Percepția căldurii sau a frigului în organismele superioare este mediată

de canale ionice specializate a căror trecere este extrem de sensibilă la

temperatură. Fundamentele fizico-chimice ale acestei porți sensibile la
temperatură s-au dovedit dificil de analizat. Aici, am adoptat o abordare de
proiectare a proteinelor de jos în sus și am proiectat rațional canalele ionice
pentru a se activa ca răspuns la stimulii termici. Prin variarea polarităților
aminoacizilor la locurile care suferă modificări dependente de stare
în solvatare, am reușit să conferim sistematic sensibilitate la temperatură unui
canal ionic canonic dependent de tensiune. Rezultatele noastre implică faptul
că modificarea capacității termice specifice în timpul controlului canalului
este un factor determinant major al controlului termosensibil. De asemenea,
arătăm că reducerea sarcinilor de intrare amplifică sensibilitatea la
temperatură a canalelor de proiectare, ceea ce reprezintă sensibilitatea la
tensiune joasă în toate canalele ionice cunoscute dependente de
temperatură. Aceste principii emergente sugerează un mecanism molecular
plauzibil pentru trecerea dependentă de temperatură, care reconciliază modul
în care canalele ionice cu o arhitectură transmembranară conservată generală
pot prezenta o gamă largă de fenotipuri sensibile la temperatură.
 Principiul de proiectare
O caracteristică centrală a canalelor ionice modulate de temperatură este
că, la schimbarea temperaturii, relațiile lor relativ deschis-probabilitate față
de tensiune (PO V ) se deplasează de-a lungul axei tensiunii. Pentru canalele
de detectare a căldurii, cum ar fi TRPV1, curbele P O V se deplasează la stânga
atunci când temperatura este crescută ( Voets și colab., 2004 ), reflectând
faptul că deschiderea canalului este facilitată energetic la temperaturi ridicate
( Figura 1 A, sus). În schimb, pentru canalele cu detecție la frig, cum ar
fi TRPM8 ( Figura 1 A, de jos), creșterea temperaturii îngreunează deschiderea
canalelor și provoacă deplasări spre dreapta în curbele lor P O V ( Brauchi și
colab., 2004 ,Voets și colab., 2004  ). Studiile de pliere a proteinelor arată că
expunerea miezului hidrofob al proteinei la mediile apoase are ca rezultat
organizarea moleculelor de apă în primele învelișuri de solvatare ( 
Makhatadze și Privalov, 1993  ,  Privalov și Makhatadze, 1993 ,  Schellman și
colab., 1981 ). Acest proces este, de asemenea, asociat cu modificări ale
capacității termice specifice (  Baldwin, 1986 ,  Privalov și Gill, 1988 ), care
este ceea ce în cele din urmă modelează profilul schimbării energiei libere în
funcție de temperatură (ΔG versus T) a procesului de pliere/desfășurare. După
cum se arată în  Figura 1 B, „schimbarea capacității termice specifice” diferită
de zero (ΔCP ) a oricărui proces arbitrar are ca rezultat curbarea profilului ΔG
versus T ( Clapham și Miller, 2011 ). Semnul lui ΔC P determină dacă profilul
are formă convexă sau concavă, în timp ce valoarea sa absolută determină
gradul de curbură ( Figurile S1 A și S1B disponibile online). Studiile
calorimetrice arată că solvatarea reziduurilor hidrofobe este asociată cu un
ΔC P pozitiv , în timp ce cea a resturilor polare/încărcate este asociată cu un
ΔC P negativ ( Makhatadze et al., 1990 , Makhatadze and Privalov,
1990 , Makhatadze and Privalov, 1994 ).). Această observație cheie a stat la
baza abordării noastre euristice de a proiecta un canal ionic cu temperatură
modulată
 În organismele superioare, acest rol este îndeplinit de membrii unei
familii specializate de canale ionice - canalele TRP ( Clapham,
2003 , Patapoutian și colab., 2003 ). Membrii acestei familii de proteine
membranare permit ionilor să circule prin membrană atunci când sunt
stimulați de schimbările de temperatură.
Șase membri ai canalelor ionice TRP ale mamiferelor răspund la praguri variate
de temperatură. TRPV1, TRPV2, TRPV3 și TRPV4 sunt activate la căldură, în timp
ce TRPM8 și TRPA1 sunt activate de frig

EXEMPLU TEMPERATURĂ CALDĂ

Există 4 canale vaniloide potențiale de receptor tranzitoriu: TRPV1 a fost primul
receptor din această familie identificat și a fost donat pentru prima dată în C.elegans
(Colbert și colab., 1997). Răspunde la capsaicina, componenta chili responsabilă
pentru senzația de arsură. TRPV1 este exprimat în keratinocite și în fibrele nervoase
dureroase din piele și acționează ca un senzor pentru căldura nocivă. Temperaturile
peste >42°C declanșează activarea TRPV1, ducând la o intrare a Ca2+ în interiorul
keratinocitelor și la o activare indirectă a receptorilor P2X3 pe fibrele nervoase
dureroase. TRPV1 este ușor activat de semnale proinflamatorii care fac canalul să se
deschidă chiar și la 37°C. TRPV2 este sensibil la temperaturi peste 52°C și este
exprimat în fibre de transmisie rapidă a durerii, subliniind rolul său în reflexele de
supraviețuire împotriva senzorului de căldură nociv. Există alți doi receptori de
căldură: TRPV3>

RECE
Identificarea receptorilor de căldură a condus la căutarea receptorilor sensibili la
frig. TRPM8 a fost identificat (McKemy et al., 2002). Răspunde la temperaturi
cuprinse între 25 și 28°C și este activat de mentol sau eucaliptol. TRPA1 este celălalt
receptor de frig identificat și răspunde la temperaturi sub 17°C. TRPA1 este activat și
de uleiul de muștar sau wasabi. Într-adevăr, senzația de arsură provocată de un ulei
picant seamănă cu cea declanșată de temperaturile reci nocive. Atât TRPM8, cât și
TRPA1 sunt exprimate în fibrele nervoase dureroase.

TRPM8, care a fost donat independent de două grupuri și caracterizat ca un

receptor sensibil la frig și mentol, este exprimat selectiv într-o populație mică de
neuroni senzoriali primari. Este activat direct prin răcire blândă (pragul ~22–30°C) și
depolarizează neuronii senzoriali

CANALE DE CALCIU DEPENDETE DE TEMERATURĂ

Există două tipuri de canale ionice de calciu: dependente de tensiune și

dependente de liganzi. Canalele de Ca2+ participă la contracția mușchilor striați și
cardiac, la neurotransmisia, la diferențierea celulelor și la fuziunea veziculelor. Printre
canalele ionice dependente de tensiune, s-a demonstrat că canalele de Ca2+ de tip T
răspund atât la temperatură, cât și la tensiune (Iftinca și colab., 2006). Orai sunt canale
de calciu activate cu eliberare de calciu și sunt reglate direct de proteinele
termosensibile. Într-adevăr, activarea Orai este controlată de proteinele STIM,
proteinele de depozitare a reticulului endoplasmatic transmembranar, care simt atât
nivelul de Ca2+, cât și temperatura. Când nivelurile de Ca 2+ sunt scăzute, STIM se
concentrează la membrana plasmatică și activează canalele Orai. Când temperaturile
sunt ridicate (>40°C), proteinele STIM se concentrează la membrana celulară, dar
interacționează cu canalele Orai, împiedicând astfel intrarea Ca2+. Când temperatura
se răcește, are loc legarea dintre STIM și Orai și calciul poate intra în celulă
(Mancarella și colab., 2011).

CANALE TREK

Subfamilia canalelor de potasiu legate de TWIK (TREK) aparține familiei de

canale de potasiu din domeniul cu doi pori (K2P) și este compusă din trei
membri: TREK1, TREK2 și TRAAK (canal de potasiu activat de acid arahidonic
legat de TWIK). Acestea sunt canale de potasiu de fond modulate în mod
caracteristic de mai mulți stimuli fizici și chimici, cum ar fi întinderea
membranei, pH-ul, acizii grași nesaturați, anestezicele generale și
temperatura . În general, canalele TREK prezintă o activitate foarte slabă la
temperatura camerei și presiunea normală , chiar și atunci câ nd sunt
supraexprimate în sisteme heterologe. Cu toate acestea, activitatea lor crește
puternic atunci câ nd sunt aplicați un numă r de stimuli diferiți, inclusiv o creștere
a temperaturii . Din punct de vedere fiziologic, este important de reținut că la 37
°C, toți cei trei membri ai subfamiliei TREK ră spund la stimuli (pH, întinderea
membranei sau acidul arahidonic), la fel ca la temperatura camerei. Canalele
TREK pot îndeplini un rol dublu în transmiterea durerii termice. Astfel, activarea
lor puternică de că tre că ldura nocivă are ca rezultat un curent exterior care
provoacă hiperpolarizarea membranei și o reducere a arderii termoreceptorilor,
provocâ nd ameliorarea durerii termice. În schimb, inhibarea canalelor TREK de
că tre frigul nociv ar trebui să depolarizeze termoreceptorii și să le mă rească
excitabilitatea, cooperâ nd la transducerea senzațiilor de frig nocive
 Distribuția potențialului receptor tranzitoriu (TRP) și a canalelor de potasiu
asociate TWIK (TREK) în funcție de pragul lor de temperatură . Rețineți că , în
timp ce canalele TREK sunt activate de creșterea temperaturii (portocaliu),
canalele TRP pot fi activate și prin scă derea temperaturii (albastru).

CONCLUZII

Există deja suficiente date care susțin rolul canalelor TREK și TRP în două
aspecte fundamentale ale ră spunsului la temperatură . Pe de o parte, sunt
responsabili de captarea senzației termice la nivel periferic, acționâ nd ca
termosenzori în neuronii termoreceptivi sau keratinocite. Pe de altă parte, dar
nu mai puțin importante, ele ajută la reglarea temperaturii corpului și permit
neuronilor din hipotalamus să devină termoreceptori interni. Există câ teva
diferențe importante între cele două tipuri principale de canale termosenzoare
care au fost revizuite în acest articol. În primul râ nd, TREK-urile sunt canale de
potasiu cu potențiale negative de inversare, astfel încâ t activarea lor ar duce la o
reducere a activită ții termoreceptorilor. Prin contrast, deoarece potențialul de
inversare al TRP-urilor (canale cationice) este aproape de 0 mV, activarea lor va
duce la creșterea excitabilită ții termoreceptorilor. În al doilea râ nd, cele trei
canale TREK par să își mă rească probabilitatea de deschidere pe mă sură ce
temperaturile cresc, în timp ce există două situații posibile în cazul TRP-urilor:
una în care activitatea acestuia crește prin creșterea temperaturii; și altul în care
activitatea crește câ nd temperatura scade . Deși activarea acestor canale
generează efecte opuse asupra termoreceptorilor (depolarizare versus
hiperpolarizare), informațiile disponibile pâ nă în prezent cu privire la
participarea canalelor TRP și TREK la termosensibilitate sugerează cu tă rie că
ambele tipuri de canale colaborează și se completează reciproc pentru a genera
senzații de că ldură . , frig și durere termică . În sprijinul acestei ipoteze, canalele
TREK și TRP sunt foarte adesea co-exprimate în termoreceptori și alți neuroni
senzoriali . Canalele TRP sunt în general acceptate ca termosenzori primari; cu
toate acestea, mai multe linii de dovezi indică faptul că alte canale sunt necesare
pentru a explica întreaga multitudine de mecanisme implicate în
termosensație. Canalele TREK2 par a fi importante în termorecepția la
temperaturi moderate și în detectarea frigului inofensiv, dar nu a frigului aversiv,
în timp ce TREK1 și TRAAK acționâ nd împreună poate fi important în detectarea
frigului dureros.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6566417/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867414009763
https://www.fbras.ru/wp-content/uploads/2021/01/5-Gladkikh.pdf