copiilor mai mari de 5 ani, \mboln`virea poate surveni \n primii doi ani de la infec]ie. Investiga]ii: - |n func]ie de vrst`, contac]ii sunt controla]i prin: IDR la 2 u.i. PPD la cei sub 19 ani (2). |n cazul unui rezultat pozitiv al testului, controlul se completeaz` cu examen radiologic toracic. Cei simptomatici, dar cu test PPD negativ, vor fi controla]i radiologic [i dac` nu prezint` modific`ri se retesteaz` tuberculinic la 3 luni (18). Pentru contac]ii simptomatici se recomand` [i examen bacteriologic. Pentru alte situa]ii vezi algoritmul de la subcapitolul Profilaxia medicamentoas` (pag. 71). Un test tuberculinic pozitiv confirm` infec]ia, nu boala. |n prima etap` a AE vor fi examina]i contac]ii cei mai apropia]i (membrii familiei), ancheta extinzndu-se treptat la celelalte categorii de contac]i (extradomiciliari, colectivitate) (20).
78
Evaluarea calit`]ii AE certific` eficacitatea acesteia. Pentru evaluare se folosesc o serie de indicatori: - de promptitudine: apreciaz` intervalul de timp mediu de la diagnostic pn` la declan[area AE (recomandat sub 3 zile) [i procentul anchetelor declan[ate la un interval mai mare de 3 zile. Se calculeaz` pe minimum 25 de cazuri. - num`rul mediu de contac]i identifica]i pentru un bolnav \nregistrat recomandat 4-5 contac]i pentru un bolnav \nregistrat. - procentul contac]ilor examina]i din cei identifica]i recomandat peste 90%. [contac]i controla]i/contac]i identifica]i x 100] - procentul surselor depistate din anchetele efectuate la copii procentele diferite \n func]ie de vrsta copilului. [num`r AE cu surse identificate/num`r AE la copii analizate x 100]
DE RE}INUT:
- AE este un element important de strategie \n controlul TB. - Metodologia AE se refer` la utilizarea anamnezei pentru identificarea contac]ilor [i la utilizarea unor investiga]ii specifice [i nespecifice (IDR la PPD, examen radiologic, examen bacteriologic). - AE poate fi ascendent` pentru identificarea surselor (cel mai frecvent utilizat` pentru \mboln`virile TB la copii) sau descendent` (utilizat` pentru copii eliminatori de bacili \n special copii mari [i \n cazul adul]ilor). - Calitatea AE se verific` prin evaluarea unor indicatori: timpul scurs de la depistarea cazului pn` la declan[area anchetei, num`rul mediu de contac]i identifica]i pentru un bolnav \nregistrat, procentul contac]ilor examina]i din cei identifica]i, procentul surselor depistate din anchetele efectuate la copii.
2. Transmiterea Mycobacterium tuberculosis c`tre [i de la copii [i adolescen]i

Transmiterea tuberculozei de la adult Sursa de bacili tuberculo[i este aproape \ntotdeauna adultul bolnav de TB. Tuberculoza este transmis` aproape \n exclusivitate pe calea aerului (1). Caracteristicile pacien]ilor care se coreleaz` cu contagiozitatea au fost studiate \n am`nunt (Caseta 1) (2, 3). Riscul de a inhala o singur` pic`tur` infectat` este crescut dac` durata contactului cu pacientul contagios este mai lung`, dac` rata \ndep`rt`rii pic`turilor infec]ioase din aer este sc`zut` sau dac` generarea de particule infec]ioase este mai mare (4, 5). Frecven]a [i for]a tusei au fost de asemenea asociate cu contagiozitatea (6). Pentru a putea cultiva bacili tuberculo[i din secre]iile respiratorii este Caseta 1. Factori lega]i de pacient care sporesc nevoie de aproximativ 1000 de bacili transmiterea Mt prezen]i pe mililitru (1). Pentru a detecta bacilii prin microscopie direct` a sputei - Sput` pozitiv`* este nevoie de prezen]a a 30.000 pn` la - Cavitate pulmonar` sau infiltrat extins al lobului 50.000 de bacili pe mililitru. Pacien]ii cu superior cavit`]i pulmonare sau cu infiltrate extinse - Tuse puternic`/frecven]a tusei ale lobului superior, \n special cei cu - Nu doresc/nu pot s` acopere gura atunci cnd afectare bilateral`, au concentra]ii mai tu[esc mari de bacili \n secre]iile lor respiratorii. A - Manevre de expir for]at cntat, strigat fost dovedit c` exist` o corela]ie \ntre - Sput` cu volum crescut/vscozitate sc`zut` contagiozitate [i concentra]ia de bacili - Durat` prelungit` a simptomelor respiratorii viabili \n secre]iile respiratorii (1, 7-9). - F`r` tratament sau cu tratament inadecvat *testul pozitiv al con]inutului gastric nu a fost corelat cu infec]iozitate la copii.
79

80
Un subiect cu implica]ii majore pentru controlul tuberculozei este tuberculoza nosocomial` (transmiterea \n cursul spitaliz`rii de la bolnavii afla]i \n tratament). O revizie recent` de literatur` a ajuns la concluzia c` \n rndul pacien]ilor ale c`ror secre]ii respiratorii erau ini]ial negative microscopic [i pozitive \n culturi, dup` dou` s`pt`mni de terapie nu mai erau detectabili bacili viabili (1). |n general se admite c` dup` dou` s`pt`mni de tratament pacien]ii devin necontagio[i (1, 10-14).
Transmiterea de la copii Pentru a determina contagiozitatea copiilor cu TB trebuie examinat mediul \n care contagiunea de la copil poate fi separat` de contagiunea de la o surs` adult`. O serie de rapoarte din orfelinatele din Europa, din prima jum`tate a secolului XX, au remarcat un fenomen comun: atunci cnd un adult care lucra \n orfelinat avea TB pulmonar`, frecvent c]iva sau chiar mai mul]i copii se \mboln`veau de asemenea de TB, dar cnd un singur copil din orfelinat avea TB, nici un alt copil nu dezvolta TB (17, 18). Totu[i, multe rapoarte sus]in transmiterea Mt \n sec]iile sau spitalele pentru copii (19-30). |n toate aceste cazuri, originea epidemiei a fost fie un adult angajat al acestor unit`]i, fie un adult care a vizitat spitalul, iar uneori p`rintele unui copil suspectat de TB. De asemenea, este evident din aceste rapoarte c` expunerile poten]iale \ntr-o unitate sanitar` de pediatrie pot perturba extrem de mult activitatea obi[nuit` din unitate din cauza timpului, efortului [i costurilor realiz`rii unei investiga]ii a contac]ilor [i anxiet`]ii create \n rndul personalului, p`rin]ilor, pacien]ilor [i administratorilor. Sunt pu]ine cazuri raportate de posibil` transmitere a Mt de la un copil la al]i indivizi (29-36). Rapoarte recente discut` transmisia de la un copil de 9 ani, [i respectiv de la unul de 7 ani, \n mediul din familiile, [colile [i gr`dini]ele lor (31, 32). Ambii copii aveau afec]iunea pulmonar` extins`, tuse puternic` productiv` [i sput` pozitiv`. Pe scurt, ei aveau TB tipic` adultului (neobi[nuit` de regul` \n cazul copiilor). |n rezumat, copiii cu TB primar` tipic` tuberculoza care apare ca o complica]ie direct` a infec]iei ini]iale sunt rar, sau poate niciodat`, contagio[i pentru al]i indivizi. Acei pu]ini copii care au caracteristicile TB de tip adult prezen]a unei cavit`]i sau infiltrat extins al lobului superior observabile prin radiografie, tuse frecvent` [i productiv` sau prezen]a bacililor \n sput` detectat` prin microscopie trebuie s` fie considera]i poten]ial contagio[i [i plasa]i \ntr-un mediu protejat corespunz`tor.
M`suri de control \n unit`]ile sanitare |n 1994, CDC (Centers for Disease Control and Prevention) a publicat un ghid pentru a veni \n ajutorul unit`]ilor sanitare pentru a diminua transmiterea Mt (37). Elementul de pornire pentru toate institu]iile ar trebui s` fie un program de control al TB, care s` specifice m`surile care trebuie s` fie \ntreprinse \n general [i \n ct mai multe situa]ii specifice posibil de anticipat. Elementele m`surilor de control se \mpart \n 3 p`r]i: administrative, tehnice [i de control al protec]iei personalului (Caseta 2). Un element important al controlului administrativ este men]inerea unui nivel \nalt de suspiciune pentru TB \n rndul pacien]ilor cu risc \nalt, care sunt interna]i sau trata]i \n unitatea sanitar`. Alte elemente de control administrativ includ disponibilitatea testelor de diagnostic, \n special teste rapide care permit depistarea imediat` a persoanelor cu TB sau a celor care sunt posibil infectate. Unitatea sanitar` trebuie s` aib` medii protejate pentru procedurile cu risc \nalt cum ar fi inducerea sputei [i bronhoscopia. Aceast` arie include procedurile generale de decontaminare pentru a evita fie culturile fals pozitive, fie transmiterea Mt de pe bronhoscoape sau alt echipament. Controlul tehnic reprezint` acele aspecte ale spa]iului fizic [i ale circula]iei aerului care asigur` orientarea pic`turilor poten]ial infectate departe de lucr`torii sanitari [i de al]i pacien]i. {tiin]a orient`rii aerului include ventila]ia, amestecul aerului, direc]ionarea fluxului de aer folosind presiunea negativ` [i pozitiv` [i circula]ia fluxului de aer. Este stabilit cert c` folosirea presiunii negative \n camerele de izolare cu ventila]ie corespunz`toare descre[te semnificativ riscul de transmitere a Mt c`tre angaja]ii spitalului (48, 49). Atunci cnd nu sunt posibile m`suri corespunz`toare de control al ventila]iei aerului, alte m`suri, cum ar fi radia]iile ultraviolete [i filtrele cu \nalt` eficien]` sunt adjuvan]i utili pentru dezinfectarea aerului pentru a preveni infec]ia. Un alt aspect al controlului tehnic este men]inerea unei protec]ii corespunz`toare \n arii specifice ale spitalului cum ar fi sala de autopsie,
Caseta 2. M`suri de control pentru a limita r`spndirea nozocomial` a TB: Administrative - plan de control al TB - Gndi]i-v` la TB! - Screening pentru simptome de TB contagioas`, radiografii, epidemiologie - Capacitate excelent` a laboratorului teste rapide - Proceduri/manevre cu risc \nalt desf`[urate \n mediu protejat - Decontaminare cur`]enie, dezinfec]ie Tehnice - Camere de izolare \n ambulatoriu [i \n spital ventila]ie, presiune negativ`, circuite - Filtre HEPA - Radia]ii ultraviolete - Proceduri [i \nc`pere pentru autopsie - Proceduri [i design al laboratorului Protec]ie Personal - M`[ti speciale - Program de testare cutanat` la tuberculin` - Investigarea contac]ilor laboratorul bK, aria de p`strare a specimenelor, unde aerosolizarea necorespunz`toare a materialelor infectate poate duce la infectarea angaja]ilor spitalului. Cel de al treilea element de control al TB este protec]ia personal`. Cea mai evident` metod` este folosirea unei m`[ti personale pentru a preveni ca pic`turile [i alte particule infectate s` p`trund` \n pl`mni \n cursul respira]iei (40). Pe lng` folosirea unei m`[ti corespunz`toare din punct de vedere al puterii de filtrare, institu]iile trebuie s` dezvolte programe pentru a asigura adaptarea acestor m`[ti diferitelor m`rimi [i forme ale fe]ei angaja]ilor.

81
M`suri de control \n unit`]ile de pediatrie Riscul transmiterii Mt \n unit`]ile de pediatrie pare s` fie \n general foarte sc`zut. Din cauza costurilor, multe dintre m`surile recomandate pentru unit`]ile de adul]i sunt dificil de implementat \n absen]a unor dovezi c` exist` o problem` sau o poten]ial` problem` (41-45). Un studiu publicat recent a trecut \n revist` experien]a controlului TB la spitalul de copii din Cincinnati (41). \n decurs de 4 ani, 20 de copii suspecta]i de TB au fost interna]i \n spital. Trei copii cu TB pulmonar` au fost interna]i f`r` m`suri de izolare respiratorie, posibil expunnd 9 pacien]i [i 42 de angaja]i; cu toate acestea nici unul dintre ace[ti indivizi nu s-a infectat [i nu a dezvoltat boala. Rata conversiei testului IDR \n rndul angaja]ilor spitalului a fost 1,9 la 1000 de angaja]i-pacien]i \ngriji]i pe an. Nu a existat nici o dovad` ca vreuna dintre aceste conversii ale testului cutanat a fost rezultatul expunerii la un copil \n spital. Un aspect foarte important al controlului TB \n unit`]ile pediatrice este posibilitatea transmiterii TB de la adul]ii care \nso]esc sau viziteaz` copilul \n spital. Cteva studii au documentat transmiterea Mt de la un vizitator la un angajat al spitalului [i rar la copiii din spital (27-28). Acest fenomen are o importan]` special` pentru copiii suspecta]i de TB [i este legat de fiziopatologia TB pediatrice. Perioada de incuba]ie la copii este scurt`, adesea de doar cteva luni. Cazul surs` de infec]ie este posibil s` nu fie \nc` diagnosticat cu TB de[i simptomele bolii sunt prezente. Un p`rinte sau un vizitator al copilului poate s` fie persoana cu TB contagioas` [i care nu a fost \nc` descoperit`. La spitalul de copii din Texas, din 1992 pn` \n 1998, 59 de copii suspecta]i de TB au fost interna]i \n spital (46). Ca parte a m`surilor de rutin` pentru controlul TB, tuturor adul]ilor care au \nso]it ace[ti copii la spital li s-a f`cut o radiografie pulmonar` la internare, pe cheltuiala spitalului. Din cei 105 contac]i adul]i care au fost investiga]i \n aceast` manier`, 16 (15%) au avut anomalii ale radiografiei compatibile cu TB pulmonar` activ`. |n final, 14 din ace[ti 16 adul]i au avut culturi din sput` pozitive [i majoritatea au avut sput` pozitiv`. Prin urmare, pentru aproape fiecare 1 copil din 4 interna]i cu TB, un adult care \l \nso]ea avea boala poten]ial infec]ioas` [i nu fusese recunoscut` anterior. Prin realizarea

82
screeningului radiologic, autorii studiului au fost capabili s` evite 16 investiga]ii ale contac]ilor, costurile [i anxietatea care ar fi rezultat. O not` important` este c` boala TB (nu infec]ia TB) este markerul transmiterii recente [i este evenimentul care ar trebui s` ini]ieze screeningul adul]ilor care \nso]esc copii la spital.
Concluzii De[i studii [i rapoarte privind apari]ia [i preven]ia transmiterii Mt de la adul]i \n unit`]ile sanitare sunt de ordinul sutelor, mult mai pu]in` informa]ie este disponibil` privind nevoia de m`suri specifice de control pentru a preveni transmiterea de la copii suspecta]i de TB sau diagnostica]i cu TB. Marea majoritate a copiilor cu TB pulmonar` aparent nu sunt contagio[i [i nu reprezint` un pericol \n unit`]ile sanitare. La fel de clar este c` nou-n`scu]ii [i copiii cu forme extinse de boal`, \n special cei cu atribute similare tuberculozei de tip adult (cavit`]i, infiltrate extinse, tuse puternic` [i productiv`, sput` pozitiv`) [i care sunt poten]ial contagio[i, ar trebui s` fie trata]i cu acelea[i m`suri de control aplicate adul]ilor suspecta]i de TB. Unit`]ile sanitare care \ngrijesc copii cu TB trebuie s` dezvolte un plan de control [i mecanisme prin care s` identifice rapid pacien]ii [i vizitatorii poten]ial contagio[i, \n a[a fel \nct m`surile corespunz`toare de control s` fie instituite. Pe de alt` parte, triajul corespunz`tor att al pacien]ilor ct [i al vizitatorilor lor adul]i va ajuta la evitarea transmiterii Mt \n cadrul unit`]ilor sanitare pediatrice.
V. Educa]ia pacientului cu TB
|n TB, mai mult dect orice alt` boal`, educa]ia pacientului are un rol crucial \n succesul demersului terapeutic. F`r` o \n]elegere corect` de c`tre pacient a bolii, a implica]iilor sale [i a conduitei corecte, toate eforturile de a rezolva cazul pot e[ua. |n cazul pacien]ilor copii lucrurile devin mai complexe, deoarece \n procesul de educa]ie trebuie implicat` [i familia [i eventual [coala. Toate ac]iunile educative trebuie adaptate unui subiect copil, care se poate speria de contactul cu medicul sau poate refuza s` comunice. Necesitatea de a educa corect pacientul se datoreaz` [i duratei lungi a tratamentului, \n marea majoritate a timpului pacientul avnd o stare general` bun` [i putnd avea tendin]a de a \ntrerupe prematur tratamentul. Obiectivele educa]iei sunt: - informarea \n leg`tur` cu boala [i implica]iile sale - informarea despre tratament [i controalele periodice - \nl`turarea prejudec`]ilor despre TB - explicarea consecin]elor unui tratament incorect Cnd se face educa]ia pacientului? - Cel mai mare volum de informa]ii se transmite pacientului la momentul punerii diagnosticului [i \nceperii tratamentului. - Totu[i, nu ne putem a[tepta ca acest puls de informa]ie s` fie suficient, astfel \nct informa]iile trebuie re\mprosp`tate cu ocazia controalelor periodice de pe durata tratamentului. - Cu ocazia anchetei epidemiologice trebuie explicat contac]ilor modalitatea de transmitere a bolii [i m`sura \n care exist` un risc de contagiu de la un copil. Cui se adreseaz` educa]ia? - copii - p`rin]i - profesori [i colegi de [coal` |ntruct pacien]ii sunt copii, este firesc ca educa]ia legat` de boal` s` se adreseze nu numai lor ci [i p`rin]ilor. Pentru copiii mici, p`rin]ii sunt cei care-[i vor asuma \ntreaga r`spundere a \ngrijirii copilului. La copiii mai mari \ns`, ace[tia pot manifesta o dorin]` cert` de a fi informa]i direct despre starea lor [i este bine ca ei s` fie lua]i parteneri activi \n ac]iunile \ndreptate spre vindecare. Pentru copiii de vrst` [colar` apare o problem` educativ` suplimentar`, [coala. |n aceast` situa]ie, rolurile se inverseaz`, [coala devine din factor educativ un element care trebuie educat. Este \n general cunoscut c` exist` prejudec`]i legate de TB, prezente la profesori la fel ca la orice alt` categorie social`, [i exist` riscul ca un copil bolnav s` fie izolat de comunitatea [colar`. Profesorii [i colegii de [coal` trebuie informa]i \n ce const` riscul de \mboln`vire de la cazul \n discu]ie, despre m`surile reale de preven]ie care se pot lua [i despre importan]a AE \n [coal`. Ce informa]ii trebuie transmise? - Cu ocazia punerii diagnosticului Informa]ii despre boal` Cine o produce Ce organe poate afecta Dac` este vindecabil` Informa]ii despre calea de transmitere Calea de transmitere aerian` (nu alimente, tacmuri, clan]e) De la cine se poate lua [i \n ce m`sur` un copil bolnav poate fi contagios Importan]a AE Informa]ii despre diagnostic Investiga]ii necesare (dac` sunt indicate aspiratul gastric sau bronhoscopia, trebuie explicat pacientului de ce trebuie s` suporte disconfortul acestor manevre) Investiga]ii necesare monitoriz`rii bolii
83
Informa]ii despre tratament \n ce const` Durata Ritmul de administrare Importan]a tratamentului sub direct` observare Reac]ii adverse posibile [i abordul lor \n func]ie de gravitate Informa]ii despre prognosticul bolii Ideea de boal` vindecabil` cu tratament Consecin]ele lipsei tratamentului Consecin]ele unui tratament incorect - Cu ocazia AE (la domiciliu [i comunitatea [colar`) Importan]a controlului contac]ilor adul]i Gradul redus de contagiozitate a bolii la copilul bolnav - Cu ocazia controalelor periodice Reamintit` importan]a unui tratament corect [i complet Criteriile de monitorizare a bolii De c`tre cine trebuie f`cut` educa]ia? - Medic specialist (pneumolog sau pediatru, din spital [i ambulator) - Asistente medicale (din spital [i ambulator) - Sora de ocrotire - Asisten]i comunitari - Medic de familie To]i cei care interac]ioneaz` cu pacientul, familia [i anturajul sù au obliga]ia de a transmite informa]ii corecte [i concordante. Desigur, rolul esen]ial revine medicului specialist, orchestratorul \ntregii ac]iuni de punere de diagnostic, ini]iere a tratamentului [i de educare a subiec]ilor. Dar to]i ceilal]i factori, cu care pacientul [i familia lui se \ntlnesc ulterior pe durata tratamentului, trebuie s` \nt`reasc` prin propriile explica]ii acelea[i concepte [i sa fie capabili s` r`spund` \ntreb`rilor lor. Cum trebuie f`cut` educa]ia? Pacien]ii fiind copii, informa]iile trebuie formulate pe \n]elesul lor, simplu, \n termeni adapta]i vrstei [i nivelului lor de instruc]ie, folosind exemple concrete [i analogii familiare. Este esen]ial ca procesul s` fie interactiv. Educatorul trebuie s` afle, prin \ntreb`ri, care sunt conceptele pacientului [i ale p`rin]ilor despre boal`, s` combat` cu argumente logice prejudec`]ile acestora [i s` explice informa]iile corecte. Este de a[teptat ca [i copilul [i p`rin]ii s` se sperie de diagnosticul de TB [i s` aib` tendin]a de a nu-l accepta. Avnd \n vedere volumul mare de informa]ii care este transmis copilului [i p`rin]ilor la momentul diagnosticului, trebuie ca \n]elegerea lor s` fie verificat` prin \ntreb`ri de control. Lucrurile importante trebuie spuse la \nceput [i la sfr[it. De asemenea, cu ocazia \ntlnirilor ulterioare informa]iile trebuie repetate [i \n]elegerea lor verificat`. Repetarea informa]iilor despre tratament, considerate esen]iale, trebuie f`cut` cu ocazia tuturor controalelor periodice. |n toate discu]iile explicative, educatorul trebuie s` adopte o atitudine prietenoas`, permisiv`, respectuoas`, care s` creeze un cadru \n care copilul s` se simt` liber s` pun` \ntreb`ri [i s` cear` explica]ii. Avnd \n vedere c` de cele mai multe ori tuberculoza copilului nu \mbrac` forme severe [i nu este contagioas`, nu este recomandat` internarea de lung` durat`. Ace[ti copii \[i pot face deci tratamentul \n mediul lor familial ([i familiar), ceea ce face ca implica]iile psihologice ale bolii s` fie reduse la minim. Practic, pentru ace[ti copii nu este ap`s`toare dect grija pentru tratamentul zilnic. |n situa]ia \n care se impune \ns` internarea pe termen lung (copiii cu forme grave de boal` sau cu forme contagioase), copiii sunt separa]i de familie, de anturajul familiar, pierd contactul cu [coala, sunt nevoi]i s` se adapteze unui mediu pe care-l pot percepe ca ostil. Ace[ti copii trebuie s` beneficieze de suport psihologic \n spital, att de la personalul medical ct [i suport specializat (psihologi), care s` organizeze diverse activit`]i, jocuri menite s` \i ajute s` se adapteze.
84
VI. Dispensarizarea cazului de TB [i monitorizarea tratamentului (1-10)

Conform Legii nr. 3/1978 privind prevenirea [i combaterea bolilor transmisibile [i Ordinului Ministrului S`n`t`]ii nr. 860/2004 privind aprobarea Listei bolilor transmisibile prioritare \n Romnia, TB se num`r` printre bolile supravegheate pe baza unei metodologii de supraveghere. Dispensarizarea [i monitorizarea tratamentului intr` \n sarcina dispensarului de pneumoftiziologie (DPF) [i face parte integrant` din strategia Programului Na]ional de Control al TB (PNCT). Anun]area, \nregistrarea [i declararea cazurilor Orice caz de TB, confirmat bacteriologic sau histopatologic sau la care medicul pneumolog a decis \nceperea tratamentului antituberculos, va fi anun]at de c`tre medicul care a diagnosticat cazul [i a ini]iat tratamentul, \n termen de 48 de ore, prin fi[a de anun]are (vezi Anexa 5), dispensarului de pneumoftiziologie (DPF) pe teritoriul c`ruia cazul (copilul) are domiciliul stabil; dac` pacientul nu are domiciliu, se va anun]a DPF de care apar]ine zona \n care p`rin]ii / \nso]itorii legali declar` c` \[i duc existen]a. Dup` ce DPF verific` adresa dat`, cazul va fi \nregistrat \n baza de date scris` (registrul local) precum [i \n cea electronic` (local`) primind un cod pacient util identific`rilor ulterioare. Declararea cazului va deveni real` o dat` cu transmiterea datelor \n baza de date na]ional`, \n cursul procesului de sincronizare. |nregistrarea pacientului va fi urmat` de imprimarea fi[ei de declarare din calculator. Fi[ele de declarare \nregistrate \ntr-o lun` calendaristic` vor fi trimise pn` la data de 5 a lunii urm`toare la Direc]ia de S`n`tate Public` Jude]ean` (DSPJ). Procesul descris mai sus se desf`[oar` \n cazul diagnostic`rii TB \n sec]ia de pneumoftiziologie sau \n alt` unitate medical` (domiciliar` sau nu). Dac` diagnosticul s-a stabilit \n DPF de domiciliu, medicul pneumoftiziolog \nregistreaz` [i declar` cazul direct. Declararea cazurilor noi de TB se face numai de c`tre DPF de domiciliu. Clasificarea lor se realizeaz` conform urm`toarelor criterii: 1. Localizarea bolii : Tuberculoza primar` poate avea localizarea (2-10): pulmonar`: care include leziunile parenchimatoase, precum [i cele din arborele traheobron[ic [i laringe; Forma cea mai comun` de TB primar`, adenopatia traheo-bron[ic` (ATB), f`r` alte determin`ri, se \nregistreaz` ca TB extrapulmonar`. Confirmarea bacteriologic` (din sput` sau alt produs) a unui astfel de caz, determin` \ncadrarea ca pulmonar` (10). Un caz care asociaz` TB pulmonar` [i extrapulmonar` se declar` caz de TB pulmonar`. extrapulmonar`: care afecteaz` alte organe dect pl`mnul, putnd avea localizare: respiratorie nonpulmonar` (amigdale, urechea medie [i mastoid`, glandele salivare, pleurezia) sau alte localiz`ri, dintre care mai frecvente: o TB ganglionar` inclusiv ATB, o meningo-cerebral`, o osoas`, o renal`, o intra-abdominal` (enterita [i peritonita), o mai rare: ocular`, cutanat`, pericardic`, endocrin`, a glandelor exocrine, genito-urinar`. Toate aceste forme sunt complica]ii ale tuberculozei primare, secundare disemin`rii hematologice din faza post-primar` sau prin diseminare hematogen` \n cadrul tuberculozei miliare.
85
TB miliar` este clasificat` ca TB pulmonar` avnd leziuni [i \n pl`mni. Diagnosticul acestor localiz`ri se bazeaz` pe cultura pozitiv` din produsele fiziologice sau patologice, examenul histopatologic specific sau decizia clinic` a speciali[tilor de profil. |ncadrarea TB extrapulmonare cu mai multe localiz`ri este hot`rt` de localizarea cea mai sever`. 2. Rezultatul examin`rii bacteriologice (10): Cazul de TB pulmonar` confirmat bacteriologic poate fi: - pozitiv la microscopie (M+) \nainte de \nceperea tratamentului: - un pacient cu 2 sau mai multe frotiuri din sput` pozitive pt. BAAR; - un pacient cu un frotiu din sput` pozitiv pt. BAAR plus modific`ri radiologice de TB pulmonar` activ`; - un pacient cu cel pu]in un frotiu din sput` BAAR pozitiv, plus cultur` (C+) pozitiv` pentru Mt. - pozitiv la cultur` (C+): - un pacient cu cel pu]in o cultur` pozitiv` pentru Mt, indiferent de rezultatul microscopiei. Cazul de TB extrapulmonar` confirmat bacteriologic este: - cazul cu cel pu]in o cultur` pozitiv` pentru Mt sau - un examen histopatologic pozitiv pentru TB Cazul de TB neconfirmat: este cazul de TB pulmonar` sau extrapulmonar` care nu \ntrune[te nici unul din criteriile de confirmare de mai sus, dar care are decizia colectivului de speciali[ti de a efectua un tratament complet cu medica]ie antiTB; |n condi]iile unui program cu servicii de microscopie performante [i criterii de diagnostic corect aplicate, confirmarea cazurilor prin microscopie trebuie s` reprezinte cel pu]in 65% din totalul cazurilor pulmonare \nregistrate la adul]i [i 50% sau mai mult din totalul cazurilor. 3. Istoricul tuberculozei tratate anterior Clasific` TB \n func]ie de tentative terapeutice anterioare, astfel \nct s` se identifice pacien]ii cu posibile chimiorezisten]e, iar pe de alt` parte s` serveasc` monitoriz`rii epidemiologice a TB la nivel regional [i na]ional (5-7). Astfel, cazul de TB poate fi (2-9): NOU (N): - un pacient care nu a mai urmat niciodat` tratament pentru TB sau - un pacient care a luat medica]ie antiTB pentru mai pu]in de o lun`. Chimioprofilaxia TB cu un singur medicament sau cu dou` (\n cazul copiilor infecta]i HIV) nu se consider` tratament antiTB. RECIDIV~ (R): - un pacient care a fost evaluat vindecat sau cu tratament complet dup` un tratament anterior pentru TB [i care este rediagnosticat cu TB bacteriologic pozitiv` (frotiu sau cultur`). RETRATAMENT DUP~ E{EC (E): - un pacient care a \nceput un nou regim de tratament dup` e[ecul celui anterior. RETRATAMENT DUP~ ABANDON (A): - un pacient pozitiv bacteriologic care se re\ntoarce la tratament dup` o \ntrerupere de 2 luni sau mai mult. TRANSFER: - un pacient cu TB care a fost transferat dintr-un alt teritoriu [i trebuie s`-[i continue tratamentul. CRONIC: un pacient cu frotiu pozitiv la sfr[itul unei cure de retratament. Not`: de[i cazurile neconfirmate [i cele cu afectare extrapulmonar` pot recidiva, pot deveni e[ecuri sau cronice, aceste cazuri trebuie s` reprezinte situa]ii rare, sus]inute de probe bacteriologice (culturi) sau anatomopatologice.
86
4. Severitatea bolii Considerentele dup` care se apreciaz` severitatea bolii TB sunt (2, 7): - \nc`rc`tura bacilar` (infec]iozitatea); - extinderea bolii; - localizarea anatomic`, atunci cnd aceasta are risc vital (exemplu pericardita TB), de handicap sever consecutiv (exemplu TB coloanei vertebrale) sau ambele (exemplu meningita TB). TB diseminat` (miliar`) se consider` form` grav`. Dintre TB extrapulmonare se clasific`: - severe: TB meningo-cerebral`, pericardic`, peritoneal`, intestinal`, genito-urinar`, pleurezia TB bilateral`, morbul Pott - mai pu]in severe: TB ganglionar`, pleurezia TB unilateral`, TB osteo-articular` periferic`, cutanat`. Medicul pneumolog din DPF informeaz`, prin scrisori medicale (vezi Anexa 5), att pe medicul epidemiolog al teritoriului respectiv, ct [i pe medicul de familie la care este \nscris pacientul, de existen]a cazului precum [i de necesitatea declan[`rii urgente a anchetei epidemiologice. |n cazul \n care pacientul nu este \nscris pe listele nici unui medic de familie, scrisoarea medical` va fi trimis` medicului de familie c`ruia \i este arondat epidemiologic teritoriul \n care copilul/adolescentul/familia afirm` c` locuie[te. Orice tratament antiTB impune, chiar de la instituirea acestuia, \ntocmirea unei fi[e de tratament (vezi Anexa 5); ea constituie un instrument de lucru permanent pentru tot personalul medical ce intervine \n \ngrijirea pacientului [i care \l \nso]e[te \n toate unit`]ile \n care acesta va efectua tratamentul. |n fi[a de tratament este men]ionat` administrarea fiec`rei doze de tratament imediat dup` ce pacientul a \nghi]it medicamentele. La \ncheierea tratamentului, fi[a va r`mne \n plicul pacientului de la DPF unde acesta a fost \nregistrat [i declarat (1). Testarea HIV este indicat` la toate cazurile la care s-a decis instituirea tratamentului antiTB, dup` consiliere pretestare [i dup` ob]inerea consim]`mntului scris [i semnat din partea p`rin]ilor/\nso]itorilor legali sau a pacien]ilor. Rezultatele vor fi comunicate de c`tre acela[i personal medical special instruit care va efectua de altfel [i consilierea post testare. Infirmarea cazului de TB este operat` numai de c`tre medicul pneumolog din DPF, \n eviden]a c`ruia se afl` pacientul, dac` diagnosticul de TB s-a dovedit a fi incorect sau face obiectul infirm`rii \ntr-o alt` unitate dect DPF [i a fost anun]at prin intermediul fi[ei de anun]are a infirm`rii (vezi Anexa 5) (1). Decesul unui bolnav de TB (anun]at) \n spital se semnaleaz` DPF \n 24 de ore prin fi[a de anun]are a decesului \n spital (vezi Anexa 5). Transferul unui bolnav dintr-un DPF \n altul (odat` cu modificarea adresei) se va opera electronic \ncepnd cu anul 2006, iar documenta]ia va urma pacientul. Toate categoriile opera]ionale descrise fac parte din fluxul informa]ional standardizat al Programului Na]ional de Control al TB [i faciliteaz` supravegherea epidemiologic` a TB. Evaluarea rezultatelor tratamentului TB (1) Cazurile de TB \nregistrate [i declarate sunt obligatoriu evaluate atunci cnd se cunosc toate informa]iile necesare [i nu mai trziu de 12 luni de la data declar`rii. Categoriile de evaluare sunt: Vindecat (V): pacientul cu TB pulmonar` confirmat` bacteriologic, care este negativ la sfr[itul unei cure complete de tratament [i cu cel pu]in \nc` o ocazie anterioar`. Tratament complet (T) - situa]ia cea mai frecvent` a copiilor: pacientul care a urmat o cur` complet` de tratament, dar care nu are criteriile de a fi evaluat ca vindecat sau e[ec (nu a fost confirmat bacteriologic, sau a fost, dar nu are dou` controale bacteriologice negative sau a avut o localizare extrapulmonar`).
87
E[ec (E): pacientul confirmat bacteriologic care r`mne sau redevine pozitiv la orice control \ntre luna a cincea a tratamentului [i sfr[itul acestuia. Abandon (A): pacientul care \ntrerupe tratamentul dou` luni consecutive sau mai mult; \ntreruperile mai scurte de dou` luni se recupereaz` prin num`rul corespunz`tor de doze. Decedat (D): pacientul care decedeaz` din orice cauz` \n timpul tratamentului pentru TB; idem cazurile declarate post-mortem. Mutat (M): pacientul transferat \ntr-un alt DPF pe parcursul tratamentului. Pierdut (P): pacientul care nu mai poate fi g`sit dup` un abandon. Continu` tratamentul (C): pacientul care continu` tratamentul peste 12 luni. Toate datele referitoare la bolnav [i consemnate \n Registrul Unic TB fac obiectul raport`rilor c`tre e[aloanele superiore \n ierarhia PNCT: Registrul Unic Jude]ean, Unitatea Central` a PNCT din Institutul Na]ional Marius Nasta, precum [i c`tre diversele institu]ii abilitate - (Direc]ia de S`n`tate Public` Jude]ean` - DSPJ, Casa de Asigur`ri Sociale de S`n`tate Jude]ean` - CASJ), registrul TB al dispensarului [i \n baza de date electronic`. Unitatea jude]ean` \[i va extrage informa]iile despre toate cazurile \nregistrate \n dispensarele din jude] din server, iar bazele de date local`, jude]ean` [i na]ional` vor fi utilizate pentru elaborarea de rapoarte c`tre diversele institu]ii abilitate (DSPJ, CASJ) [i pentru evaluarea corect` a endemiei TB din Romnia [i a monitoriz`rii eficien]ei PNCT.
88
Anexa 5: -Fi[a de anun]are a cazului de TB
89
90

Anexa 5: -Scrisoare medical`
Anexa 5: -Ancheta epidemiologic`
91
92

Anexa 5: -Ancheta epidemiologic` (continuare)
Anexa 5: -Ancheta epidemiologic` (continuare)
93
94

Anexa 5: - Fi[a de tratament a tuberculozei
Anexa 5: - Fi[a de anun]are a infirm`rii diagnosticului de tuberculoz` \n spital
95
96
Anexa 5: - Fi[a de anun]are a decesului pacientului cu tuberculoz` \n spital
BIBLIOGRAFIE
I. Istoria natural`
1. Wallgren, A. Primary pulmonary tuberculosis in childhood. Am J Dis Child, 1935; 49: 1105-1136. 2. Marais, B. J., Gie, R. P., Schaaf, H. S. et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis, 2004; 8(4): 392-402. 3. Wallgren, A. The time-table of tuberculosis. Tubercle, 1948; 29: 245-251. 4. Feigin, R. D., Cherry, J. D. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, Third Edition, Volume II, W. B. Saunders Company, 1326-1337. 5. Gedde-Dahl, T. Tuberculous infection in the light of tuberculin matriculation. Am J Hygiene, 1952; 56: 139-214. 6. Bentley, F. J., Grzybowski, S., Benjamin, B. Tuberculosis in childhood and adolescence. The National Association for the Prevention of the Tuberculosis, London, England, Waterlow and Sons Ltd, 1954; 1-213 and 238-253. 7. Lincoln, E. M., Sewell, E. M. Tuberculosis in children. New York, NY, McGraw-Hill Book Company Inc, 1963; 1-315. 8. Miller, F. J. W., Seal, R. M. E., Taylor, M. D. Tuberculosis in children. London, UK, J and A Churchill Ltd, 1963; 163-275; 466-587. 9. Wallgren, A. Pulmonary tuberculosis relation of childhood infection to disease in adults. Lancet, 1938; 1: 5973-5976. 10. Brailey, M. Prognosis in white and colored tuberculous children according to initial chest x-ray findings. Am J Public Health, 1943; 33: 343-352. 11. Davies, P. D. B. The natural history of tuberculosis in children. Tubercle, 1961; 42 (Suppl): 1-40. 12. Hoskyns, W. Paediatric tuberculosis. Postgrad Med J, 2003; 79: 272278. 13. M. I. Popa, Tuberculoza, 2002, capitolul XV, \n Aurel Ivan red., Tratat de Epidemiologie a Bolilor Transmisibile, Editura Polirom, 623-635
4. Pineda, P. R., Leung, A., Muller, N.L., et al Intrathoracic paediatric tuberculosis: a report of 202 cases. Tuber Lung Dis, 1993; 74: 261-266. 5. Starke, J. R. Tuberculosis in children. Prim Care, 1996; 23: 861-881. 6. Abernathy, R. S. Tuberculosis: an update. Pediatr Rev, 1997; 18: 50-58. 7. Miller, F. J. W. Tuberculosis in children. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1982: chapter 1. 8. Houwert K.A.F., Borggreven P.A., Schaaf H.S., Nel E. , Donald P.R., Stolk J. - Prospective evaluation of World Health Organization criteria to assist diagnosis of tuberculosis in children. Eur Respir J 1998; 11: 11161120 9. George, R. H., Gully, P. R., Gill, O.N., et al An outbreak of tuberculosis in a childrens hospital, J Hosp Infect, 1986; 8: 129142 10. Beaven, P. W. An analysis of tuberculosis infection from birth to old age: its relationship to clinical tuberculosis and deaths from tuberculosis. Diseases of the Chest, 1950; 17: 280292.
3. Testul cutanat la tuberculin`

1. Mihaela Radu]` Actualit`]i \n Tuberculoza copilului. Editura Medical` Universitar` IULIU HATIEGANU Cluj-Napoca 2003 42-52 2. Lee B. Reichman: M. D. F. C. C. P. Tuberculin Skin Testing: Chest, 1979, Supplement, 76, 764-770 3. Hsu Katharine H. K., MD, Tuberculin reaction in children treated with isoniasid, Am J Dis Child 1983 ;137: 1090-92 4. American Toracic Society; Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children; Am. J. Respir Crit. Care Med. - 2000, Vol 161. pp 1376-1395 5. George W. Comstock False Tuberculin Test Results, Chest,1975, Supplement, 68:3. 465-469 6. |ndrumar pentru medicii pneumologi, 2004, implementarea strategiei DOTS de control al tuberculozei in Romania. MS, Istitutul de Pneumologie Marius Nasta 7. C. Anastasatu, Z. Barbu, O. Bercea, Gh. Bungetianu, St. Dumitru, C. Ionescu, V. Moisescu Tratat de ftiziologie - sub redactia Virgil Moisescu; Editura Dacia Cluj-Napoca,1977, pp 502-510. 8. David Schlossberg, MD, FACP, Tuberculosis and Nontuberculous Mycobacterial Infections. Fourth Edition, W.B.Saunders Company. 1999, 11-13; 314-315. 9. I. Wang, M. O. Turner, R. K. Elwood, M. Schultzer, J. M. FitzGerald. A meta-analysis of the effect of Bacille Calmette Guerin vaccination on tuberculin skin test measurements. Thorax 2002 ; 57:804-809 10. John Crofton, Norman Horne, Fred Miller Clinical Tuberculosis. Second Edition. MACMILLAN. 1999, 96-97; 201-203. 11. GH. Bungetianu, Investigatia tuberculinica. Culegere de materiale documentare [i metodologice 1970;7 ;97-108 12. A. L. Escobar, C. E. A. Coimbra, Jr. LA.B. Camacho, R. V. Santos Tuberculin reactivity and tuberculosis epidemiology in the Pakaanova (Wari)Indians of Rondonia, south-western Brazilian Amazon: Int J Tuberc Lung Dis 8(1) 45-51, 2004 13. I. Calciu, R. Barbulescu. M. Calciu. D. Plopeanu, B. Calciu Cercetari vizind stabilirea unor criterii de evaluare a prevalentei [i incidentei infectiei tuberculoase la copii [i tineri, in teritorii in care vaccinarea BCG este obligatorie. Probleme de tuberculoza [i alte boli pulmonare cronice. 1985 Vol XX, 29-39 14. Starke J. R., Taylor-Watts K. T. Tuberculosis in the pediatric population of Houston,Texas. Pediatrics 1989; 84; 28-35 15. K. Styblo Le rapport entre le risque dinfection tuberculeuse et le risque de voir apparaitre la tuberculose contagieuse. Bulletin de lUnion Internatonale contre la Tuberculose. 1985 Vol. 60 No 3-4 125-127 16. Pediatric Tuberculosis Collaborative Group. Targeted Tuberculin Skin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infetion in Children and Adolescnts. Pediatrics.Vol .114 Nr .4 October 2004 , 1175-1198 17. Ministerul S`n`t`]ii [i Prevederilor Sociale, Ordinul Nr 893/13.XII.1965 privind introducerea in practica a extrasului purificat de tuberculina P. P. D. I. C 65 Culegere de materiale documentare [i metolologice 1966, 3; 32-38. 18. C. Delacourt, M. Albertini, B. Decludt, P. Scheinmann, C. Marguet Quels sont les examenes utiles devant un enfant expose, asymptomatique, ayant une intra-dermo reaction a la tuberculine (IDR) positive et une radiographie thoracique normale? Rev. Mal. Resp. 2004; 21; 3S13-3S23
II. Diagnosticul pozitiv al tuberculozei primare

A. Elemente de diagnostic al tuberculozei la copil 1. Contextul epidemiologic
1. C. Anastasatu, Z. Barbu, O. Bercea, Gh. Bungetianu, St. Dumitru, C. Ionescu, V. Moisescu Tratat de ftiziologie - sub redac]ia Virgil Moisescu; Editura Dacia Cluj-Napoca, 1977, pp 526-528 2. P. Mihìlescu The relationship between bacillary sources of infecton and tuberculosis disease in children, Buletin of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Vol 64, Nr 1, March 1989, 17-19 3. Implementarea strategiei DOTS de control al TB in Romania. Indrumar de supraveghere epidemiologica a TB [i de monitorizare a aplicarii Programului National de control al TB, Romania 2005 4. Robert J. Nolan, J. R., MD Childhood Tuberculosis in North Carolina; A Study of the Opportuities for Intrvention in the Trnsmission of Tubreculosis to Children. AJPH (America Journal of Public Health), 1986, Vol 76, No 1; 26-30 5. Corlan E. Tuberculoza, cap XVII din Gherasim L (sub red) Medicina Interna, vol 1 pp 263-341. Ed Medicala Bucure[ti, 1995. 6. Mihaela Radu]` Actualit`]i \n Tuberculoza copilului. Editura Medical` Universitar` IULIU HATIEGANU Cluj-Napoca 2003 14, 16,-18, 73-76
2. Manifest`ri clinice \n tuberculoza copilului

1. Geppert, E. F., Leff, A. The pathogenesis of pulmonary and miliary tuberculosis. Arch Intern Med, 1979; 139:1381-1383. 2. Korzeniewska-Kosela, M., Krysl, J., Muller, N., et al Tuberculosis in young adults and the elderly: a prospective comparison study. Chest, 1994; 106: 28-32. 3. Snider, D. E., Rieder, H. L., Combs, et al Tuberculosis in children. Pediatr Infect Dis J, 1988; 7: 271-278.
97
19. Clsie Lee and Robert S. Holtzman Evolution and Current Use of the Tuberculine Test, Clinical Infectious Diseases (CID.) 2002; 34, 365-370 20. American Toracic Society.1981 The tuberculin skin test. 1981 American Review of Respiratory Diseases; 124, 346-351. 21. R. E. Watkins, R. Brennan, A. J. Plant. Tuberculin reactivity and the risk of tuberculosis:a review. Int J Tuberc Lung Dis 2004 .4(10):895-903 22. Michael D Iseman A Clinicians Guide to Tuberculosis; Lippincott Williams & Wikins. 2000 ; 259-260. 23. Kheder A. l. Zaharini, Hamdan A. L. Jahdali, Dick Menzies Does size matter? Utilitiy of size ot Tuberculin Reactions for the diagnosis of Mycobacterial Disease - American J Crit Care Med, 2000, Vol 162 pp 1419-1422 24. John B. Bass, Jr. and Robert A.Serio The Use of Repeat Skin Tests to Eliminatat the Booster Phenomenon in Serial Tuberculin Testing. Am. Rev. Resp. Dis. 1981, Vol 123 , Nr 4, 394-396 25. Dick Menzies Interpretation of Repeated Tuberculin Tests. Boosting, Conversion and Reversion. Am J Respir Crit Care Med 1999 Vol 159. pp 15-21 26. Ricardo L Sepulveda, MD, Constanza Burr, RN, Ximena Ferrer, RN, and Ricardo U Sorensen, MD, Booster effect of tuberculin testing in healthy 6-year old school children vaccinated with Bacillus CalmetteGuerin at birth in Santiago, Chile, Pediatr Infect Dis J, 7; 578-581, 1988 27. Everett R. Rhoades M.D, and Richard E. Bryant M.D The Influence of Local Factors on the Reaction to Tuberculin. Chest 1980 ,77:2, 190-193 28. Popa M. I., Tuberculoza, 2002, capitolul XV, \n Aurel Ivan red., Tratat de Epidemiologie a Bolilor Transmisibile, Editura Polirom, 623-635 29. Loredana Popa, M.I. Popa, Simona Iacob, 1997, Date relevante cu privire la imunopatogeneza tuberculozei, Infomed., 4, 12-19 30. Popa M. I., 2004, Genul Mycobacterium. Mycobacterium tuberculosis, \n Bacteriologie, No]iuni de Imunologie [i Micologie (Mircea Ioan Popa, Loredana Gabriela Popa ed), edi]ia a II-a, editura APP, ISBN 973-9073-18-2, 108-111.
14. Ok Hwa Kim, Woo Sun Kim, Min Jung Kim, Jin Young Jung, and Jung Ho Suh US in the Diagnosis of Pediatric Chest Diseases. RadioGraphics 2000; 20: 653. 15. Thoracopaedia: An Imaging Encyclopedia of Pediatric Thoracic Disease 16. http://www.ajronline.org/cgi/content/full/179/4/979
5. Diagnosticul diferen]ial radiologic al tuberculozei copilului

1. Fraser R. S., Mller N. L., Colman N, Par P.D. Fraser and Pars diagnosis of diseases of the chest 4th ed. Philadelphia, Pa: Saunders, 1999; 2287-2289. 2. Barcan F., Diagnosticul diferen]ial radiologic \n patologia organelor toracale. Ed. Medical`, 1981 3. Barcan F., Diagnosticul radiologic \n patologia organelor toracale. Ed. Medical`, 1980
6. Examenul bacteriologic
1. Evans K. D., Naakasone A. S., Sutherland P. A., et al Identification of Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium M. intracellulare directly from primary bactec cultures by using acridinium-ester labeled DNA probes, 1992; 30:2427-31 2. Association of State and Territorial Public Health Laboratory Directors and U. S. Department of Health and Human Services, P. H. Mycobacterium tuberculosis: Assessing your laboratory. Atlanta, Ga: Association of State and Territorial Public Health Laboratory Directors and Center for Disease Control and Prevention, 1999. 3. Salfinger M. Role of the laboratory in evaluating patients with mycobacterila disease. Clin Microbiol News 1995; 17(14):108-11 4. Roberts G. D., Koneman E. W., Kim Y.K. Mycobacterium. In: Balows A. 5. Cernoch P. L., Enns R. K., Saubolle M. A., et al Laboratory diagnosis of the mycobacterioses. In: Weissfeld AS, ed. Cumitech 16. American Society for Microbiology. Washington, D. C. 1994. 6. Metchock B. G., Nolte F. S., Wallace R. J. Jr. et al Mycobacterium. In Murray P. Baron Ej, Pfaller M. A., Tenover F. C., Yolken R.H., eds. Manula of clinical microbiology (7th edition). Washington, D. C. 1999; 399-437. 7. Master R. N., Isenberg H. D., eds. Clinical microbiology procedures handbook. Washington, D. C. American Society for Microbiology; 1992; 3:5:9 8. American Thoracic Society Levels of laboratory services for mycobacterial diseases. Am. Rev. Res. Dis. 1983; 128:213 9. Laszlo A. Tuberculosis: 7 laboratory aspects of diagnosis. Can Med Assoc J 1999: 160:1725-9. 10. Anderson C., Inhaber N., Menzies R. I. Comparison of sputum induction with fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 152:1570-4 11. Carr D. T., Karlson A. G, Stilwell G. G. A comparison of cultures of induced sputum and gastric washings in the diagnosis of tuberculosis. Mayo Clin Proc 1967; 42:23-5 12. Elliot R. C., Reichel J. The efficacy of sputum specimens obtained by nebulization versus gastric aspirates in the bacteriologic diagnosis of pulmonary tuberculosis Am. Rev. Resp. Dis. 1963; 88: 223-7 13. Hensler M. M., Spivey C. C. Jr. Dees T. M. The use of hypertonic aerosol in production of sputum for diagnosis of tuberculosis. Dis Chest 1961; 40 (639):642 14. Chawla R., Pant K., Jaggi O. P., et al Fiberoptic bronchoscopy in smear-negative pulmonary tuberculosis. Euro Resp J 1988; 1:804-6 15. So S. Y., Lam W. K. , Yu DYC Rapid diagnosis of suspected pulmonary tuberculosis by fiberoptic bronchoscopy; Tuberc 1982; 63:195-200 16. Wallace J. M., Deutsch Al. Harrel J. H., et al Bronchoscopy and transbronchial biopsy in evaluation of patients with suspected active tuberculosis. Am. J. Med 1981; 70:1189-94 17. Chan H. S., Sun A. J. M., Hoheisel G. B. Bronchoscopic aspiration and bronchoalveolar lavage in the diagnosis of sputum smear-negative pulmonary tuberculosis. Lung 1990;168: 215-20 18. Bahammam A., Choudhri S. H., Long R. Utility of gastric aspirates lavage for isolation of Mycobacterium tuberculosis in childhood pulmonary tuberculosis. Pediatr Infect Dis J 1992: 11:735-8.
4. Elemente imagistice de diagnostic \n tuberculoza copilului

1. International Union Agains Tuberculosis and Lung Disease. Diagnostic Atlas of Intrathoracic Tuberculosis in Children. A Guide for Low-Income Countries 2003 2. Weber A. L., Bird K. T., Janower M. L. Primary tuberculosis in childhood with particular emphasis on changes affecting the tracheobronchial tree. AJR 1968; 103:123-132. 3. Leung A. N., Muller N. L., Pineda P. R., FitzGerald J M. Primary tuberculosis in childhood: radiographic manifestations. Radiology 1992; 182:87-91. 4. Kim W. S., Moon W. K., Kim I, et al Pulmonary tuberculosis in children: evaluation with CT. AJR 1997; 168:1005-1009. 5. Choyke P. L. , Sostman H. D., Curtis A. M., et al Adult-onset pulmonary tuberculosis. Radiology 1983; 148: 357-362. 6. Im J. G. , Song K. S., Kang H. S., et al Mediastinal tuberculous lymphadenitis: CT manifestations. Radiology 1987; 164: 115-119 7. Pombo F., Rodriguez E., Mato J., Perez-Fontan J., Rivera E., Valvuena L. Patterns of contrast enhancement of tuberculous lymph nodes demonstrated by computed tomography. Clin Radiol 1992; 46:13-17. 8. American Thoracic Society. Control of tuberculosis in the United States. Am. Rev. Respir. Dis. 1992;146:1623-1633 9. Krysl J., Korzeniewska-Kosela M., Muller N. L., FitzGerald J. M. Radiologic features of pulmonary tuberculosis: an assessment of 188 cases. Can Assoc Radiol J 1994; 45:101-107. 10. Berger H. W., Granada M. G. Lower lung field tuberculosis. Chest 1974; 65:522-526 11. Snider D. E., Rieder H. L., Combs D., Bloch A. B., Hayden C. H., Smith MHD Tuberculosis in children. Pediatr Infect Dis J 1988; 7:271-278. 12. McAdams H. P., Erasmus J., Winter J. A. Radiologic manifestations of pulmonary tuberculosis. Radiol Clin North Am. 1995 Jul;33(4):655-78. 13. Lee K. S., Yoon J. H., Kim T.K., Kim J. S., Chung M. P., Kwon O. J. Evaluation of tracheobronchial disease with helical CT with multiplanar and three-dimensional reconstruction: correlation with bronchoscopy. RadioGraphics 1997; 17:555-567.
98
19. Abadco D. L. , Steiner P. Gastric lavage is better than bronchoalveolar lavage for isolation of mycobacterium tuberculosis in childhood pulmonary tuberculosis. Pediatr. Infect. Dis. J. 1992; 11:735-8 20. Gordin F., Slutkin G. The validity of acid-fast smears in the diagnosis of pulmonary tuberculosis, Arch Pathol Lab Med 1990;114:1025-7 21. Boyd JC, Marr J. J. Decreasing reliability of acid-fast smear techniques for detection of tuberculosis. Ann Intern Med 1975; 82:489-92 22. Kim T. C., Blakman RS, Heatwole KM, et al Acid - fast bacili in sputum smears of patients with pulmonary tuberculosis. Am Rev Resp Dis 1984; 129:264-8 23. Burman W. J., Stone B. L., Reves R. R., et al The incidence of false positive cultures for mycobacterium tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med 1997; 155: 321-6 24. Dunlap N. E., Harris R. H., Benjamin WHJ, et al Laboratory contamination of Mycobacterium tuberculosis cultures. Am. J. Respir. Crit. Care Med 1995; 152:1702-4 25. Clarridge J. E., Shawar R. M., Shinnick T. M., et al Large - scale use of polymerase chain reaction for detection of Mycobacterium tuberculosis in a routine mycobacteriologic laboratory. J. Clin Microbiol 1993; 31(8):2049-56 26. Jonas V., Alden M. J., Curry J. I., et al Detection and identification of Mycobacterium tuberculosis directly from sputum sediments by amplification rRNA. J. Clin. Microbiol. 1993; 31(9):2410-6. 27. Nolte F. S., Metchock B., M cGowan J. E., et al Direct detection of mycobacterium tuberculosis in sputum by polymerase chain reaction and DNA hybridization. J. Clin. Microbiol. 1993; 31(7):1777-82 28. Daley C. L., Small P. M., Schecter G. F. et al An outbreak of tuberculosis with accelerated progression among persons infected with the human immunodeficiency virus. N. Engl J Med 1992; 326(4):231-5 29. van Soolingen D, Hermans P. W., de Haase P. E. , et al Occurrence and stability of insertion sequences in Mycobacterium tuberculosis complex strains: Evaluation of an insertion sequence dependent DNA polymorphism as a tool in the epidemiology of tuberculosis. J Clin Microbiol 1991; 29(11):2578-86 30. Hermans PW, van Soolingen D, Dale JW, et al. Insertion element ISP86 from Mycobacterium tuberculosis a useful tool for diagnosis and epidemiology of tuberculosis. J Clin Microbiol 1990; 28(9):2051 31. Daniel T. M., Debanne S. M. The serodiagnosis of tuberculosis and other mycobacterila disease by enzyme - linked immunoserbent assay. Am. Rev. Resp. Dis. 1987; 135:1137-51 32. American Thoracic Society Diagnosis Standards and Classification of Tuberculosis in Adult and Children 33. U. S. Department of Health and Human Services, Public Health Service. Center for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia Diagnosis of Tuberculosis Infection and Disease ; march 1995 34. R.K. Elwood, V.J. Cook, E. Hernandez Garduno Risk of tuberculosis in children from smear-negative source cases, may 2004 35. Zar H., Hans l. E. D., Apoless P., Swingler George, Hussey G. Induced sputum versus gastric lavage for microbiological confirmation of pulmonary tuberculosis in infants and young children: a prospective study. 2005 36. Mwinga Alwyn. Challenges and hope for the diagnosis of tuberculosis in infants and young children, 2005 37. Bureau of Tuberculosis Control New York Dep. of Health. Clinical Policies and protocols, 1999 38. Paedian J. Management of tuberculosis in children, 2000 39. Nobert E., Chernick V. Tuberculosis: 5. Pediatric disease, 1999 40. Laszlo A. Tuberculosis: 7. Laboratory aspects of diagnosis, 1999 41. Frieden R., Sterling R, Munsiff Sonal, Watt J, Dye C. Tuberculosis, 2003 42. Caroll E. D, Clark J. E., Cant A. J. Non-pulmonary tuberculosis, 2001 43. Radu]` Mihaela Actualit`]i \n tuberculoza copilului, Editura Medicala, Universitatea Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca, 2003; 7-9, 57-63. 44. Starke J. R. Flor Munoz. Tuberculosis. In: Behrman R.E., Kligman M.R., Arvin A.M. (eds: Nelson Textbook of Pediatrics section 6, chap. 252, p. 885-897, WB Saunders Co Philadelphia USA 2000 45. WHO Global Tuberculosis Control. WHO Report 2001. Geneva, Switzerland 2001 WHO/CDS/TB/2001/287
46. Popescu V., Stefanescu Radut Mihaela Tuberculoza pulmonara. In: Patologia aparatului respirator, cap. 60, p.716-759 Ed. Teora, Bucure[ti, 1999 47. Popescu V., Stefanescu Radut Mihaela Tuberculoza pulmonara de primoinfectie. Rev. Rom. de Ped. 2001, 4: 489-507 48. Mihaescu T. (sub red) Tuberculoza: o introducere in pneumologie. Ed Dan, Iasi, 1999 49. Rossman M. D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Mangement and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. SUA, 1995 50. Tobin M. J. Tuberculosis and other lung infection and socioeconomic issue in AJRCCM in 2001. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2002; 165:631-641 51. Raviglione M. C., OBrien R. J. Tuberculosis chap. 169. in: Harrisons principles of internal medicine, vol 1, 15th Ed. 2001 Mc Graw Hill. Med Publishing divisions NY USA, P. 1024-1035 52. Diaconescu Cornelia, Homorodeanu Daniela, Popa M. I. Ghid de bacteriologie a tuberculozei, 1998. Ministerul S`n`t`]ii Bucure[ti 53. Barnes P. F. Rapid diagnosis test for TB: progress but not gold standard. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1497-1498 54. Jacobs R. F., Starke J. R. Mycobacterium tuberculosis in: Lowy SS pickering LK, Prober CG eds. Principles and Practice of pediatric infection Dys N.Y.; Churchill Livingston inc. 1997:881-914 55. Warren N., Body B. Bacteriology and diagnosis In: Rosmann MD, Mc Gregor RR . Tuberculosis clinical management and new challenghes. Mc Graw Hill Inc USA, 1995; 35-55 56. Kantaria Y., Khurshid I. Adenozin Deaminase in the Diagnosis of TB Pleura Effusion. Chest 2001; 120:334-335 57. Combate R., Dalisay C. Use of immunocromatographic test in the rapid diagnosis of pulmonary TB. Chest 2001; 120-322s 58. Ishaq M., Esfaq M., Khan S. M. I. Polymerase chain reaction (PCR) as dependable adjunctive diagnosis tests loadening the spectrum of investigative procedures in patiens with TB difficult to diagnose otherwise with routine diagnostic test. Chest 2001; 120: 325S 59. McNervy R. Simple low cost tests for drug resistant TB. Bull WHO, 2000;78-1374 60. Aguado J. M., Rebollo N. Y., Palenque E., Folgueria L., Blood based PCR assay to detect pulmonary TB. Lancet 1996; 347: 836-837 61. Saltini C., Peona V. Le micobatteriosi. Standardizzazione delle diagnosi di tuberculosi. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1998; 68: 300-301 62. Lucas S. Histopatology. In: Clinical Tuberculosis 2nd Ed. Edited by Davies PDO. London Chapman &Hall 1998 63. Rizvi M., Rao N. A., Husain M. Yield of gastric lavage and bronchial wash in pulmonary tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2000; 4:147-151 64. Kathrine Asn, More T. Tuberculosis pleural effusion Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2001; 155:1173-1174 65. Merino J. M. Theresa Alvarez, Marreiro M. et al Microbiology of pediatric pulmonary tuberculosis Chest 2001; 119 66. Jacobs R. F., Pediatric Tuberculosis. Chap. 8 IN: Rossman M. D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Mangement and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995; 129-144 67. Starke J. R. Diagnostique et traitment de la tuberculose de lenfant. Annales Nestle 1997; 55: 10-24 68. Bishai W. R., Graham N. M., Harrington S. et al Molecular and geographic patterns of TB transmission after 15 years of directly observed therapy. JAMA 1998; 280: 1679-1684 69. Noordkoek G. T., Kolk H. J., Bjuene G., Catty D., Dale J. W., Fine P. E., et al Sensitivity and specificity of PCR for detection of mycobacterium tuberculosis: a blind comparison study among seven laboratories. J. Clin. Microbiol. 1994; 32: 277-84 70. Pop Monica Ghid de ftiziologie. Ed. Med. Universitara Iuliu Hatieganu University Publishing House, Cluj-Napoca, 2003 71. Homorodeanu Daniela. Optimizarea utilizarii sistemelor automate de detectie a mycobacteriilor. Masa rotunda. Ocy. 2000, Cluj-Napoca 72. Zamora C. D., Pop Monica Ftiziologie. Manual Ed. a II-a. Casa Cartii de Stiinta, Cluj-Napoca, 2003 73. Reynolds H. Y. Chap. 27 Bronchoalveolar Lavage in Murray J.F., Nadel J.A. Textbook of Respiratory Medicine 2nd Ed. 1994, W. B. Saunders Co. Philadelphia, p. 782-798 74. Long R.. Canadian Tuberculosis Standards, 2000

99
75. Grosset J., Monton Y. Is PCR a useful tool for the diagnosis of tuberculosis in 1995? Tuber lung Dis 1995;76:183-4 76. Kantor Isabel, Kim Jae Sang, Laszlo Adalbert et al Laboratory services in tuberculosis control. 77. Siupun Chan, MBBS, Douglas L. Abadco Role of flexible fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of childhood endobronchial tuberculosis, Pediatr Infect Dis J, 1994; 13:506-6 78. Blic Jacques, Azevedo Ines, Burren C., Bourgeois M., Lallemand D., Scheinmann P. The value of flexible bronchoscopy in childhood pulmonary tuberculosis. 79. Schluger N. Changing Approaches to the diagnosis of tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol 164, p. 2020-2024, 2001 80. Opri[an G., Popa M. I., B`l`[oiu M., Teodor I., O]elea D., 1997, Identification techniques evaluation of IS 6110 and Mt 308 as molecular markers of M. tuberculosis strains isolated in Romania, Pneumophtysiol., XLVI, 1, 35 81. Popa M. I., Y. Goguet, Irina Teodor, Loredana Popa, Mirela {tefan, Dorina Bnic, Brigitte Gicquel, 1997 Genomic profile of Romanian M. tuberculosis strains appreciated by spoligotyping, Rom. Arch. Microbiol. Immunol., 56, 1-2, 63-75 82. Popa L. G., Popa M. I, {tefan M., 2004 Diagnosticul de laborator in infectii produse de microorganisme din genul Mycobacterium, \n Diagnosticul de laborator in microbiologie (Mircea Ioan Popa ed.), Editura Infomedica, ISBN 973-7912-37-3, 208-210 83. Popa M. I., Dana Niculescu, Henriette Stavri, D. Stavri, Irina Teodor, M. Bogdan, Emilia Ciomu, C. Marica [i Anca Macri, 1997 Utilitatea eviden]ierii prezen]ei anticorpilor anti-mycobacterieni. Studiul comparativ a dou` tehnici diferite, Bacteriol. Virusol. Parazitol. Epidemiol., 3, 179-81 84. Popa M. I., D. Stavri, Irina Teodor, Dana Niculescu, Henriette Stavri, 1998 Teste minimale de identificare a tulpinilor mycobacteriene implicate patogenic, Bacteriol. Virusol. Parazitol. Epidemiol., 43, 1-2, 95-96 85. Loredana Gabriela Popa, Mircea Ioan Popa, 1999 Identificarea bacililor acido-rezisten]i, \n Tratat de Microbiologie Clinic`, D. Buic, M. Negu] ed., Ed. Medical`, 861-876, ISBN 973-39-0398-1 86. Cornelia Diaconescu, Daniela Homorodean, M. I. Popa, Dorina B`nic`, O Bercea, 1998 Ghid de diagnostic bacteriologic al tuberculozei, 1-120, Atelierul Tipografic al Centrului de Calcul [i Statistic` Sanitar` [i Documentare Medical`, Ministerul S`n`t`]ii, ISBN 973-0-00655-5
10. Schluger N. Changing Approaches to the diagnosis of tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol 164, p. 2020-2024, 2001
8. Investiga]ia biochimic` [i imunologic`

1. Panghea D., Bercea O. Tuberculoza. Diagnostic. Tratament. Profilaxie. Ed. Muntenia, Constan]a, 1996 2. Popescu M., Stoicescu I. P., Didilescu C. Pneumologie clinic` p 535, Ed Universit`]ii Lucian Blaga, Sibiu, 1999 3. Zamora C. D., Monica Pop, Ftiziologie. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 1998 4. Doina Todea, Zamora C. D., C\rstoniu Mihaela, R`du]` Mihaela. Tuberculoza. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 2000 5. Al-Marri M. R., Kirkpatrick M. B. Erythrocyte sedimentation rates in childhood TB: is it still worthwhile? Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000; 4: 237239 6. Chiang I. H., Suo J., Bai K-J., Lin T.P., Luh K-T et al Serodiagnosis of TB. AM. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 906-911. 7. Pollok J. M., Andersen P. The potential of the ESAT-6 antigen secreted by virulent mycobacterium for specific diagnosis of TB. J. Infect. Dis. 1997; 175: 1251-1254 8. Ravin P., Denissie A., Equale T. et al Human T Cell Response tu the ESAT-6 Antigen from M. tuberculosis. J. Infect. Dis. 1999; 179:637-645 9. Bariffi F., Ponticiello A., Sanduzzi A. Proposte per la diagnostica di laboratorio nella tubercolosi. La diagnosi sierologica. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1996;66:264-268 10. Miller F. J. W. Tuberculosis in children. Churchill Linvingstone, New Delhi, 1996. 11. Jacobs R. F. Pediatric Tuberculosis. Chap.8 In: Rossman M.D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 p 129-144 12. Fishman A. P. Chap. 113-118 in vol. 3. Pulmonary diseases and disorders. 2nd Ed McGraw- Hill Book Company New York 1993 p 17951881 13. Long R. Ed. Chap. II 6. Pediatric Tuberculosis in Canadian Tuberculosis Standards. 5th Ed. 2000 p 127-140 14. Didilescu C., Marica C. Algoritm de diagnostic [i tratament \n infec]iile cìlor respiratorii inferioare. Ed. tehnic` Bucure[ti 2001 15. Bettina C. Hilman. Pulmonary Tuberculosis and Tuberculosis Infection in Infants, Children and Adolescents in: Hilmans Pediatric Respiratory Diseases. Diagnostic and Treatment. W.B. Saunders Co. Div. of Harcourt Brace and Co. U.S.A. 1993 p 311-321 16. Douglas P. Addy. Investigations in pediatrics. W.B. Saunders Co. Ltd. London 1994 p 181-183 17. Mandell G. L., Bennett J. E., Dolin R. Tuberculosis in: Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th Ed. Churchill Livingstone U.S.A. 1995 p: 2213-2264 18. Radu]` Mihaela Modalit`]i profilactice ale \mboln`virii copilului \n focarul de tuberculoz`. Tez` de Doctorat Cluj Napoca 2003. 19. R`du]` Mihaela Actualit`]i \n tuberculoza copilului. Ed. Med. Univ. Iuliu Ha]ieganu Cluj Napoca, 2003. 20. Go]ia Stela, Mihèscu T., Ivan D. L. Tuberculoza la copil. Penumologia 1999 XLVIII: 69-75 21. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela Tuberculoza pulmonar`. \n: Patologia aparatului respirator, cap 60. p 716-759 Ed. Teora, Bucure[ti 1999. 22. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela Tuberculoza pulmonar` de primoinfec]ie. Rev. Rom. de Ped 2001, 4: 489-507 23. Mihèscu T. (sub red.) Tuberculoza: o introducere \n penumologie. Ed. Dan, Ia[i, 1999 24. Kantaria Y., Khurshid I. Adenozin Deaminase in the Diagnosis of TB Pleura Effusion. Chest 2001; 120:334-335 25. Combate R., Dalisay C. Use of immunocromatogrphic test in the rapid diagnosis of pulmonary TB. Chest 2001; 120:322S 26. Kishan J., Kapoor B. K., Kaus K, Gupta A. Role of the adenosine deaminase (ADA) estimation in limph node omogenates in diagnosis of TB lymphadenopathy. Chest 2001; 120:323S 27. Saltini C., Peona V. Le micobateriosi. Standardizzazione delle diagnosi di tubercolosi. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1998; 68:300-301
7. Utilitatea endoscopiei bron[ice \n tuberculoza copilului

1. Anderson C., Inhaber N., Menzies R. I. Comparison of sputum induction with fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med 1995; 152: 1570-4 2. Chawla R., Pant K., Jaggi O. P., et al Fiberoptic bronchoscopy in smear-negative pulmonary tuberculosis. Euro Resp J 1988; 1:804-6 3. So S. Y., Lam W. K. , Yu D. Y. C. Rapid diagnosis of suspected pulmonary tuberculosis by fiberoptic bronchoscopy; Tuberc 1982; 63:195-200 4. Wallace J. M., Deutsch A. l. Harrel J. H., et al Bronchoscopy and transbronchial biopsy in evaluation of patients with suspected active tuberculosis. Am. J. Med 1981; 70: 1189-94 5. Chan H. S., Sun A. J. M., Hoheisel GB. Bronchoscopic aspiration and bronchoalveolar lavage in the diagnosis of sputum smear-negative pulmonary tuberculosis. Lung 1990;168:215-20 6. Bahammam A., Choudhri S. H., Long R. Utility of gastric aspirates lavage for isolation of Mycobacterium tuberculosis in childhood pulmonary tuberculosis. Pediatr. Infect. Dis. J. 1992: 11:.735-8. 7. Reynolds H. Y. Chap. 27 Bronchoalveolar Lavage in Murray J..F., Nadel J. A. Textbook of Respiratory Medicine 2nd Ed. 1994, W. B. Saunders Co. Philadelphia, p. 782-798 8. Siupun Chan, MBBS, Douglas L. Abadco Role of flexible fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of childhood endobronchial tuberculosis, Pediatr Infect Dis J, 1994; 13:506-6 9. Blic Jacques, Azevedo Ines, Burren C., Bourgeois M., Lallemand D., Scheinmann P. The value of flexible bronchoscopy in childhood pulmonary tuberculosis.
100
28. Andersen P., Munk M. E., Pollok J. M., Doherty T. M. Specific immune-based diagnosis of tuberculosis. Lancet 2000; 356:1099-104 29. Mo-Lung Chen, Wai-Cho Yu, Ching-Wan Lam, Kam-Ming Au, Fuk-Yp Kong, Albert Yan-Wo Chan Diagnostic value of pleural fluid adenosine deaminase activity in tuberculous pleuresy. Clinica Chimica Acta 341(2004) 101-104 30. Ewer K., Deeks J., Alvarez L., Bryant G., Waller S., Andersen P., Monk P., Lavlani A. Comparison of T-cell-based assay with tuberculin test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in a school tuberculosis outbreak. Lancet 2003; 361:1168-73. 31. Pediatric Tuberculosis Collaborative Group. Targeted Tuberculin Skin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection in Children and Adolescents. Pediatrics 2004; 114(4): 1190-1191. 32. Shingadia D., Novelli V. Diagnosis and treatment of tuberculosis in children. Lancet 2003; 3:624-632. 33. Barnes P. F. Diagnosing Latent Tuberculosis Infection. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004;170: 5-6 34. Al M. S., Hussain, S. F., Azam S. I. Is there a value of Mantoux test and erythrocyte sedimentation rate in pre-employment screening of health care workers for tuberculosis in a high prevalence country? Int J Tuberc Lung Dis, 2002; 6: 1012-1016. 35. Ito, K., Yoshyma, T., Wala, M., et al C-reactive protein in patients with bacteriological positive lung tuberculosis, Kakkaku, 2004; 79: 309311.
18. Bettina C. Hilman Pulmonary Tuberculosis and Tuberculosis Infection in Infants, Children and Adolescents in: Hilmans Pediatric Respiratory Diseases. Diagnostic and Treatment. W. B. Saunders Co. Div. of Harcourt Brace and Co. U.S.A. 1993 p 311-321 19. Douglas P. Addy Investigations in pediatrics. W.B. Saunders Co. Ltd. London 1994 p 181-183 20. Starke J. R., Smith Kimberly C. Tuberculosis section XVI, cap. 101. In: Feigin, R. D., Cherry J., Demmler G.J., Kaplan S. (Eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5th Edition. Saunders, 2003 21. Khan E. A., Hassan M. Recognition and management of tuberculosis in children. Current Pediatrics 2002; 12:545-550.
C. Primoinfec]ia tuberculoas` 1. Introducere: defini]ia tuberculozei primare

1. Starke J. R. Tuberculosis. In: Behrman R.E ., Kligman M. R., Arvin A.M. (Eds): Nelson Textbook of Pediatrics, section 3, 199, p. 134-147, WB Saunders Co. a division of Harcourt Brace & co, Philadelphia USA, 1996 2. Starke J. R. Flor Munoz. Tuberculosis. In: Behrman R. E., Kligman M. R., Arvin A. M. (eds: Nelson Textbook of Pediatrics, section 6, Chap. 252, p. 885-897, WB Saunders Co., Philadelphia USA, 2000 3. *** Red Book Report of the Committee on Infections Diseases, American Academy of Pediatrics, 2000 4. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela Tuberculoza pulmonar`. \n: Patologia aparatului respirator, cap 60. p 716-759 Ed. Teora, Bucure[ti 1999. 5. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela Tuberculoza pulmonar` de primoinfec]ie. Rev. Rom. de Ped 2001, 4: 489-507 6. Panghea D., Bercea O. Tuberculoza. Diagnostic. Tratament. Profilaxie. Ed. Muntenia, Constan]a, 1996 7. Popescu M., Stoicescu I. P., Didilescu C. Pneumologie clinc` p 5-35, Ed Universit`]ii Lucian Blaga, Sibiu, 1999 8. Mihèscu T. (sub red.) Tuberculoza: o introducere \n penumologie. Ed. Dan, Ia[i, 1999 9. Zamora C. D., Monica Pop, Ftiziologie. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 1998 10. Monica Pop Tuberculosis textbook. Iuliu Ha]ieganu University Publishing House, Cluj Napoca, 2002 11. Daniela Boi[teanu Course of Pneumophtyziology. Carol Davila University Press Bucharest, chap.2: Tuberculosis. p. 38-196, 2001 12. Doina Todea, Zamora C. D., C\rstoniu Mihaela, R`du]` Mihaela Tuberculoza. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 2000 13. Rossman M. D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 14. Corlan E. Tuberculoza, cap XVII \n Gherasim L. (sub red) Medicina Intern`, vol 1, p. 263-341. Ed Medical` Bucure[ti, 1995 15. Milburn J. Heather. Primary Tuberculosis. Curr.Opin.Pulm.Med. 2001; 7: 133-141 16. Raviglione M. C., OBrien R. J. Tuberculosis chap.169. in: Harrisons Principles of Internal Medicine, vol 1, 15th Ed. 2001 Mc Graw Hill.med Publishing Division N.Y. USA, p 1024-1035 17. Bouvenot G., Devulder B., Guillevin L., Queneau P., Schaeffer A. Pneumologie. Institutul European, 1998; 195-207 18. Tournier G., Sardet-Frismand Anne, Baculard Armelle Penumologie Pdiatrique Ed. Mason Paris 1996 p:77-83 19. American Academy of Pedriatics. Tuberculosis. In: Peter G. ed. 1997. Red Book. Report of the Commettee of Infectious Diseases. 24th Ed. Elk Grove Village (IL). Am. Academy of Pediatrics 1997: 541-562 20. A.T.S. Medical Section of the American Lung Association. Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children. AM. J. Respir. Crit.Care Med. 2000; 161: 1376-1395. 21. Milburn H. J., Gibilaro J. Atkinson H. et al High incidence of primary tuberculosis. Arch. Dis. Child. 2000; 82: 386-387 22. Scheinmann T., Refabert L., Delacourt C. et al Pediatric Tuberculosis. Eur. Respir. Monogr. 4 1997; 2: 144-174 23. Miller F. J. W. Tuberculosis in children. Churchill Linvingstone, New Delhi, 1996.
B. Algoritm de diagnostic al tuberculozei primare

1. Starke J. R. Tuberculosis. In: Behrman R. E., Kligman M. R., Arvin A. M. (Eds) Nelson Textbook of Pediatrics, section 3, 199, p. 134-147, WB Saunders Co. a division of Harcourt Brace & co, Philadelphia USA, 1996 2. Starke J. R. Flor Munoz Tuberculosis. In: Behrman R.E., Kligman M.R., Arvin A.M. (eds: Nelson Textbook of Pediatrics, section 6, Chap. 252, p. 885-897, WB Saunders Co., Philadelphia USA, 2000 3. *** Red Book Report of the Committee on Infections Diseases, American Academy of Pediatrics, 2000 4. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela Tuberculoza pulmonar`. \n: Patologia aparatului respirator, cap 60. p 716-759 Ed. Teora, Bucure[ti 1999. 5. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela Tuberculoza pulmonar` de primoinfec]ie. Rev. Rom. de Ped 2001, 4: 489-507 6. Doina Todea, Zamora C.D., C\rstoniu Mihaela, R`du]` Mihaela. Tuberculoza. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 2000 7. Corlan E. Tuberculoza, cap XVII \n Gherasim L. (sub red) Medicina Intern`, vol 1, p. 263-341. Ed Medical` Bucure[ti, 1995 8. Milburn J. Heather Primary Tuberculosis. Curr. Opin. Pulm. Med. 2001; 7: 133-141 9. Tournier G., Sardet-Frismand Anne, Baculard Armelle Penumologie Pdiatrique Ed. Mason Paris 1996 p 77-83 10. Saltini C., Peona V. Le micobatteriosi. Standardizzazione delle diagnosi di tubercolosi. Lotta contra latubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1998;68:300-301 11. Br\nz` N., Bodi S., Savin L. Diagnostic et traitment dans la tuberculose pulmonaire primaire (TPP) 5e Congrs de Pneumologie de Langue Fraais. In Rev. des Mal Resp. 2001; 18:1S 158 12. Enarson P. Enarson D.A. Management of the child with cough or difficult breathing. A Guide for Low Income Countries. IUATLD, Paris 1997. 13. Tuberculosis and Children. The Missing Diagnosis. A Special Supplement of Child Health. Apr-Jun 1996 14. Saiman L., San Gabriel P., Shulte J., Vargas M., Kenyon T., Onorato I.M. Risk Factors for Latent TB Infection Among Children in New York City. Pediatrics 2001; 107: 999-1003 15. Jacobs R. F. Pediatric Tuberculosis. Chap.8 In: Rossman M.D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenges. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 p 129-144 16. Golden J. A., Wang Ko-Pen, Keith F. M. Chap. 26 Bronchoscopy , Lung Biopsy and Other Diagnostic Procedures Applications in Murray J. F., Nadel J. A. Textbook of Respiratory Medicine 2nd Ed. 1994, W.B. Saunders Co. Philadelphia, p: 711-782 17. Long R. Ed. Chap. II 6. Pediatric Tuberculosis in Canadian Tuberculosis Standards. 5th Ed. 2000 p 127-140
101
24. Jacobs R. F. Pediatric Tuberculosis. Chap.8 In: Rossman M. D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 p 129-144 25. Pop Monica Ghid de ftiziologie. Ed. Med. Universitar` Iuliu Ha]ieganu University Publishing House, Cluj Napoca, 2003 26. Hopwell P. C., Bloom B. R. Chap. Tuberculosis and other Mycobacterial Diseases in Murray J.F., Nadel J.A. Textbook of Respiratory Medicine 2nd Ed. 1994, W.B. Saunders Co. Philadelphia, p: 1094-1161 27. Fishman A. P. Chap. 113-118 in vol. 3. Pulmonary diseases and disorders. 2nd Ed McGraw- Hill Book Company New York 1993 p 17951881 28. Long R. Ed. Chap. II 6. Pediatric Tuberculosis in Canadian Tuberculosis Standards. 5th Ed. 2000 p 127-140 29. Bettina C. Hilman. Pulmonary Tuberculosis and Tuberculosis Infection in Infants, Children and Adolescents in: Hilmans Pediatric Respiratory Diseases. Diagnostic and Treatment. W.B. Saunders Co. Div. of Harcourt Brace and Co. U.S.A. 1993 p 311-321 30. World Health Organization. Guidelines for the Prevention of Tuberculosis in Health Care Facilities in Resource-Limited Settings. Geneva, World Health Organization, 1999. (WHO/CDS/TB/99.269). 31. World Health Organization. Managing TB at the Rayon Level, Training Modules 1-14. World Health Organization, 2003. (WHO/CDS/TB/2003.310) 32. World Health Organization. TB/HIV: A Clinical Manual. Geneva, World Health Organization, 2004. (WHO/CDS/TB/2004.329). 33. WHO Regional Office for Europe. TB Manual-National Tuberculosis Program Guidelines. Warsaw, World Health Organization Regional Office for Europe, 2001. (EUR/01/5017620). 34. World Health Organization. Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programs. Geneva, World Health Organization, 2003. (WHO/CDS/TB/2003.313) 35. Mihaela R`du]` Actualit`]i \n tuberculoza copilului. Ed. Med. Univ. Iuliu Ha]ieganu Cluj Napoca, 2003, p.72-73 36. ***|ndrumar pentru controlul tuberculozei pentru furnizorii de asisten]` medical` primar`. Pentru ]`rile din regiunea european` a OMS cu o inciden]` medie [i \nalt` a tuberculozei. Romnia, 2004. 37. WHO/IUATLD/KNCV Revised international definitions in tuberculosis control. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2001; 5(3): 213-215 38. ***|ndrumar de supraveghere epidemiologic` a tuberculozei [i de monitorizare a aplic`rii programului na]ional de control al tuberculozei, Romnia, 2005.
9. C. Anastasatu Particularitatile tuberculozei in raport cu celelalte boli transmisibile. Culegere de materiale documentare [i metodologice. 1970; 3-4; 9-19 10. Jeffry R. Starke - Pediatric tuberculosis :time for a new approach. Tuberculosis. 2003:83,208-212 11. Lee B. Reichman, Alfred Lardizabal and Cristopher H. Hayden Considering the Role of Four Months of Rifampin in the Tratment of Latent Tuberculosis Infection. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004 Vol. 170, 832-35 12. Michael D. Iseman A Clinicians Guide to Tuberculosis; Lippincott Williams & Wikins . 2000 ; 259-260. 13. David Schlossberg, MD, FACP, Tuberculosis and Nontuberculous Mycobacterial Infections. Fourth Edition, W. B. Saunders Company. 1999, 305-308
3. Primoinfec]ia TB manifest` benign`

1. Hopewell P. C. A clinical view of tuberculosis. Radiol Clin North Am 1995; 33:641-653 2. Barcan F. Diagnosticul diferen]ial radiologic \n patologia organelor toracale. Ed. Medical`, 1981 3. Barcan F. Diagnosticul radiologic \n patologia organelor toracale. Ed. Medical`, 1980 4. Geppert E. F. Leff A. The pathogenesis of pulmonary and miliary tuberculosis. Arch Intern Med 1979; 139:1381-1383 5. Snider D. E., Rieder H. L., Combs D., Bloch A. B., Hayden C. H., Smith MHD Tuberculosis in children. Pediatr. Infect. Dis. J. 1988; 7: 271-278 6. Pineda P. R. , Leung A. , Muller N. L., Allen E. A., Black WA, FitzGerald JM. Intrathoracic paediatric tuberculosis: a report of 202 cases. Tuber Lung Dis 1993; 74:261-266 7. Starke J. R. Tuberculosis in children. Prim. Care 1996; 23:861-881 8. Abernathy RS. Tuberculosis: an update. Pediatr Rev 1997; 18:50-58 9. Jacobs R. F. , Starke J. R. Tuberculosis in children. Med Clin North Am. 1993; 77: 1335-1351 10. American Thoracic Society. Control of tuberculosis in the United States. Am. Rev. Respir. Dis. 1992;146:1623-1633Rose AMC, Watson J. M., Graham C., et al Tuberculosis at the end of the 20th century in England and Wales: results of a national survey in 1998. Thorax 2001; 56: 1739. 11. Miller F. J. W. Tuberculosis in children. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1982: chapter 1. 12. Myers J. A., Bearman JE, Dixon HG. The natural history of tuberculosis in the human body. V. Prognosis among tuberculinreactor children from birth to 5 years of age. Am Rev Respir Dis 1963;87: 35469. 13. Beaven P. W. An analysis of tuberculosis infection from birth to old age: its relationship to clinical tuberculosis and deaths from tuberculosis. Diseases of the Chest 1950;17:28092. 14. Smith S., Jacobs R. F., Wilson C. B. Immunobiology of childhood tuberculosis: a window on the ontogeny of cellular immunity. J Pediatr 1997;131:1626. 15. George R. H., Gully P. R. , Gill O. N., et al An outbreak of tuberculosis in a childrens hospital. J Hosp Infect 1986;8:12942. 16. Pediatric Tuberculosis Collaborative Group Targeted Tuberculin Skin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection in Children and Adolescents Pediatrics, October 1, 2004; 114(4/S2): 1175 - 1201.
2. Infec]ia tuberculoas`
1. Mihaela Radu]` Actualit`]i \n Tuberculoza copilului. Editura Medical` Universitar` IULIU HATIEGANU Cluj-Napoca 2003 14,16,18,73-76 2. C. Anastasatu, Z. Barbu,O. Bercea. Gh. Bungetianu, St. Dumitru, C. Ionescu, V. Moisescu Tratat de ftiziologie - sub redactia Virgil Moisescu; Editura Dacia Cluj-Napoca,1977, pp147-149 3. American Toracic Society; Diagnostic Stadards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children; Am J Respir Crit Care Med.2000, Vol 161. pp 1376-1395 4. |ndrumar pentru medicii pneumologi, 2004, Implementarea strategiei DOTS de control al tuberculozei in Romania. MS, Institutul de Pneumologie Marius Nasta 5. Inger Brock , Karin Weldingh, Troels Lillebaek, Frank Follmann , and Peter Andersen Comparison of Tuberculin Skin Test and New Specific Blood Test in Tuberculosis Contacts. Am J Respir Crit Care Med Vol 170; pp 65-69; 2004 6. Peter F. Barnes Diagnosing Latent Tuberculosis Infection. Am J. Respir. Crit. Care Med. 2004:170 5-6 7. S. Buist, C. E. Mapp, Respiratory Diseases in Women . E. R. S. Vol 8 Monograph 25; 2003, pp 8; 152-154 8. Christian Lienhardt, Katherine Fielding, Jackson Sillah, Abdulaye Tunkara, Simon Donkor, Kebba Manneh, David Warndorff, Keith P McAdam and Steve Bennett. Risk Factors for Tuberculosis Infection in Sub-Saharan Africa. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003 . Vol 168; 448453;
4. Pleurezia tuberculoas`
1. Merino, J. M., Carpintero, I., Alvarez, T., et al Tuberculous Pleural Effusion in Children. Chest, 1999; 115: 26-30. 2. McAdams, H., Erasmus J., and Winter, J. A. Radiologic manifestations of pulmonary tuberculosis. Radiol. Clin. North. Am., 1995; 33(4): 655-676. 3. Agrons, G. A., Markowitz, R. I., and Kramer, S. S. Pulmonary tuberculosis in children. Semin Roentgenol, 1993; 2: 158-172. 4. Waagner, D. C. The clinical presentation of tuberculous disease in children. Pediatr. Ann, 1993; 22: 622-628. 5. Shaaf, H. C., Beyers, N., Gie, R. P., et al Respiratory tuberculosis in childhood: the diagnostic value of clinical features and special investigations. Pediatr. Infect. Dis. J., 1995; 14: 189-194.
102
6. Tournier, G. Tuberculose de lenfant. Rev Pneumol Clin, 1994; 50: 288-294. 7. Pineda, P. R., Leung, A., Muller, N. L., et al Intrathoracic paediatric tuberculosis: a report of 202 cases. Tuber Lung Dis, 1993; 74: 261-266. 8. Ferrer, J. Pleural tuberculosis. Eur Respir J, 1997; 10: 942-947. 9. Berger, H. W., and Mejia, E. Tuberculous pleurisy. Chest, 1973; 63: 88-92. 10. Ellner, J. J. Pleural fluid and peripheral blood lymphocyte function in tuberculosis. Ann Intern Med, 1978; 89: 932-933. 11. American Thoracic Society. Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children. Am J Respir Crit Care Med, 2000; 161: 1376-1395. 12. Johnson, T. M., McCann, W., and Davey, W. Tuberculous bronchopleural fistula. Am. Rev. Respir. Dis., 1973; 107: 30-41. 13. Narain, J. P. Tuberculosis. Epidemiology and control. World Health Organization, Regional Office for South-East Asia, pp. 11-14. 14. Valdez, L., Alvarez D., San Jose, E., et al Tuberculous Pleurisy. A study of 254 patients. Arch Intern Med, 1998; 158(18): 2017-2021. 15. Seibert, A. F., Haynes Jr., J., Middleton, R., and Bass Jr., J. B. Tuberculous pleural effusion. Twenty-year experience. Chest, 1991; 99: 883-886. 16. Kataria, Y. P. and Khurshid, I. Adenosine Deaminase in the Diagnosis of Tuberculous Pleural Effusion. Chest, 2001; 120: 334-336. 17. Roth, B. J. Searching for Tuberculosis in the Pleural Space. Chest, 1999; 116: 3-5. 18. Onadeko, B. O. Tuberculous pleural effusion: clinical patterns and manager in Nigerians. Tubercle. 1978; 59(4): 269-275. 19. Jakubowiak, W., Korzeniewska-Kosela, M., Michalowska-Mitczuk, D., et al. TB manual NTP guidelines, Warsaw, 2001. 20. Diacon, A. H., Van de Wal, and B. W., Wyser, C. Diagnosis tools in tuberculous pleurisy: a direct comparative study. Eur Respir J, 2003; 22(4): 589-591. 21. Nance, K. V., Shermer, R. W., and Askin, F. B. Diagnostic efficacy of pleural biopsy as compared with that pleural fluid examination. Mod Pathol, 1991; 4(3): 320-324. 22. Miyamoto, J., Koga, H., Kohno, S., et al A clinical study of tuberculous pleurisy. Kekkaku, 1992; 67(7): 509-513. 23. Jay, S. J. Diagnostic procedures for pleural diseases: symposium on pleural diseases. Clin Chest Med, 1985; 6: 33-48. 24. Gilhotra, R., Sehgal, S., and Jindal, S. K. Pleural biopsy and adenosine deaminase enzyme activity in effusions of different aetiologies. Lung India, 1989; 3: 122-124. 25. Valdes, L., San Jose, E., Alvarez, D., et al Diagnosis of tuberculous pleurisy using the biologic parameters adenosine deaminase, lysozyme and interferon gamma. Chest, 1993; 103: 458-465. 26. Valdes, L., Alvarez, D., San Jose, E., et al Value of adenosine deaminase in the diagnosis of tuberculous pleural effusion in young patients in a region of high prevalence of tuberculosis. Thorax, 1995; 50: 600-603. 27. Burgess, L. J., Maritz, F. J., Le Roux, I., et al Combined use of adenosine deaminase with lymphocyte/neutrophil ratio. Chest, 1996; 109: 414-419. 28. Villena, V., Navarro-Gonzales, J. A., Garcia-Benayas, C., et al Rapid automated determination of adenosine deaminase and lysozyme for differentiating tuberculous and non tuberculous pleural effusions. Clin Chem, 1996; 42: 218-221. 29. Burgess, L. J., Maritz, F. J., Le Roux, I., et al Use of adenosine deaminase as a diagnostic tool for tuberculous pleurisy. Thorax, 1995; 50: 672-674. 30. Banales, J. L., Pineda, P. R., Fitzgerald, J. M., et al Adenosine deaminase in the diagnosis of tuberculous pleural effusions: a report of 218 patients and review of the literature. Chest, 1991; 99: 355-357. 31. Ungerer, J. P. J. , Oosthuizen, H. M., Retief, J. H., et al Significance of adenosine deaminase activity and its isoenzymes in tuberculous effusions. Chest, 1994; 106: 33-37. 32. Villena, V., Lopez-Encuentra, A., Echave-Sustaeta, J., et al Interferon Gamma in 388 immunocompromised and immunocompetent patients for diagnosing pleural tuberculosis. Eur. Respir. J., 1996; 9: 2635-2639.
33. Lassence, A., Lecossier, D., Pierre, C., et al Detection of mycobacterial DNA in pleural fluid from patients with tuberculous pleurisy by means of the polymerase chain reaction: comparison of two protocols. Thorax, 1992; 47: 265-269. 34. Querol, J. M., Minguez, J., Garcia-Sanchez, E., et al Rapid diagnosis of pleural tuberculosis by polymerase chain reaction. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 152: 1977-1981. 35. Villena, V., Rebollo, M. J., Aguado, J. M., et al Polymerase chain reaction for the diagnosis of pleural tuberculosis in immunocompromised and immunocompetent patients. Clin Infect Dis, 1998; 26: 212-214. 36. Maskell, N. A. and Butland, R. J. A. BTS guidelines for the investigation of a unilateral pleural effusion in adults. Thirax, 3003; 58: ii8. 37. Slugin, S. P. Needle biopsy of the pleura and medical alternatives in pleurisy of unknown etiology. Probl Tuberk, 1990; 3: 48-51. 38. Das, D. K., Pant, C. S., Pant, J. N. and Sodhani, P. Transthoracic (percutaneous) fine needle aspiration cytolog diagnosis of pulmonary tuberculosis. Tuber Lung Dis, 1995; 76(1): 84-89. 39. Murgoci Ghe., Galbenu P. Punc]ia biopsie pleural` metod` de diagnostic \n pleurezia serofibrinoas` tuberculoas` a copilului, Pneumoftiziologia, vol.XXXVIII, nr.1, 1989, 39-46. 40. Murgoci Ghe. Pleurezie serofibrinoas`, limfom malign nehodgkinian cu transformare leucemic`, Pneumoftiziologia, vol. XXXVI, nr.3, 1988. 41. Abrams L. D. A pleural biopsy punch, Lancet, 1958, 7050-30. 42. Marc M. P., Nopen N. D., Johan D., Mey-Walter G. Percutaneous needle biopsy of localizes pulmonary mediastinal and pleural diseased tissue with an automatie disposable quillotine soft-tissue needle, Chest, 107-6, June 1995, 1615-1620. 43. Stoicescu I. P. Punc]ie biopsie pleural`, Practica luptei antituberculoase, 1980, 142-148. 44. Diacon A. H., Van de Wal B. W., Wyser C., Smeden J. P. Diagnostic tools in tuberculous pleuresy a direct comparative study, Eur.Respir.J., 2003, 22-589-591. 45. Bercea O., Stoicescu I. P., Galbenu P. Un nou tip de ac pentru punc]ie pleural`, Pneumoftiziologia, 1978, 2, 123-126. 46. Baumann M. H., Strange H. Treatment of spontaneous pneumothorax a more agresive approach, Chest, 1997, 112, 789-804. 47. Gentina T., Tremblay A., Brichet A., Ramon P., Marguetta C. Les biopsies pleurales louvegle, Rev. Mal. Respir., 2002, 19, 533-536. 48. Boutin C. Pleural techinics pleural puncture, pleural biopsy, pleural drainage, pleuroscopy, Rev. Prat., 1989, 39, 797-803. 49. Suzuki, H., Tanaka, K., Tonozuka, H., et al Clinical study of tuberculous pleuritis, diagnosed by thoracoscopy using flexible fiberoptic bronchoscope. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi, 1993; 31(2): 139-145. 50. Loddenkemper, R. Thoracoscopy state of the art. Eur Respir J, 1998; 11: 213-221. 51. Levine, H., Metzger, W., Lacera, D., et al Diagnosis of tuberculous pleurisy by culture of pleural biopsy specimen. Arch Intern Med, 1970; 126: 269-271. 52. Sahn, S. A. Pleural manifestations of pulmonary disease. Hosp Pract Hosp Ed, 1981; 16: 73-79. 53. Escudero, B. C., Garcia, C. M., Cuesta, C. B., et al Cytologic and bacteriologic analysis of fluid and pleural biopsy specimens with Copes needle. Study of 414 patients. Arch Intern Med, 1990; 150: 1190-1194. 54. Poe, R. H., Israel, R. H., Utell, M. J., et al Sensitivity, specificity and predictive values of closed pleural biopsy. Arch Intern Med, 1984; 144: 325-328. 55. Ghanei, M., Aslani, J., Bahrami H., and Adhami H. Simple method for rapid diagnosis of tuberculosis pleuritis: statistical approach. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2004; 12(1): 23-29. 56. Andreu, J., Caceres, J., Pallisa, E., and Martinez-Rodriguez, M. Radiological manifestations of pulmonary tuberculosis. Eur J Radiol, 2004; 51: 139-149. 57. Eibenberger, K. L., Dock, W. I., Ammann, M. E., et al Quantification of pleural effusions: sonography versus radiography. Radiology, 1994; 191: 681-684. 58. Gryminski, J., Krakowka, P., and Lypacewicz, G. The diagnosis of pleural effusion by ultrasonic and radiologic techniques. Chest, 1976; 70: 33-37.
103
59. Moon, W. K., Kim, W. S., Kim, I. O., et al Complicated pleural tuberculosis in children: CT evaluation. Pediatric radiology, SpringerVerlag, 1999; 29(3): 153-157. 60. Scharer, L., and Mclement, J. H. Isolation of tubercle bacilli from needle biopsy specimens of parietal pleura. Am Rev Respir Dis, 1968; 97: 466-468. 61. Roper, W. H., and Waring, J. J. Primary serofibrinous pleural effusion in military personnel. Am Rev Respir Dis, 1955; 71: 616-634.
5. Tuberculoza miliar`
1. Van Zwanenberg, D. Influence of the number of bacilli on the development of tuberculous disease in children. Am Rev Respir Dis, 1960; 82: 31-44. 2. Wallgren, A. Tuberculous heart disease. Acta Med Scand, 1947; Suppl 196: 132-144. 3. Dominguez, F. P., Cenarro, G. T., Rivas, C. A., et al Tuberculosis: epidemiologic and clinical study of 268 pediatric patients. An Esp Pediatr, 1991; 35: 26-30. 4. Gurkan, F., Bosnak, M., Dikici, B., et al. Miliary Tuberculosis in Children: A Clinical Review. Scand J Infect Dis, 1998; 30: 359-362. 5. Ibe, M., Mori, M., Mitsuda, T., et al Analysis of children with tuberculosis in the past 20 years. Kansenshogaku Zasshi, 1997; 71: 513-521. 6. Hussey, G., Chisholm, T., and Kibel, M. Miliary tuberculosis in children: a review of 94 cases. Pediatr Infect Dis J, 1991; 10: 832-836. 7. Schuit, K. E. Miliary Tuberculosis in Children. Clinical and Laboratory Manifestations in 19 Patients. Am. J. Dis. Child., 1979; 133: 583-585. 8. Rahajoe, N. Miliary Tuberculosis in Children A Clinical Review. Paediatrica Indonesiana, 1990; 30: 233-240. 9. Lincoln, E. M. and Hould, F. Results of specific treatment of miliary tuberculosis in children. N Engl J Med, 1959; 261: 113-120. 10. Gocmen, A., Cengizlier, R., Ozcelik, U., et al. Childhood tuberculosis: a report of 2205 cases. Turk J Pediatr, 1997; 39: 149-158. 11. Van der Bos, F., Terken, M., Ypma, L., et al Tuberculous meningitis and miliary tuberculosis in young children. Tropical Medicine & International Health, 2004; 9(2): 309. 12. Oh, Y. W., Kim, Y. H., Lee, N. J., et al High-resolution CT appearance of miliary tuberculosis. J Comput Assist Tomogr, 1994; 18(6): 862-866. 13. Feigin, R. D. and Cherry, J. D. Pediatric infectious diseases. Third Edition, volume II. WS Saunders Company, pp. 1334-1362
6. Meningita tuberculoas`
1. Zuyer A., Lawsy F. D. Tuberculosis of the central nervous system, Infections of the central nervous system, Roven Press LTD, 1991, 925-476. 2. Watchi R., Lu K., Kahlstrom F., Allison R., Kovacs A. Tuberculous meningitis in a five week old infant IMT, Tuberc.Lung.Dis., 2(3), 1998, 255-257. 3. Maughter E., Weidling A.M. Tuberculous meningitis in children, Laucet, 1981, 31, 973-975. 4. Sumama C. H., Sivek M., Smith M. Tuberculous meningitis in children, J. Pediatr, 1975, 87, 43-49. 5. Rosseaux M., Fourmier R., Lohnez L. Lesions encephalignes disseminees et popilitte au coms dun tuberculose aignel, Sam Hop Paris, 1984, 60, 1631-1635. 6. Kumar R., Singh S. M., Kahli M. A diagnostic for tuberculous meningitis, Arch.Dis.Child., 1999, Sept, 81, 3, 221, 4. 7. De Costra C. C., Barros M. G., Campos Z. M. CT scans of cranial tuberculosis, Radial, clim North., Am., 1995, Joule, 33(4), 753-69. 8. Cykulska E., Rucinsky I. Tuberculous meningitis, Br.J.Hosp.Med., 1988, 63-66. 9. Smith H. V., vollum R. L. The diagnosis of tuberculous meningitis, Br.med.Bull., 1954, 10:140-4. 10. Hopewell P. C. Overview of clinical tuberculosis in Bloom B.R., Tuberculosis: pathogenesis, protection and control, Washington D.C., ASM, 1994. 11. Wanker M. J., Connor J.D. Central nervous system tuberculosis in children, a rewiew of 30 cases, Pediatr.Infect.Diss., 1990, 9 539-543. 12. Kennedy D. H., Fallon R.J. Tuberculous meningitis, JAMA, 1979, 241:264-8.
13. Ahuya G. K., Morhan K. K., Prasad K., Behari M. Diagnostic criteria for tuberculous meningitis and their validation, Tuber.Lung Diss., 1994, Dp.75 (2), 149-152. 14. Donald P. R, Schoeman J. F., Van Zyl L. E., De Villiers J. N., Pretorius M., Springer P. Intensive short course chemotherapy in the management of tuberculous meningitis, Int. J. Tuberc. Lung Dis., IUATLD, 1998, 2(9):704711. 15. Donald P. R., Sckoeman J. F., Van Zyl L. E. et al. Intesive short course chemotherapy in the management of tuberculous meningitis, International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases, 1998, 2:704-11. 16. Yvonne Halle M., Gaby Pfyffer E., Salfinger M. Laboratory Diagnosis of Mycobacterial Infections: New Tools and Lessons Learned, Medical Microbiology, CID 2001:33, 834-846. 17. Schluger N. W. Changing Approaches to the Diagnosis of Tuberculosis, Clinical Commentary, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 164, 2001, 2018-2024. 18. Lopez-Cortes L. F., Cruz-Luiz M., Gomez-Mateos J. et al Adenosine deaminase activity in the CSF of patients with aseptic meningitis: utility in the diagnosis of tuberculous meningitis or neurobrucellosis, Clin. Infect. Dis., 1995, 20:525-30. 19. Cynthia Doerr A., Starke J. R., Lydia Ong T. Clinical and public health aspects of tuberculous meningitis in children, The Journal of Pediatrics, Vol.127, Number 1, July 1995, 27-33. 20. Smith M. B., Boyers M. C., Woords B. L. Generalized tuberculosis in the ocgnired deficiency syndrome, Arch, Path, Med., 2000, Sept, 124, 2267, 74. 21. Bullock M. R., Welkman J. M. Diagnostic and prognostic features of tuberculous meningitis on CT scanning, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1982, 45: 1098-101. 22. Bharyona S., Gupte A. K. Tuberculous meningitis a CT study, Br.J.Radial., 1982, 55, 185-196. 23. 6-th Waites, Chan T. H, Moi M. H, McAdam K. Tuberculous meningitis, J. Nerval. Neuro. Phychiatry, 2000, 68, 283, 249. 24. Schoeman J. F., Van Zyl L. E., Laubscher A. J., Donald P. R. Effect of Corticosteroids on Intracranial Pressure, Computed Tomographic Findings, and Clinical Outcome in Young Children With Tuberculous Meningitis, Pediatrics, Vol. 99, No. 2, February 1997, 226-231. 25. Somer A., Ones U., Guler M., Valcin J., Solman M. Computerized cranial tomography fildings in children with tuberculous meningitis, Archives of Mellenic Medicina, 1997, 442-446. 26. Rajeswary R., Sivasubramanian S., Balambal R., Parthasarathy R., Ranjani R., Santha T., Somasundaram P.R., Ganapathy S., Sudarsana K., Zaheer Ahmed Sayeed, Kalynaraman S., Prabhakar R. A contolled clinical trial of short-course chemotherapy for tuberculoma of the brain, Tubercle and Lung Disease, 1995, 76, 311-317. 27. Bhargara S., Gupta A. K., Tandon P. N. Tuberculous meningitis: a CT study, Br. J. Radiol, 1982, 189-96. 28. Tartaglione T., Di Lella G. M., Cesare A. et al Diagnosis imaging of neurotuberculosis, Rays 1998, 23: 164-80. 29. Leiguarda R., Berthier M., Starkstein S., Nogus M., Lylyk P. Ischemic Infarction in 25 Children With Tuberculous Meningitis, Stroke, Vol. 19, No. 2, February 1998, 200204. 30. Donald P. R, Beyer S. M. Tuberculosis in childhood in Davies PDO Clinical tuberculosis, Second Edition Chapman Hall, Medical, 1998, 205-222. 31. Palur R., Rajshekhar V., Chandy M., Joseph T., Abraham J. Shunt Surgery for Hydrocephalus in tuberculous meningitis: a long-term follow-up study, J. Neurosurg. Vol.74, January 1991, 64-69. 32. MI Popa, Tuberculoza, 2002, capitolul XV, \n Aurel Ivan red., Tratat de Epidemiologie a Bolilor Transmisibile, Editura Polirom, 623-635
D. Tuberculoza extrapulmonar`
1. Practical Guidelines for the Management of Tuberculosis in Children by US National TB Programs. Draft 2005. 2. Philcat PPS Consensus Statement on Childhood Tuberculosis (Preliminary Report). 3. The South African Tuberculosis Control Program. Practical Guidelines, 2000. 4. www.sbu.ac.uk/dirt/museum/436-3122.html
104
E. Tuberculoza [i infec]ia HIV / SIDA la copil

1. Hirsch, C. S. Immunology and pathogenesis of tuberculosis in HIV infected patients, Sem Respir Crit Care Med, 1997; 18: 485-492. 2. Nakata, K. Mycobaterium tuberculosis enhances human immunodeficiency virus 1 replication in the lung, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997; 155: 996-1003. 3. Whalen, C. Accelerated course of human immunodeficiency virus infection after tuberculosis, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995; 151: 129-135. 4. Shafer, R. W. Predictors of survival in HIV infected tuberculosis patients AIDS, 1996; 10: 269-272. 5. Murgoci, Ghe., Olga Anastasatu Complica]ii pulmonare ap`rute \n cursul infec]iei HIV la copil, Pneumoftiziologia, XLVI, nr.1, 1997. 6. Mihìlescu, P., Murgoci, Ghe. Asocierea tuberculozei cu infec]ia HIV-SIDA la copii \n Romnia, Pneumologia, XVI, nr.4, 1992. 7. Beirera, L., Koster, S., Ritreceea, V. Hemoral response the Mycobacterium tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection, Tubercle Lung Dis, 1992; 73. 8. Small, P. M. Exogenous reinfection with multidrug resistant Mycobacterium tuberculosis in patients with advanced HIV infection, N. Engl. J. Med., 1993; 328: 1137-1144. 9. Telzak, E. E. Tuberculosis and human immunodeficiency virus infection, Med. Clin. North Am., 1997; 81: 345-360. 10. Starke, J. R. Tuberculosis in infants and children, Schlossbeng D. Tuberculosis and nontuberculous Mycobaterial infections, 1999, 303-324. 11. *** American Academy of Pediatrics 1997, Red Book, Report of the Committee on infection. 12. Murgoci, Ghe. Tez` de doctorat Particularit`]i ale infec]iei tuberculoase la copil \n cursul infec]iei HIV/SIDA, Bucure[ti, 1995. 13. Murgoci, Ghe., Doina B`nica, Olga Anastasatu Aspecte imunologice \n asocierea HIV-SIDA tuberculoz` la copil, Pneumoftiziologia, vol.XLV, 34, 1996. 14. Noronii, J. P., Reviglione, M. C., Roche, A. HIV associated tuberculosis in developing, countries epidemiology and strategies for prevention, Tubercle Lung Dis, 1992. 15. Stela Sofia, Mih`rescu, T. I., Tuberculoza la copil, scrisoare metodologic` pentru medicul pediatru de familie, Pneumoftiziologia, vol.XLVIII, nr.1, 1999. 16. Small, M.P., Uzi, M.S. Human immunodeficiency virus and tuberculosis, Fourth Edition, WB Saunders, 1997. 17. Mihìlescu, P., Murgoci, Ghe. Epidemiology of tuberculosis associated with AIDS in children in Romania, Tubercl and Lung Disease, Sept.1994; 475: 11-58. 18. Gerard, M. Tuberculosis in patients infected with the human immunodeficiency virus monaldi, Dreh Chest Dis, 1998; 53(6): 688-692. 19. Jones, B. E., Young, S. M. M., Antaniskis, D., et al Relationship of the manifestations of tuberculosis to CD4 cell counts in patients with human immunodeficiency virus infection, Am Rev Respir Dis, 1993; 148: 1292-1297. 20. Keiper, M. D., Beumont, M., Elshanis, A., et al CD4 lymphocyte count and the radiographic presentation of pulmonary tuberculosis. A study of the relationship between these factors in patients with human immunodeficiency virus infection, Chest, 1995; 107: 74-80. 21. Given, M. J., Khan, M. A., Reichman, J. B. Tuberculosis among patients with AIDS and a control group in an inner-city community, Arch Int Med, 1994; 154: 640-645. 22. Gutierrez, J., Miralles, R., Coll, J., et al Radiographic findings in pulmonary tuberculosis: the influence of human immunodeficiency virus infection, Eur. J. Radiol., 1991; 12: 234-237. 23. Jones, B. E., Young, S. M., Antanislis, D. et al Relations of the manifestations of tuberculosis in CD4 cell counts in patients with human immunodeficiency virus infections, Am Rev Respir Dis, 1993; 148: 1292-1297. 24. Hill, A. R., Prenlumar, S., Breestein, S. Disseminated tuberculosis in the acquired immunodeficiency syndrome, Dim Rev Respir Dis, 1991; 144: 1164-1170. 25. Van Voaren, J.P. Non-tuberculous mycobacteria and human infectious, Monaldi Drch Chest Dis, 1998; 53(6): 693-696. 26. Dantzeberg, Mih`l]an, F. Tuberculoze at Mycobacterioze au curs de linfection a HIV, Rev Rom Med Inter, 1932; 3039.
27. Murray, R., Mallal, S., Heath, C. Casual mycobacterium avium infection in an HIV infected patient following immune reconstitution and cessation of therapy for disseminated mycobacterium avium complex infection, Fur. J. Clinic Microbial-Infect. Dis., 2001; 20: 199-201. 28. Kotloff, R. M. Infection by non-tuberculous mycobacteria clinical aspects, Dem Roentg, 1993; 28: 131-138. 29. *** American Thoracic Society Diagnosis and treatment of disease caused by non-tuberculous mycobacteria, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997; 156: 1-25. 30. Pitchenik, A. E., Burr, J., Suarez, M., et al Human T- cell lymphotropic virus III (HTIV III) seropositivity and related disease among 71 consecutive patients in whom tuberculosis was diagnosed. A prospective study, Am Rev Respir Dis, 1987; 135: 875-879. 31. Swensen, S. J., Hartman, T. E., Millious, D. E. Competed tomographic manifestations of pulmonary Mycobacterium tuberculosis, M. Kansasii and M. interacellulous infections, Chest, 1994; 105: 49-52. 32. Hartman, T. E., Swensen S. J., Williams D. E. Mycobacterium avium intracellulare complex, Evolution with CT radiology, 1993; 187: 23-26. 33. Johnson, J. L., Vjeche, M. J., Okwera, A., Hatarya, C. Impact of human immunodeficiency virus type, infection on the initial bacteriologic and radiographic manifestations of pulmonary tuberculosis in Uganda, Int. J. Tuberc. Lung. Dis., IUATLD, 1997; 2 (5): 397-404. 34. Crump, J. A., Tyrer, M. J., Lhoyd, O. Miliary tuberculosis with paradoxal expansion of intracranial tuberculoms complicating human immunodeficiency virus infection in a patients receiving active antiretroviral therapy, Clim Infect Dis, 1998; 26: 1008-1009. 35. Henry, M. T., Imamder, L. J., Riordain, D. O., et al Nontuberculous mycobacteric in non HIV patients epidemiology treatment on response, Eur. Respir. J., 2004; 23: 741-746.
III. Tratamentul tuberculozei la copil [i adolescent

1. Ejaz A. Khan* and Mumtaz Hassan. Recognition and management of tuberculosis in children. Current Paediatrics (2002) 12, 545-550 2002 Elsevier Science Ltd 2. G.Thwaites, T. T. H. Chan, N. T. H. Mai, F. Dobrniewski, K. Mc Adam, J. FARRA Tuberculosis meningitis, Journal Neurological Neurosurgery Pychiar\try, 2000, 68, l295-296 3. B. Dautzenberg, M.Frechet-Jachym, J-P.Manffre, E. Cardot, J-P. Grignet Recomandations de la SPLF pour la prise en charge de la TB en France, Revue des Maladies Respiratoires Organe Officiel de la Societe de Pneumologie de Langue Francaise SPLF pour la prise en charge de la TB en France, 2004 S13-S21;S25-S35;S75-S80 4. V. Moisescu Tratat de Ftiziologie sub red. V. Moisescu, Editura Dacia Cluj-Napoca 1977. 427-449;460-462; 5. Starke J. Tuberculosis in children in Lee B. Reichman, Earl S. Hershfield- Tuberculosis A Comprehensive International Approach. Second Edition, Revised and Expanded 2000, M. Dekker Inc. New York, Basel, Hong Kong,1993, 329-367, 461-578. 6. John Crofton, Norman Horne, Fred Miller Tuberculoza. TALC /IUTLAND 1992; 72-134;136-137-163. 7. American Thoracic Society CDC and Infectious Diseases Society of America, MMVR 2003, vol 52 RR-11 3-5, 9-11, 15-16, 36-42. 8. Guidelines for National Programmes,Treatment of tuberculosis, World Health Organization, 27, 43, 65 9. Control and prevention of tuberculosis in the United Kingdom: Code of Practice 2000, Joint tuberculosis Committee of British Thoracic Society,Thorax, 2000, 55, 88. 10. C. Robert Horsburgh Jr, Sandor Feldman, Rence Ridzon, Practice Guidelines for the Treatment of Tuberculosis Infectious Diseases, 2000, 21, 633-639. 11. Matchaba P. T.,,Volmink J. Steroids for treating tuberculous pleurisy (Review),The Cochrane Database of systematic Reviews, 2000,1,10. 12. ERS Taskforce Tuberculosis Management in Europe 13. L. M Voss. on behalf on the Australasian Subgroup in Paediatric Infectious Disease of the Australasian Society for Infectious Diseases* and The Australasian Paediatric Respiratory Group, Position PaperManagement of tuberculosis in children, J.Paediatric Child Health, 2000,36,530-536.
105
14. Edward D. Chan and Michael D. Iseman Current medical treatment for tuberculosis. BMJ, 2002,1282-1285. 15. Center for Disease Control and Prevention,Guidelines for Preventing the Transmission of Mycobacterium tuberculosis in HealthCare Facilities, MMWR, 1994,43. 16. Clinical Policies and Protocols, Bureau of tuberculosis Control, New-York, Third Edition, 1999,41-59 17. Mayosi B. M., Ntsekhe M., Volmink J. A., Commerford P.J. Interventions for treating tuberculous pericarditis (Review).The Cochrane Databaseof Systematic Reviews,2000,1-7. 18. Prasad K., Volmink J., Menon G. R. Steroids for treating tuberculous meningitis (Review). The Cochrane Databaseof Systematic Reviews,2000,1-5. 19. Gelband H. Regimens of less than six months for treating tuberculosis (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews,2000,1-7. 20. Volmink J., Garner P. Directly observed therapy for treating tuberculosis (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews,2000,1-7. 21. E. D. Carrol, J. E. Clark and A. J. Cant*. Non-pulmonary tuberculosis. Paediatric Respiratory Reviews,2001, 2, 116. 22. Anne Fanning, MD Clinical basics. Tuberculosis: 6. Extrapulmonary disease,Canadian MedicalAssociation Journal,1999,160,1602. 23. W. Hoskyns, Paediatric tuberculosis Postgrad. Med. Journal 2003; 79; 272-278. 24. T. H. Frieden Thimohy Sterling, Sinal S.Munsitt, Catherine Watt,Christopher Dye, Tuberculosis, The Lanc et,2003,362,891. 25. American Thoracic Society,Treatment of Tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children, Am. J. Respir. Crit. Care, 1994, 149, 1359-1374. 26. Toman K. Tuberculosis - case finding and chemo therapy; Questions and answers, Geneva, 1979, ,1-239 27. American Academy of Pediatrics,Committee on infectious disease, Chemo therapy for tuberculosis in infants and children ,Paediatrics, 1992, 89, 161-1656. 28. Datta M., Swaminthan S. Mini-symposium; Tuberculosis, Pediatric Respiratory Reviews, 2001, 94. 29. Pediatric Tuberculosis Collaborative Group,Targeted Tuberculin Skin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis, Infection in Children and Adolescents, Paediatrics, 2004, 114, 1194. 30. Fox W. wither short course chemotherapy, British Jopurnal of Diseases of the Chest,1981,75, 331-357. 31. Volmink J., Matchaba P., Garner P. Directly observed therapy and treatment adherence, Lancet,2000,355, 1345-1350. 32. Chaisson R. E., Clermont H. C., Holt E. A., et al Six-month supervised intermittent tuberculosis therapy in Haitian patients with and without HIV infection. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1996; 154: 1034-1038. 33. Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council. Adverse reactions to short-course regimens containing streptomycin, isoniazid, pyrazinamide and rifampicin in Hong Kong. Tubercle 1976;57:81-95. 34. Frieden T. H., Fujiwara P. I., Washko R. M., Hamburg M. A. Tuberculosis in New York City - turning the tide. New England Journal of Medicine 1995;333:229-233. 35. Iseman M. D., Cohn D. L., Sbarbaro J. A. Directly observed treatment of tuberculosis. We cant afford not to try it. New England Journal of Medicine 1993; 328: 576-578. 36. Sbarbaro J. A. The patient-physician relationship: compliance revisited. Annals of Allergy 1990;64:325-331. 37. Alwood K., Keruly J., Moore-Rice K., Stanton D., Chaulk C.P., Chaisson R.E. Effectiveness of supervised, intermittent therapy for tuberculosis in HIV-infected patients. AIDS 1994;8:1103-1108. 38. Balasubramanian V. N., Oommen K., Samuel R. DOT or not? Direct observation of anti-tuberculosis treatment and patient outcomes, Kerala State, India. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2000; 4: 409-413. 39. Clinical tuberculosis, 3rd Edition, Peter. D. O. Davies, 2003,Tuberculosis in childhood H. Simon, S. Schaaf, Robert P. Die, Nulda Beyers,154-169 40. Programul National de Control al Tuberculozei 2001-2005,10-14
41. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for HIV, STD, and TB Prevention, Division of Tuberculosis Elimination, Public Health Practice Program Office, Division of Media and Training Service Atlanta, Georgia, October 1999-Patient Adherence to Tuberculosis Treatment 42. PHILCAT-PPS Consensus statement on childhood tuberculosis preliminary report,50- 52 43. The South African Tuberculosis Control Programme, Practical Guidelines 2000, 36-37. 44. Ghidul Angelescu terapie antimicrobian` 2004, 133 . 45. Implementarea strategiei DOTS de control al tubeculozei in Romania-Indrumar de supraveghere epidemiologica a tuberculozei [i de monitorizare a aplicarii Programului National de Control al Tuberculozei, 2005, 8-9, 14-15, 22-23, 30-33. 46. Trebucq A. Should ethambutol be recommended for routine treatment of tuberculosis in children? A review of the literature,.Int.J. Tuberc. Lung Diseases, 1997,1:12-15. 47. Migliori G. B., Raviglione M. C., Schaberg T., Davies P. D. O., Zellweger J. P., Grezemska M., Mihaescu T., Clancy L., Casali L. Tratamentul tuberculozei in Europa.Pneumologia 2000, XLIX, 101-121.
IV. Profilaxia tuberculozei la copil

A. Profilaxia medicamentoas` a tuberculozei
1. Starke J. R. Tuberculosis. In: Behrman R. E., Kligman M. R., Arvin A. M. (Eds): Nelson Textbook of Pediatrics, section 3, 199, p. 134-147, WB Saunders Co. a division of Harcourt Brace & co, Philadelphia USA, 1996 2. Starke J. R. Flor Munoz Tuberculosis. In: Behrman R. E., Kligman M. R., Arvin A.M. (eds: Nelson Textbook of Pediatrics, section 6, Chap. 252, p. 885-897, WB Saunders Co., Philadelphia USA, 2000 3. *** Red Book Report of the Committee on Infections Diseases, American Academy of Pediatrics, 2004 4. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela Tuberculoza pulmonar`. \n: Patologia aparatului respirator, cap 60. p 716-759 Ed. Teora, Bucure[ti 1999. 5. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela Tuberculoza pulmonar` de primoinfec]ie. Rev. Rom. de Ped 2001, 4: 489-507 6. Panghea D., Bercea O. Tuberculoza. Diagnostic. Tratament. Profilaxie. Ed. Muntenia, Constan]a, 1996 7. Popescu M., Stoicescu I. P., Didilescu C. Pneumologie clinc` p 5-35, Ed Universit`]ii Lucian Blaga, Sibiu, 1999 8. Mihèscu T. (sub red.) Tuberculoza: o introducere \n penumologie. Ed. Dan, Ia[i, 1999 9. Zamora C. D., Monica Pop Ftiziologie. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 1998 10. Pop Monica: Tuberculosis textbook. Iuliu Ha]ieganu University Publishing House, Cluj Napoca, 2002 11. Daniela Boi[teanu. Course of Pneumophtyziology. Carol Davila University Press Bucharest, chap.2: Tuberculosis. p. 38-196, 2001 12. Doina Todea, Zamora C. D., C\rstoniu Mihaela, R`du]` Mihaela. Tuberculoza. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 2000 13. Raviglione M. C., OBrien R. J. Tuberculosis chap.169. in: Harrisons Principles of Internal Medicine, vol 1, 15th Ed. 2001 Mc Graw Hill.med Publishing Division N. Y. USA, p 1024-1035 14. Zellweger J. P. Tuberculous Mycobacterial infection: epidemiology and prevention. Curr. Opin. in Infect. Dis. 1996; 9(2): 94-98 15. Davies P. D. O. Clinical Tuberculosis Ed. I, Chapman & Hall, London 1997 p 33-43 16. Pessanti E. L. The negative tuberculin test. Tuberculin, HIV and anergy panels. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 1699-1709. 17. Manabe Y. C., Bishai W. R. Latent M. Tuberculosis persistance, patience, and winning by waiting. Nature Med. 2000; 6: 1327-1329 18. American Academy of Pedriatics. Tuberculosis. In: Peter G. ed. 1997. Red Book. Report of the Commettee of Infectious Diseases. 24th Ed. Elk Grove Village (IL).Am. Academy of Pediatrics 1997: 541-562 19. Rossman M. D. , Mayok R., Chap. 9. Pulmonary TB. In: Rossman M.D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995. p 145-157
106
20. Wilkinson R. J., Llewclyn M., Tooss Z. et al Influence of vitamin D deficiency and vitamin D receptor polymorphism on tuberculosis among Gujarati Asisans in West London; A case control study. Lancet 2000; 355: 618-621 21. Scheinmann T., Refabert L., Delacourt C. et al Pediatric Tuberculosis. Eur. Respir. Monogr. 4 1997; 2: 144-174 22. Miller F. J. W. Tuberculosis in children. Churchill Linvingstone, New Delhi, 1996. 23. Jacobs R. F. Pediatric Tuberculosis. Chap.8 In: Rossman M. D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 p 129-144 24. Migliori G. B., Raviglioni M. C., Schaberg T., Davies P. D. O., Zellweger J. P., Grzemscka M., Mihèscu T., Clancy L., Casali L. Tratamentul tuberculozei \n Europa. Pneumologia 2000. XLIX: 101-121 25. Stead W. W., Dutt A. K. Population at special risk for TB. Chap. 15 In: Rossman M. D., Mac Gregor R.R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995; p 239-255 26. WHO Guidelines for TB Treatment in National TB Programmes. Geneva 2000. 27. Joint statement of the ATS and CDCP. Hopwell P.C., OBrien et al Treatment of Tuberculosis and Tuberculosis Infection in Adults and Children. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 1359-1374 28. Moulduing T. S. Preventive Treatment of TB: A Clinicians Perspective. Chap. 6 In: Rossman M. D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995; p 89-107 29. Villarino M. E., Ridzon R., Weismuller P.C., Elcok M. et al Rifampin Preventive Therapy for TB Infection. Experience with 157 Adolescents. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1735-1738 30. Comstock G. W., Woolpert S. Prophylaxis. Chap. 6 in Tuberculosis. D. Schlosberg Ed. New York 1998 p. 55-61 31. Donald P. R., Sirgel P. A., Botha F. J., Seifart H. I. et al The Early Bactericidal Activity (EBA) of Isoniazid Related to its Dose Size in Pulmonary TB. Am. J. Respir. Crit.Care Med. 1997; 156: 895-900 32. Mantelllini P. V., Codecasa L.R., Besozzi G., Cinguino D. Chimiprofilassi isoniazidica. Analisi della compliance in 1000 sogtti nellambito delle applicazione di protocollo della regione Lombardia per il controlo della tubercolosi. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1996; 66: 260-263 33. Bock N., Metzger B., Tapia Z., Blumberg A. A. Tuberculin Screening and Isoniazid Prevention Therapy Program in an Inner City Population. Am. J. Respir. Crit.Care Med. 1999; 159: 295-300 34. Escalante P., Gravis E., Griffith D., Messer J., Aloe R. Treatment of Isoniazid-Resistance Tuberculosis in Southeastern Texas Chest 2001; 119: 1730-1736 35. Sp\nu V. Vaccinarea BCG Scurt` istorie. Pneumologia 1999; XLVIII: 119-122 36. Ginsberg M. Ann Whats new in tuberculosis vaccines? Bull WHO 2002; 80: 483-488 37. WHO Expanded Programme of Immuniaztion. Childhood TB and BCG Vaccination. BCG-gateway to EPI. Geneva 1999. 38. Graham C. A., Brewer T. F., Berkei C. S., Wieson M. E., Burdi K. E., Fineberg H., Mosteller F. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Metaanlysis of the published literature. JAMA 1994; 271: 698-702 39. Go]ia Stela, Mihèscu T., Ivan D. L. Tuberculoza la copil. Penumologia 1999 XLVIII: 69-75 40. Centannis S., Quaranta A., Tarsia P. Prevention and control of TB in Italy: a promise for the future lies in the past. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1996; 66: 71-73 41. Pop Monica BCG vaccination: an old idea revised. In: Tuberculosis TextBook. Iuliu Ha]ieganu University Publishing House, Cluj Napoca, 2002 p 189-202 42. Tala E., Romanus V., Tala-Heikkila M. Bacille Calmette-Gurin vaccination in 21st century. Eur. Respir. Monogrph. 4, 1997; 2: 327-353 43. Smith P. G., Fine P. E. M. BCG vaccination. In: Clinical Tuberculosis Ed. 2 by Davies P.D.O. London. Chap. Hall. 1998. 44. Fereira M., Buenos-Moreno M., Santana C. BCG vaccination in low birth weights newborns. Analysis of lymphocyte proliferation, IL2 generation and intradermal reaction to PPD.Tuberc. Lung. Dis. 1996; 77: 476-483
45. Candras Miret J., Pina Gutierrez M., Juncora S. Tuberculin reactivity in bacillus Calmette-Gurin vaccinated subjects. Tuberc. Lung. Dis. 1996; 77: 52-59 46. Gupo di Studio Prevenzione e controllo tubercolosi. Poposta di modifica dell attuala legislazione in materia di vaccinazione antitubercolare. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1997; 67: 5-12 47. Scarlata F., Amenta M., Romano A., Tucci A., Scarsso A. Inefficaci della vaccinazione col BCG in aree a basa circolazione di bK: espereinza sul campo. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1998; 68: 132 48. Romanus V. BCG vaccination -To do or not to do!! Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1998; 68: 41-50 49. Starke J. R., Connelly K. K. Bacille Calmette-Gurin vaccine. In: Plotkin S.A., Mortimer E.A. Eds. Vaccines 2nd Ed. Philadelphia: W.B. Saunders 1994: 439-473 50. Reichman L. B., Hershfield E. S. Tuberculosis: A Comprehensive International Approach Lung Biology in Health and Disease (recenzie \n BMJ) 2000; 7: 321-322 51. Falab-Stubi C. L., Zellweger J. P., Sauty A., Uldry Ch., et al Monitorizarea electonic` a aderen]ei la tratament \n chimioprofilaxia tuberculozei (traducere Irina Str\mbu) Pneumologia. 1999; XLIVIII: 20 52. Mihèscu T. Tratamentul preventiv \n tuberculoz` (chimioprofilaxia). Pneumoftiziologia 1998; XLVII: 277-279 53. R`du]` Mihaela Actualit`]i \n tuberculoza copilului. Ed. Med.Univ.Iuliu Ha]ieganu Cluj Napoca, 2003 54. Hsu Katharine H. K. Thirty Years After Isoniazid-Its Impact on Tuberculosis in Children and Adolescents. JAMA 1984;251(10):12831285. 55. Spiridis P., et al Isoniazid liver injury during chemoprophylaxis in children. Archives of Diseases in Childhood 1979; 54:65-67. 56. Kumar Archana, Misra P. K. Mehotra R., et all. Hepatotoxicity of Rifampin and Isoniazid. Am.Rev. Resp. Dis. 1991; 143:1350-52. 57. Salpeter Shelley R. Fatal Isoniazid - Induced Hepatitis - Its Risk During Chemoprophylaxis. West J. Med. 1993; 159:560-4. 58. Nolan C. M., Goldberg S. V. Buskin Susan E. Hepatotoxicity Associated with Isoniazid Preventive Therapy. A 7 year survey from a Public House Tuberculosis Clinic. JAMA 1999; 281:1014-18. 59. Ena J., Vallis Victoria Short-Course Therapy with Rifampin plus Isoniazid, Compared with Standard Therapy with Isoniazid, for Latent Tubeculosis: A Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2005; 40:670-6. 60. Ferebee S. H. Controlled Chemoprophylaxis Trials in Tuberculosis. A General Review. Advances in Tuberculosis Research, 1969, vol. 17; 28106. 61. Joint Statement by the ATS and CDCP. Targeted Tuberculin Screening and Treatment of Latent TB Infection. AM. J. Respir. Crit.Care Med. 2000; 161: S221-S247. 62. Pediatric Tuberculosis Collaborative Group Targeted Tuberculin Skin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection in Children and Adolescents. Pediatrics 2004; 114(4): 1190-1191. 63. Starke J. R., Coreea A. G. Management of mycobacterial infection and disease in children. Pediatr. Infect. Dis. J. 1995; 14:459-60. 64. Starke J.R. Tuberculosis An Old Disease but a New Threat to the Mother, Fetus and Neonate. Clinics in Perinatology 1997;24:107-127. 65. Starke J. R., Smith Kimberly C. Tuberculosis section XVI, cap. 101. In: Feigin, R.D., Cherry J., Demmler G.J., Kaplan S. (Eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5th Edition. Saunders, 2003 66. ***Consensus Statement on Childhood Tuberculosis (Preliminary Report) PHILCAT-PPS. 67. *** The South African Tuberculosis Control Programme. Practical Guidelines 2000:30-37. 68. McCarthy W. US Guidelines for Treatment of Latent TB Revised. Lancet 2001; 358: 816 69. Hulsey N. A., Coberly J. S., Desormeaux J., Losikoff P., et al Randomised trial of isoniazid versus rifampicin and pyrazinamide for prevention of TB in HIV infection. Lancet 1998; 351:788-792 70. Gordin F., Chiaisson R., Malts J., Miller C., de Lourdes Garcia M. et al Rifampin and Pyrazinamide vs Isoniazid for Prevention of TB in HIVinfected Persons. JAMA 2000; 283: 1445-1450
107
71. Sackoff J.E., Torian L.V., Frieden T.R., Brudney K.F., Menzies I.S. Purified Protein Derivative Testing and Tuberculosis Preventive Therapy for HIV Infected Patients in New York City. AIDS 1998; 12: 2017-2023 72. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H.T. A populationbased case-control study of the safety of oral anti-tuberculosis drug treatment during pregnancy. Int. J. Tuberc. Lung Dis.2001; 5(6)564-568.
B. Profilaxia vaccinal` antituberculoas` (BCG)

1. Starke J. R. Tuberculosis. In: Behrman R.E., Kligman M.R., Arvin A.M. (Eds): Nelson Textbook of Pediatrics, section 3, 199, p. 134-147, WB Saunders Co. a division of Harcourt Brace & co, Philadelphia USA, 1996 2. Starke J. R. Flor Munoz Tuberculosis. In: Behrman R. E., Kligman M. R., Arvin A. M. (eds: Nelson Textbook of Pediatrics, section 6, Chap. 252, p. 885-897, WB Saunders Co., Philadelphia USA, 2000 3. *** Red Book Report of the Committee on Infections Diseases, American Academy of Pediatrics, 2000 4. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela Tuberculoza pulmonar`. \n: Patologia aparatului respirator, cap 60. p 716-759 Ed. Teora, Bucure[ti 1999. 5. Popescu V., {tef`nescu R`du] Mihaela Tuberculoza pulmonar` de primoinfec]ie. Rev. Rom. de Ped 2001, 4: 489-507 6. Panghea D., Bercea O Tuberculoza. Diagnostic. Tratament. Profilaxie. Ed. Muntenia, Constan]a, 1996 7. Popescu M., Stoicescu I. P., Didilescu C. Pneumologie clinc` p 5-35, Ed Universit`]ii Lucian Blaga, Sibiu, 1999 8. Mihèscu T. (sub red.) Tuberculoza: o introducere \n penumologie. Ed. Dan, Ia[i, 1999 9. Zamora C. D., Monica Pop, Ftiziologie. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 1998 10. Monica Pop Tuberculosis textbook. Iuliu Ha]ieganu University Publishing House, Cluj Napoca, 2002 11. Daniela Boi[teanu. Course of Pneumophtyziology. Carol Davila University Press Bucharest, chap.2: Tuberculosis. p. 38-196, 2001 12. Doina Todea, Zamora C. D., C\rstoniu Mihaela, R`du]` Mihaela Tuberculoza. Casa C`r]ii de [tiint`, Cluj, 2000 13. Rossman M. D., Mac Gregor R.R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 14. Corlan E. Tuberculoza, cap XVII \n Gherasim L. (sub red) Medicina Intern`, vol 1, p. 263-341. Ed Medical` Bucure[ti, 1995 15. Milburn J. Heather Primary Tuberculosis. Curr.Opin.Pulm.Med. 2001; 7: 133-141 16. Didilescu C., Marica C. Tuberculoza \n Romnia, Breviar epidemiologic ed. II Ed. Curtea Veche Bucure[ti, 1998 17. ***Bull. of WHO 2002; 80: 426-523 18. Raviglione M. C., OBrien R. J. Tuberculosis chap.169. in: Harrisons Principles of Internal Medicine, vol 1, 15th Ed. 2001 Mc Graw Hill.med Publishing Division N.Y. USA, p 1024-1035 19. Bercea O, Panghea P., Breviar de tuberculoz`: Prevenirea [i combaterea tuberculozei. p 141-145; Tuberculoza primar` p 35-47 Ed Medical` Bucure[ti, 1999 20. Woolwine S. C., Bishai W. R. Mycobacterial Genetics: The sensibility of antisense. AM. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165: 318-319 21. Masungi Chantal, Teunnerman S. J., Van Vooren J. P. et al Differential T and B Cell Responses Against M. tuberculosis Heparin Binding Hemagglutinin Adhesin in Infected Helthy Individuals and Patients with TB. The Journ of Infect. Dis. 2002; 185:513-520 22. Zellweger J. P. Tuberculous Mycobacterial infection: epidemiology and prevention. Curr. Opin. in Infect. Dis. 1996; 9(2): 94-98 23. Enarson D. A., Rouillon A. The Epidemiological Bases of TB Control in: Davies P.D.O. ed. Clinical Tuberculosis Ed. II, Chapman & Hall, London 1998; p 35-52 24. Smith M. H. D., Teel D.W. Tuberculosis: In Remington J. S., Klein J.O. Eds. Infctious diseases of the fetus and newborn infant. Philadelphia W.B. Saunders 1995: 1074-1086 25. American Academy of Pedriatics Tuberculosis. In: Peter G. ed. 1997. Red Book. Report of the Commettee of Infectious Diseases. 24th Ed. Elk Grove Village (IL). Am. Academy of Pediatrics 1997: 541-562 26. Rossman M. D, Mayok R. Chap. 9. Pulmonary TB. In: Rossman M. D., Mac Gregor R. R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995. p 145-157
27. Orme I. M., Cooper A. M. Cytokine/chemokine cascades in imunity to tuberculosis. Immunol. Today 1999; 20: 307-311 28. Miller F. J. W. Tuberculosis in children. Churchill Linvingstone, New Delhi, 1996. 29. Jacobs R. F. Pediatric Tuberculosis. Chap.8 In: Rossman M.D., Mac Gregor R.R. Tuberculosis Clinical Management and New Challenghes. Mc Graw Hill Inc. USA, 1995 p 129-144 30. Newport M. J. Huxley C. M., Hawiylovicz C. M. et al A mutation in the interferon _ receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N. Engl. J. Med. 1996; 335:1941-1949 31. Menzies D. Interpretation of repetead tuberculin test. Boosting, conversion and reversion. Am. J. Respir. Crit. Care Med 1999; 159: 15-21. 32. Medkill M. Prenatal purified protein derivative skin testing in a teaching clinic with a large Hispanic population. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 180: 1579-1583 33. Mohle-Boetani J., Miller B., Halpern H., Trivedi A. et al School based screening for TB control. A cost benefit analysis. JAMA 1995; 274;613-619 34. Starke J. Universal Screening for TB Infection. JAMA 1995; 274;652653 35. American Academy of Pediatrics. Committee of Infctious Diseases. Screening for TB in Infants and Children. Pediatrics 1994; 93:131-134 36. Gentile M. V., Perria C., Canonaco D., LeDonne R., Lotte R. et al Rilievo della cutipositivita tubercolinica nelle scuole e dele notifiche dei casi di tubercolosi nella provincia di Rieti. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1998; 68: 92-96 37. Crofton J., Horne N., Miller F. Clinical tuberculosis. MacMillan Press LTD. in asoc. with TALC and IUATLD London 1992 38. Programul Na]ional Antituberculos 1997-2000 39. Programul Na]ional de Control al Tuberculozei 2001-2005 40. Comstock G. W., Woolpert S. Prophylaxis. Chap.6 in Tuberculosis. D. Schlosberg Ed. New York 1998 p. 55-61 41. Donald P. R., Sirgel P. A., Botha F. J., Seifart H. I. et al The Early Bactericidal Activity (EBA) of Isoniazid Related to its Dose Size in Pulmonary TB. Am. J. Respir. Crit.Care Med. 1997; 156: 895-900 42. Bloom B., McKinney J. The death and ressurrection of TB. DNA vaccines may be useful in overcoming persistent infections. Nature Med. 1999; 5(8): 872-874 43. Sp\nu V. Vaccinarea BCG Scurt` istorie. Pneumologia 1999; XLVIII: 119-122 44. Ginsberg M. Ann. Whats new in tuberculosis vaccines? Bull WHO 2002; 80: 483-488 45. WHO Expanded Programme of Immuniaztion. Childhood TB and BCG Vaccination. BCG-gateway to EPI. Geneva 1999. 46. Colditz G. A., Brewer T. F., Berkey C. S., Wieson M. E., Burdi K. E., Fineberg H., Mosteller F. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Metaanlysis of the published literature. JAMA 1994; 271: 698-702 47. Go]ia S., Mihèscu T., Ivan D. L. Tuberculoza la copil. Penumologia 1999 XLVIII: 69-75 48. Centannis S., Quaranta A., Tarsia P. Prevention and control of TB in Italy: a promise for the future lies in the past. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1996; 66: 71-73 49. Pop Monica BCG vaccination: an old idea revised. In: Tuberculosis TextBook. Iuliu Ha]ieganu University Publishing House, Cluj Napoca, 2002 p 189-202 50. Tala E., Romanus V., Tala-Heikkila M. Bacille Calmette-Gurin vaccination in 21st century. Eur. Respir. Monogrph. 4, 1997; 2: 327-353 51. Smith P. G., Fine P. E. M. BCG vaccination. In: Clinical Tuberculosis Ed. 2 by Davies P.D.O. London. Chap. Hall. 1998. 52. Fereira M., Buenos-Moreno M., Santana C. BCG vaccination in low birth weights newborns. Analysis of lymphocyte proliferation, IL2 generation and intradermal reaction to PPD.Tuberc. Lung. Dis. 1996; 77: 476-483 53. Candras Miret J., Pina Gutierrez M., Juncora S. Tuberculin reactivity in bacillus Calmette-Gurin vaccinated subjects. Tuberc. Lung. Dis. 1996; 77: 52-59 54. Gupo di Studio Prevenzione e controllo tubercolosi. Poposta di modifica dell attuala legislazione in materia di vaccinazione antitubercolare. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1997; 67: 5-12
108
55. Scarlata F., Amenta M., Romano A., Tucci A., Scarsso A. Inefficaci della vaccinazione col BCG in aree a basa circolazione di bK: espereinza sul campo. Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1998; 68: 132 56. Romanus V. BCG vaccination - To do or not to do!! Lotta contra la tubercolosi e le malattie polmonari sociali. 1998; 68: 41-50 57. Starke J. R., Connelly K. K. Bacille Calmette-Gurin vaccine. In: Plotkin S. A., Mortimer E. A. Eds. Vaccines 2nd Ed. Philadelphia: W. B. Saunders 1994: 439-473 58. Jenna P. M., Chhagan M. K., Topley J., Coovadia M. H. Innocuit du vaccin BCG intrdermique souche Copenhagen 1331 chez les nouveaun Durban. Bull WHO 2001; 79: 337-343 59. Kemp E. B., Belshe R. B., Hoft D. F. Immune Response Stimulated by Percutaneus and Intradermal Bacille Calmette-Gurin. J.Infect. Dis. 1996; 174: 113-119 60. Fraser D. W., Fine P. E. M., Lynn J. A. Variation in protection by BCG. Lancet 1996; 347: 333-334 61. Reid J. K., Marchnink D. D., Hudson S., et al. The effect of neonatal bacille Calmette-Gurin vaccination on the purified protein derivative skin test reaction in children age 0-5 years, standarzided for tuberculosis exposure. Chest 2001; 120; S: 187S 62. Kunar V., Sercarz E. Genetic vaccination. The advantages of going naked. Nature Med. 1996; 2(8): 857-859 63. Tascon R. E., Colston M.J., Ragns S., Stavropoulos E., et al. Vaccination against TB by DNA injection. Nature Med. 1996; 2(8): 888-892 64. Huygen H., Content J., Dinis D., Montgomery D.L., et al. Immunogenicity and protective efficacy of a TB DNA vaccine. Nature Med. 1996; 2(8): 893-898 65. Young T. K., Mirdad S. Determinants of tuberculin sensitivity in a child population covered by mass BCG vaccination. Tuber. Lung Dis. 1992; 73: 94-100 66. Lugosi L. Theoretical and methodological aspects of BCG vaccine from the discovery of Calmette and Gurin to molecular biology. A review. Tuber. Lung Dis. 1992; 73: 252-261 67. ACIP (Advisory Committee for Immunization Practices): Use of BCG Vaccinaes in the Control of Tuberculosis: A Joint Statement by the ACIP and the Advisory Committee for Elimination of Tuberculosis http://www.cdc.gov.com (accesat 23.10.1999) 68. Bahri I., Bondawara T., Makni S., Kharrat M., Triki A., et al. Bcgite gnralise: etude de quatre observation. Med. Mal Infect. 2001; 31: 544-548 69. OBrien K. L., Ruff A. J., Albert Louis M., Desormeaux J., et al. Bacillus Calmette-Gurin complications in children born to HIV 1 infected women with a review of the literature. Pediatrics 1995; 95:414-418 70. Krger L., Korppi M, Brander E., Krger H., Wasz-Hckert D., Bachman A., et al Osteits caused by Bacille Calmette-Gurin vaccination: a retrospective analysis of 222 cases. J. Infect. Dis. 1995; 172: 574-576 71. Casanova J. L., Blanche S., Emile J. F., Jonanguy E., Lambramedi S., et al Idiopatic diseminated Bacille Calmette-Gurin infection: a french national retrospective study. Pediatrics 1996; 98: 774-778 72. Mehta V., Milstien J. B., Dudos P., Folb P. I. Developing a national system for dealing with adverse events following immunization. Bull. WHO 2000; 78: 170-177 73. Jefferson T. Vaccination and its adverse effects: real or perceived. BMJ 1998; 317: 159 74. Casanova J. L. Infection par le BCG et les mycobactries atypiques chez lenfant: un nouveau groupe de dficits immunitaires. Arch. Pdiatr. 1999; 6: 139-140 75. Dellepiane M., Griffith E., Milstien J. B. New challenges in assuring vaccin quality. Bull. WHO 2000; 78: 155-162 76. Scholtz M., Duclos P. Immunization safety: a global priority. Bull. WHO 2000; 78: 153-154 77. Borkoni G., Bertwich Z. Eradication of helmintic infections may be essential for successful vaccination against HIV and TB. Bull. WHO 2000; 78: 1368-1369 78. Gurin N. BCG policies in Europe. Pediatr. Pneumol. Suppl. 1995; 11: 18-19 79. Murgoci G., B`nic` Dorina, Anastasatu Olga Aspecte imunologice in tuberculoza copilului. Pneumoftiziologia 1997; XLVI: 263-266
80. Al-Kassimi F. A., Al-Hajjaj M. S., Al-Orainey I. O., Bamgloye E. A. Does the protective effect of neonatal BCG correlate with vaccine-induce tuberculin reaction? . Am. J. Resp. Crit. Care. Med. 1995; 152: 1575-1578 81. Radu]` Mihaela Modalit`]i profilactice ale \mboln`virii copilului \n focarul de tuberculoz`. Tez` de Doctorat Cluj Napoca 2003. 82. Wang L.,Turner M. O., Elwood R. K., Schulzer M., FitzGerald J. M. A meta-analysis of the Bacille Calmette Guerin vaccination on tuberculin skin test measurements. Thorax 2002; 57:804-809. 83. Radu]` Mihaela Actualit`]i \n tuberculoza copilului. Ed. Med.Univ Iuliu Ha]ieganu Cluj Napoca 2003;132-162. 84. Fine P. E. M., Carneiro I.A.M., Milstien J.B., Clements C. J. (In collaboration with the WHO Department of Vaccines and Biologicals). Issues relating to the use of BCG in immunization programmes. A discussion document. WHO Geneva 1999;1-35 85. Starke J. R., Smith Kimberly C. Tuberculosis section XVI, cap. 101. In: Feigin, R. D., Cherry J., Demmler G. J., Kaplan S. (Eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 5th Edition. Saunders, 2003 86. Zhang Li-Xing, De-Hua Tu, et all. Risk of Tuberculosis Infection and Tuberculous Meningitis after Discontinuation of Bacillus CalmetteGuerin in Beijing. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000; 162:1314-1317 87. Turnbull F. M., McIntyre P.B., Achat H. M., Wang H., Stapledon R., Gold M., Burges M.A. National Study of Adverse Reactions after Vaccination with BCG. Clinical Infections Diseases 2002;34:447-53 88. Colditz G. A., Berkey Catherine S., et all. The Efficacy of Bacillus Calmette-Guerin Vaccination of Newborns and Infants in the Prevention of Tuberculosis: Meta-Analyses of the Published Literature. Pediatrics 1995; 96:29-35. 89. Gler N., nes ., Somer A., Salman N., Yalin I. The effect of prior BCG vaccination on the clinical and radiographic presentation of tuberculous meningitis in children in Istambul, Turkey. Int. J. Tuberc. Lung Dis.2 (11): 885-890. 90. Sanchez-Albisua I., Baquero-Artigao F., Del Castillo F., et all Twenty years of pulmonary tuberculosis in children: what has changed? Pediatr. Infect. Dis. J. 200e2; 21: 49-53. 91. Menzies R., Vissandjee B. Effect of Bacille Calmette-Guerin Vaccination on Tuberculin Reactuvity. Am. Rev. Respir. Dis. 1992;146:621-625 92. Rodrigues Laura. C., Diwan V. K., Wheeler J. Protective effect of BCG against Tuberculous Meningitis and Miliary Tuberculosis: A MetaAnalysis Intern. J. Epidemiol. 1993; 22:1154-58. 93. Tala E. O., Tala-Heikkil M. M. Pros and Cons of BCG Vaccination in Countries with Low Incidence of Tuberculosis. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1994; 15:497-499. 94. Virtual Naval Hospital U.S. Department Of Health And Human Services Cap.9 Tuberculosis (Including Prophylaxis and BCG Vaccination) http:/www.vnh.org/PreventionPractice/ch09.html; ccesed 01/022005 95. Brumboiu Maria I., Bocsan I. S. Vaccinarea cu BCG n Vaccinuri [i vaccinari in practica medicala. Ed. Med.Univ Iuliu Ha]ieganu Cluj Napoca 2005;70-75. 96. Popa M. I. Tuberculoza, 2002, capitolul XV, \n Aurel Ivan red., Tratat de Epidemiologie a Bolilor Transmisibile, Editura Polirom, 623-635 97. POPA M. I., 2004, Genul Mycobacterium. Mycobacterium tuberculosis, \n Bacteriologie, Notiuni de Imunologie [i Micologie (Mircea Ioan Popa, Loredana Gabriela Popa ed), editia a II-a, editura APP, ISBN 973-9073-18-2, 108-111
C. Lupta \n focar 1. Ancheta epidemiologic`

1. Didilescu C., Marica C. Tuberculoza - trecut , prezent , viitor. Ed Univ Carol Davila Bucure[ti, 2004, p523-526 2. Implementarea strategiei DOTS de control al TB in Romania. Indrumar de supraveghere epidemiologica a TB [i de monitorizare a aplicarii Programului National de control al TB, Romania 2005 3. Prof. V. Moisescu, V. Oncu, C. Puscu. Ancheta epidemiologica de filiatiune in sistem integrat. Pneumoftizilogia. vol. XXXIII ,nr 4, 297-306 1984. 4. Prof C. Anastasatu, Gh. Bungetianu, D. Plopeanu, N. Velichi, Metodologia cercetarilor de epidemiologie \n tuberculoza. Ftiziologia, vol.XX. nr 5, 1971, pp 451-470
109
5. Mihaela Radu]` Actualit`]i \n Tuberculoza copilului. Editura Medical` Universitar` IULIU HATIEGANU Cluj-Napoca 2003; 32-37 6. Centers for Disease Control and Prevention. Module 6; contact investigations for tuberculosis. In Self study modules on tuberculosis. Course no. SS 3036. Atlanta. G.A. Centers for Disease Control and Prevention .U.S. Departament.of Health and Human Services; 1999. 7. C. Anastasatu, Gh. Bungetianu, D. Plopeanu, N. Velichi Metodologia cercetarilor de epidemiologie in tuberculoza. Ftiziologia 1971, Vol XX , 451-470 8. C. Anastasatu, Z. Barbu, O. Bercea, Gh. Bungetianu, St. Dumitru, C. Ionescu, V. Moisescu Tratat de ftiziologie - sub redactia Virgil Moisescu; Editura Dacia Cluj-Napoca,1977, pp526-528 9. P. Mihìlescu The relationship between bacillary sources of infecton and tuberculosis disease in children, Buletin of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Vol 64, Nr. 1, March 1989, 17-19 10. American Toracic Society; Diagnostic Stadards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children; Am. J. Respir. Crit. Care - 2000, Vol 161. pp 1376-1395 11. P. Mihìlescu, Beatrice Calciu, Doina Lugoji Riscul de infectie [i imbolnavire prin tuberculoza al copiilor in focarele tuberculoase. Pneumoftizilolgia vol XL., nr 3, 1991, 34-40 12. B. J. Marias, R. P. Gie, H. S. Schaaf, A. C.Hesseling, C. C. Obihara, L. J. Nelson, D. A. Enarson, P. R. Donald, N. Beyers. The clinical epidemiology of childhood pulmonary tuberculosis; a critical review of literature from the pre-chemotherapy era.; Int J Tuberc Lung Dis 2004 IUATLD 8 (3) ;278-285 13. Prof. Anastasatu, M. Lupsa, H. Morgenstern, C. Angelescu, C. Savulescu, C. Bentea Studiul corelatiilor epidemiologice intrafamiliale ale unui numar important de focare de tuberculoza urmarite sistematic intr-un teritoriu pilot timp de 36 de ani, impactul masurilor aplicate asupra tuberculozei la copii. Probleme de tuberculoza [i alte boli pulmonare cronice. Vol XXII, pp 7-19, 1988. 14. Gaylord W. Anderson Epidemiology of Tuberculosis. The American Review of TUBERCULOSIS .Vol 67, Nr 2. February 1953. 15. P. Mihìlescu, E. Dediu, St. Andreica Rolul anchetei epidemiologice in tuberculoza infantila; Pneumoftiziologia 1995 Vol. XLIV Nr 1-2. 29-32 16. Gh. Bungetianu, D. Plopeanu, C. Focsan Riscul de imbolnavire al contactilor cu bolnavii de tuberculoza cronicizata. Ftiziologia . vol XXII. Nr 4, 369-371, 1973 . 17. C. E. Rose, J. R., G. O. Zerbe., S. O.Lantz. and C Bailey Establishing Prority during investigation of Tuberculosis Contacts American Review of Respiratory Disease. Vol 119, 603-609 ,1979 18. Robert J. Nolan,J. R, MD Childhood Tuberculosis in North Carolina; A Study of the Opportuities for Intrvention in the Trnsmission of Tubreculosis to Children. AJPH (America Journal of Public Health), 1986, Vol 76, No 1 ; 26-30 19. Ejaz A. Khan, Mumtaz Hassan, Recognition and management of tuberculosis in children.Current Pediatrics, 2002; 12, 546 20. Suzanne M Marks, Zachary Taylor, Noreen L. Qualls , Robin J., Shrestha-Kuwahara, Maureen A. Wilce, and Cristy Nguyen Outcomes of contact investigations of infectious tuberculosis patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; Vol. 162: 2033-2038. 21. Popa M. I. Tuberculoza, 2002, capitolul XV, \n Aurel Ivan red Tratat de Epidemiologie a Bolilor Transmisibile, Editura Polirom, 623635
2. Transmiterea Mycobacterium tuberculosis c`tre [i de la copii [i adolescen]i

1. Menzies D. Effect of treatment on contagiousness of patients with active pulmonary tuberculosis. Infect Control Hosp Epidemiol 18:82586, 1997 2. Sherman L. F., Fujiwara P. I., Cook S. V., et al Patient and health care system delays in the diagnosis and treatment of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 3: 1099-1095, 1999 3. Rodrigo T., Cayla J. A., Garcia de Olalla P., et al Characteristics of tuberculosis patients who generate secondary cases. Int J Tuberc Lung Dis: 1: 352-357, 1997 4. Rose C. E, Zerbe G. O., Lantz S. O., et al Establishing priority during investigation of tuberculosis contacts. Am Rev Respir Dis 119:603-609, 1979
5. Behr M.A., Warren S. A., Salamon H, et al Transmission of Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli. Lancet 353: 444-449, 1999 6. Loudon R. G., Spohn S. K. Cough frequency and infectivity in patients with pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 99:109-111, 1969 7. Hertzberg G. The infectiousness of human tuberculosis. Acta Tuberc Scand 38:1-146, 1957(suppl) 8. Grzybowki S., Barnett G. D., Styblo K. Contacts of cases of active pulmonary tuberculosis. Bull IUAT 50: 90-106, 1975 9. Riley R. I., Moodie A. S. Infectivity of patients with pulmonary tuberculosis in inner-city homes. Am. Rev. Respir. Dis. 110:810-812, 1974 10. Kamat S. R., Dawson J. J. Y., Devadatta S., et al A controlled study of the influence of segregation of tuberculosis patients for one year on the attack rate of tuberculosis in a 5-year period in close family contacts in South India. Bull World Health Organ 34:517-532, 1966. 11. Riley R. L., Mills C. C., OGrady F. O., et al Infectiousness of air from a tuberculosis ward - Ultraviolet irradiation of infected air. Comparative infectiousness of different patients. Am. Rev. Respir. Dis. 85:317-328, 1962 12. Abeles H. Early hospital discharge of tuberculosis patients with sputum containing acid-fast bacilli on microscopic examination. Am Rev Respir Dis 108:975-977, 1973 13. Snider D. E., Kelly G. D., Cauthen G. M., et al Infection and disease among contacts of tuberculosis cases with drug-resistant and drugsusceptible bacilli. Am. Rev. Respir. Dis. 132: 125-132, 1985 14. Rouillon A., Perdrizet A., Parrot R. Transmission of tubercle bacilli: The effects of chemotherapy. Tubercle 57:275-299, 1976 15. Wallgren A. On contagiousness of childhood tuberculosis. Acta Paediatr 22: 229-234, 1937 16. Wright H. P., McLellan U. W. Tuberculosis in childhood: Contagion on the part of the child. Acta Paediatr Scand 22:373-378, 1937 17. Stewart C. J. Tuberculosis infection in a paediatric department. BMJ 1:30-32, 1976 18. Askew G. L., Finelli L., Hutton M., et al Mycobacterium tuberculosis transmission from a pediatrician to patients. Pediatrics 100:29-23, 1997 19. Moore M., Schulte J., Valway S. E., et al Evaluation of transmission of Mycobacterium tuberculosis in a pediatric setting. J Pediatri 133:108112, 1998 20. Pope A. S. An outbreak of tuberculosis in infants due to hospital infection. J. Pediatri 20:297-300, 1942 21. Dormer B. A., Harrison I., Stewart J. A., et al Prophylactic isoniazid. Protection of infants in a tuberculosis hospital. Lancet 2:903-905, 1959 22. Light I. J., Saidleman M., Sutherland J. M. Management of newborns after nursery exposure to tuberculosis. Am. Rev. Respir. Dis. 109: 415-419, 1974 23. Steiner P., Rao M., Victoria M. S., et al Miliary tuberculosis in two infants after nursery exposure: Epidemiologic, clinical and laboratory findings. Am. Rev. Respir. Dis. 113: 267-271, 1976 24. Burk J. R., Bahar D., Wolf F. S., et al Nursery exposure of 528 newborns to a nurse with pulmonary tuberculosis. South Med J 7:7-10, 1978 25. Nivin B., Nicholas P., Gayer M., et al A continuing outbreak of multidrug-resistant tuberculosis, with transmission in a hospital nursery. Clin Infect Dis 26:303-307, 1998 26. George R. H., Gully P. R., Gill O. N., et al An outbreak of tuberculosis in a childrens hospital. J Hosp Infect 8: 129-142, 1986 27. Weinstein J. W., Barrett C. R., Baltimore R. S., et al Nosocomial transmission of tuberculosis from a hospital visitor on a pediatrics ward. Pediatr. Infect. Dis. J. 14: 232-234, 1995 28. Aznar J., Safi H., Romero J., et al Nosocomial transmission of tuberculosis infection in pediatric wards. Pediatr Infect Dis J 14:44-48, 1995 29. Curtis A., Ridzon R., Vogel R., et al Extensive transmission of Mycobacterium tuberculosis from a child. N Engl J Med 341:1491-1495, 1999 30. Cardona M., Bek M. D., Mills K., et al Transmission of tuberculosis from a seven-year-old child in a Sydney school. J Pediatr. Child Health 35: 375-378, 1999
110
31. Varteresian-Karanfil L., Josephson A., Fikrig S., et al Pulmonary infection and cavity formation caused by Mycobacterium tuberculosis in a child with AIDS. N. Engl. J. Med. 319: 1018-1019, 1988 (letter) 32. Rabalais G., Adam G., Stover B PPD skin test conversion in healthcare workers after exposure to Mycobacterium tuberculosis infection in infants. Lancet 338: 825, 1991(letter) 33. Matlow A. G., Harrison A., Monteath A., et al Nosocomial transmission of tuberculosis (TB) associated with case of an infant with peritoneal TB Infect Control Hosp. Epidemiol. 21: 222-223, 2000 34. Pena A, Anibarro L, Sanjurjo A, et al: Childhood transmission of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 3:S192, 1999 (abstr, suppl) 35. Machin GA, Honore LH, Fanning EA, et al: Perinatally acquired neonatal tuberculosis: Report of two cases. Pediatr Pathol 12:707-716, 1992 36. Lee Lh, Le Vea C. M., Graman P. S. Congenital tuberculosis in a neonatal intensive care unit: Case report, epidemiologic investigation, and management of exposures. Clin Infect Dis 27:474-477, 1998 37. Centers for Disease Control and Prevention: Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in healthcare facilities, 1994. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 43(RR-13): 1-132, 1994 38. Frasier V. J., Johnson K., Primack J., et al Evaluation of rooms with negative pressure ventilation used for respiratory isolation in seven Midwestern hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 14: 623-628, 1993 39. Fennelly K. P., Nardell E. A. The relative efficacy of respirators and room ventilation in preventing occupational tuberculosis. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 19: 754-759, 1998 40. Jarvis W. R., Boylard E.A., Bozzi C. J., et al Respirators, recommendations and regulations: The controversy surrounding protection of health care workers from tuberculosis. Ann Intern Med 122:142-246, 1995 41. Christie C. D. C., Contantinou P., Marx M. L., et al Low risk for tuberculosis in a regional pediatric hospital: Nine-year study of community rates and the mandatory employee tuberculin skin test program. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 19: 168-174, 1998 42. Halperin S. A., Langley J. M. Evaluation of a tuberculosis screening program at a childrens hospital. Am. J. Infect. Control 20: 19-23, 1992 43. Bratcher, D.F., Stover B. H., Lane N. E., et al Compliance with national recommendations for tuberculosis screening and immunization of health care workers in a childrens hospital. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 21: 338-340, 2000 44. Kellerman, S. E., Simonds D., Banerjee S., et al APIC and CDC survey of Mycobacterium tuberculosis isolation and control practices in hospitals caring for children. Part 2: Environmental and administrative controls. Am. J. Infect. Control 26: 483-487, 1998 45. Kellerman S., Saiman L., Soto-Irizarry M., et al Costs associated with tuberculosis control program at hospitals caring for children. Pediatr Infect Dis J 18:604-608, 1999 46. Munoz F. M., Ong L. T., Seavy D., et al Tuberculosis among adult visitors of children with tuberculosis and employees at a childrens hospital. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 23: 568-572, 2002
5. World Health Organization. TB/HIV A Clinical Manual. Geneva, World Health Organization, 2004. (WHO/CDS/TB/2004.329). 6. WHO Regional Office for Europe TB Manual-National Tuberculosis Program Guidelines. Warsaw, World Health Organization Regional Office for Europe, 2001. (EUR/01/5017620). 7. World Health Organization Treatment of Tuberculosis: Guidelines for National Programs. Geneva, World Health Organization, 2003. (WHO/CDS/TB/2003.313) 8. ***|ndrumar pentru controlul tuberculozei pentru furnizorii de asisten]` medical` primar`. Pentru ]`rile din regiunea european` a OMS cu o inciden]` medie [i \nalt` a tuberculozei. Romnia, 2004. 9. WHO/IUATLD/KNCV Revised international definitions in tuberculosis control. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2001; 5(3): 213-215 10. ***|ndrumar de supraveghere epidemiologic` a tuberculozei [i de monitorizare a aplic`rii programului na]ional de control al tuberculozei, Romnia, 2005.
VI. Dispensarizarea cazului de TB [i monitorizarea tratamentului

1. Implementarea strategiei DOTS de control al tuberculozei \n Romnia. \ndrumar de supraveghere epidemiologic` a tuberculozei [i de monitorizare a aplic`rii Programului Na]ional de Control al Tuberculozei, 2005; 8-9, 14-15, 22-23, 30-33. 2. A. T. S. Medical Section of the American Lung Association. Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults and Children. AM. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 1376-1395. 3. World Health Organization Guidelines for the Prevention of Tuberculosis in Health Care Facilities in Resource-Limited Settings. Geneva, World Health Organization, 1999. (WHO/CDS/TB/99.269). 4. World Health Organization. Managing TB at the Rayon Level, Training Modules 1-14. World Health Organization, 2003. (WHO/CDS/TB/2003.310)
111

Ghidcopii

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Ghidcopii

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Institutul Na]ional de Cercetare-Dezvoltare \n S`n`tate Bucure[ti

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

PUBLIC H PRESS Bucure[ti 2006

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Schema 1 Secven]a modific`rilor anatomopatologice

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Absen]a bolii < 1 an 50%

Boala pulmonar` 30-40%

II. Diagnosticul pozitiv al tuberculozei primare

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

A. Elemente de diagnostic ale tuberculozei la copil 1. Contextul epidemiologic

2. Manifest`ri clinice \n tuberculoza copilului

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Majoritatea bolnavilor cu TB \ndeplinesc doar criteriul de suspiciune [i/sau probabilitate (10).

3. Testul cutanat la tuberculin`

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

4. Elemente imagistice de diagnostic \n tuberculoza copilului

Figura 2 - Adenopatie hilar` bilateral` (radiografie de fa]` [i profil stng)

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Figura 6 Opacit`]i micronodulare de intensitate subcostal` diseminate pe ambele cmpuri pulmonare.

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Figura 10 Aspect RMN: tuberculoz` vertebral` cu abces de psoas stng (16)

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

5. Diagnosticul diferen]ial radiologic al tuberculozei copilului

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ganglionare (adenopatiile hilare)

Tumorale: bronhopulmonare primitive, metastatice, boal` Hodgkin, leucemii Sarcoidoza

Hemosideroza pulmonar` idiopatic` (Acela[i mecanism ca la FID)

Pneumonii cu localizare hilar` [i perihilar`

Opacit`]i proiectate \n hil prin suprapunerea unor structuri anatomice de vecin`tate

Tumori mediastinale Hipertrofie de timus Anevrism de aort` ascendent` Deform`ri vertebrale

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

7. Utilitatea endoscopiei bron[ice \n tuberculoza copilului

8. Investiga]ia biochimic` [i imunologic`

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

B. Algoritm de diagnostic al tuberculozei primare

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

ALGORITM DE DIAGNOSTIC |N TUBERCULOZA COPILULUI (continuare)

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

Ghidul pentru diagnosticul [i tratamentul tuberculozei la copii

C. Primoinfec]ia tuberculoas` 1. Introducere: defini]ia tuberculozei primare