Compararea eficacității și siguranței administrării anticoagulantelor orale directe

versus antagonişti ai vitaminei K la pacienţi cu sindrom antifosfolipidic

META-ANALIZA PUBLICATA IN IUNIE 2022 IN Blood Coagulation and Fibrinolysis

Sindromul antifosfolipidic reprezinta o patologie multisistemica autoimuna caracterizata prin

tromboze arteriale si venoase recurente sau morbiditate obstetricala, asociate cu prezenta anticorpilor
antifosfolipidici.

Anticorpii antifosfolipidici reprezinta un grup eterogen de anticorpi indreptati impotriva

fosfolipidelor anionice sau complexelor proteina-fosfolipid si includ anticoagulantul lupic, anticorpii
anticardiolipina si anti-beta2-glicoproteina I.

Sindromul antifosfolipidic poate fi primar, entitate independenta sau secundar - asociat

lupusului eritematos sistemic sau altor patologii reumatice.

Nu exista criterii de diagnostic definite, insa au fost formulate criteriile de clasificare Sapporo in
anul 2006, ce cuprind cel putin unul din urmatoarele criterii clinice:

 Tromboze vasculare – unul sau mai multe episoade de tromboza arteriala, venoasa sau
de vase mici in orice tesut sau organ confirmate prin explorari imagistice (eco Doppler)
sau histopatologice la care s-au exclus alte cauze;
 Morbiditate de sarcina la un fat normal din punct de vedere morfologic:
o Moarte fetala – una sau mai multe la mai mult de 10 saptamani de gestatie;
o Nasteri premature – una sau mai multe la mai putin de 34 saptamani de
gestatie, cauzate de eclampsie, preeclampsie sau insuficienta placentara;
o Avorturi – 3 sau mai multe consecutive, la mai putin de 10 saptamani de
gestatie, cu excluderea altor cauze.
 Cel putin unul dintre urmatoarele criterii de laborator (determinat de 2 sau mai multe
ori la cel putin 12 saptamani distanta)
o Ac anticardiolipina in titru moderat sau inalt determinati prin Elisa
o Ac anti beta2- glicoproteina I mai mari decat a 99-a percentila determinati prin
Elisa
o Prezenta anticoagulantului lupic

Riscul de apariție șau reapariție a trombozelor depinde de profilul anticorpilor antifosfolipidici,

de bolile concomitente și de strategiile de anticoagulare.

Tromboprofilaxia este strategia de baza pentru sindromul antifosfolipidic trombotic; cu toate

acestea, există controverse la nivelul selecției terapiei anticoagulante.
 Antagoniștii vitaminei K (AVK), în special a warfarina, rămâne terapia standard recomandată
pentru tromboprofilaxia pe termen lung la pacienții cu sdr antifosfolipidic după primul episod trombotic.
Dificultatea majora in tratamentul cu AVK ramane mentinerea unui nivel de anticoagulare eficienta.
Pentru a obtine un procent crescut de eficienta, valorile INR trebuie mentinute in intervalul tinta (2-3),
obiectiv greu de atins din mai multe motive: complianta pacientului, numeroase interactiuni alimentare
si medicamentoase, patologie asociata renala sau hepatica.

În comparație cu AVK, anticoagulantele orale directe (cum ar fi rivaroxaban, apixaban și

dabigatran) inhiba direct o singura tinta din cascada coagularii (dabigatran – trombina si rivaroxaban,
apixaban – factorul X activat) si au multiple beneficii, cum ar fi lipsa monitorizării INR si prescrierea în
doză fixă, avand ca si dezavantaj costul ridicat.

Studiul de fata este o meta-analiza ce inclus studiile ce compară rezultatele clinice raportate la
pacienții cu sindrom antifosfolipidic in tratament cu DOAC sau AVK din perioada 2016 – 2021. In ceea ce
priveste studiile clinice randomizate, acestea au fost selectate in conformitate cu criteriile din Cochrane
Handbook for Systematic Reviews of Interventions ( un ghid ce furnizeaza o metodologie detaliata si
criterii de evaluare pentru a asigura calitatea si validitatea ). Doi recenzori au analizat în mod
independent selecția, comparabilitatea și expunerea fiecărei publicații și au alocat un scor între 0 și 9
fiecărei cohorte incluse. Studiile cu scoruri de cel puțin 7 au fost considerate adecvate pentru analiză.

Au fost excluse următoarele tipuri de articole: articole de recenzie, rapoarte de caz și articole
care nu sunt în limba engleză. Au fost excluse și investigațiile cu date insuficiente pentru estimarea
eficacității și siguranței DOAC. In urma criteriile de excludere din 463 articole identificate la analiza
primara, doar 9 studii au fost idenfiicate ca a fi eligibile dintre care 4 studii clinice randomizate si 5 studii
de cohorta) cu un total de 1131 de pacienti.

Outcome-ul (rezultatul) primar vizeaza evaluarea eficacitatii si sigurantei utilizarii

anticoagulantelor orale directe in comparatie de antagonistii de vitamina k in sindromul antifosfolipidic.

Evenimentele de interes au fost cele tromboembolice, inclusiv tromboembolismul venos și

arterial, evenimente hemoragice majore și mortalitatea de toate cauzele. Sângerarea majoră a fost
diagnosticată în fiecare studiu folosind ghidurile Societății Internaționale de Tromboză și Hemostază.

Subgrupurile au fost analizate pe baza stratificării riscului sdr antifosfolipidic prin evaluarea
profilurilor anticorpilor antifosfolipidici. Astfel, pacientii cu sindrom antifosfolipidic pozitivi la toate cele
3 tipuri de anticorpi sau cu antecedente de tromboză arterială sunt definiți ca fiind cu risc inalt, iar cei
pozitivi la unul sau doua tipuri de anticorpi sunt considerati cu risc scazut.

REZULTATE

1. Compararea eficacității și siguranței anticoagulantelor orale directe față de antagoniștii

vitaminei K la pacienții cu sindrom antifosfolipidic FARA MENTIONAREA RISCULUI
 o Apariția evenimentelor tromboembolice – total 51 evenimente la pacientii cu DOAC si
37 la cei cu AVK
o Aparitia trombembolismului venos – total 20 la pacientii cu DOAC si 19 la cei cu AVK
o Aparitia trombembolismului arterial – total 32 evenimente la pacientii cu DOAC si 17 la
cei cu AVK
o Evenimente hemoragice majore – total 15 la pacientii cu DOAC si 17 la cei cu AVK
o Mortalitatea de orice cauza - total 8 la pacientii cu DOAC si 9 la cei cu AVK

În primul rând, a fost determinat raportul de risc cumulat al DOAC în raport cu AVK pentru
tromboprofilaxie la pacienții cu sindrom antifosfolipidic în general. Astfel, nu a existat un risc
semnificativ crescut de tromboză recurentă și tromboembolism venos recurent în grupul DOAC în
comparație cu grupul AVK. Insa, la pacientii tratati cu DOAC s-a demonstrat un risc crescut de tromboză
arterială recurentă fata de grupul cu AVK.

Apariția evenimentelor hemoragice majore și a mortalității de orice cauză a fost utilizată pentru
a evalua siguranța DOAC în raport cu AVK. Nu a fost observat un risc semnificativ crescut de evenimente
hemoragice majore în grupul cu DOAC comparativ cu grupul cu AVK. Atât subgrupul studiilor clinice
randomizate, cât și subgrupul de cohortă au demonstrat rezultate similare. Analizele grupate nu au găsit
niciun risc amplificat de mortalitate la pacientii tratati cu DOAC în comparație cu AVK.

2. Compararea eficacității și siguranței anticoagulantelor orale directe față de antagoniștii

vitaminei K pentru tromboprofilaxie la pacienții cu sindrom antifosfolipidic cu diferite stratificări
de risc
 PACIENTI CU RISC CRESCUT
o Apariția evenimentelor tromboembolice – total 19 evenimente la pacientii cu DOAC si 5
la cei cu AVK
o Evenimente hemoragice majore - total 4 la pacientii cu DOAC si 2 la cei cu AVK

 PACIENTI CU RISC SCAZUT

 Apariția evenimentelor tromboembolice – total 12 evenimente la pacientii cu DOAC si 8
la cei cu AVK
 Evenimente hemoragice majore - total 7 la pacientii cu DOAC si 6 la cei cu AVK

Asadar, utilizarea DOAC a dus la un risc crescut de tromboză recurentă la pacienții cu sdr
antifosfolipidic cu risc ridicat în comparație cu cei cu AVK; cu toate acestea, nu a fost demonstrat niciun
risc substanțial de tromboză recurentă în utilizarea DOAC versus AVK în grupul cu risc scăzut.

De asemenea, nu a existat un risc semnificativ crescut de evenimente hemoragice majore în

subgrupul cu risc ridicat atunci când se utilizează DOAC, comparativ cu AVK. Acest rezultat fiind valabil și
pentru subgrupul cu risc scăzut.

3. Compararea diferitelor anticoagulante orale directe cu antagoniştii vitaminei K pentru

tromboprofilaxie la pacienţii cu sindrom antifosfolipidic
 o Apariția evenimentelor tromboembolice
 Rivaroxaban – 37 AVK 22
 Apixaban – 2 AVK 15
 Dabigatran – 3 AVK 19
o Aparitia trombembolismului arterial
 Rivaroxaban – 26 AVK 17
 Apixaban – 1 AVK 3
 Dabigatran – 0 AVK 3

o Aparitia trombembolismului venos

 Rivaroxaban – 13 AVK 15
 Apixaban – 1 AVK 12
 Dabigatran – 3 AVK 16
o Evenimente hemoragice majore
 Rivaroxaban – 10 AVK 9
 Dabigatran – 1 AVK 2

Pentru a stabili eficacitatea și siguranța diferitelor DOAC, a fost examinat riscul de tromboza
recurentă in cazul tratamentului cu rivaroxaban, apixaban și dabigatran. Interesant este că numai
rivaroxaban s-a corelat cu un risc ridicat de tromboze recurente și un risc ridicat de tromboze arteriale
recurente. Utilizarea rivaroxaban nu a generat un risc crescut de tromboembolism venos recurent în
comparație cu utilizarea AVK. Pacienții tratați cu apixaban și dabigatran nu au prezentat un risc mai
mare de tromboză recurentă, tromboză arterială recurentă și tromboembolism venos decât cei cărora li
s-au administrat AVK. In plus, rivaroxaban și dabigatran nu au determinat un risc semnificativ crescut de
sângerare majoră fata de utilizarea AVK.

DISCUTII

Conform acestei meta-analize, eficacitatea DOAC pentru tromboprofilaxie la pacienții cu sdr

antifosfolipidic cu risc ridicat este mai scazuta comparativ cu impactul AVK; cu toate acestea, DOAC au
fost comparabile cu AVK în ceea ce privește eficiența lor la pacienții cu risc scăzut. Luând în considerare
diferitele tipuri de pacienți cu sdr antifosfolipidic, rivaroxaban, care a fost medicamentul cel mai
reprezentativ în toate studiile incluse, a crescut statistic incidența tromboembolismului arterial, dar nu si
a tromboembolismului venos, comparativ cu AVK; celelalte două DOAC (apixaban și dabigatran) au
prezentat o tendință similară, dar nu a fost semnificativă statistic. În ceea ce privește siguranța, nu a
existat nicio diferență statistică în ceea ce privește riscul de sângerare semnificativă și mortalitate de
orice cauză la pacienții cu sdr antifosfolipidic in tratament cu DOAC versus AVK.
 De asemenea, a fost explorata eficacitatea și siguranța DOAC versus AVK în prevenirea
trombozei la pacienții cu sdr antifosfolipidic cu stratificări de risc specificate. S-a constatat că incidența
evenimentelor tromboembolice la pacienții cu risc înalt din grupul cu DOAC a fost de aproape patru ori
mai mare decât în grupul cu AVK.

Având în vedere că in aceasta meta-analiza nu s-a obiectivat nicio semnificație statistică în

diferența de impact dintre DOAC și AVK asupra incidenței evenimentelor tromboembolice la pacienții cu
risc scăzut, DOAC-urile ar putea fi o alternativă terapeutică atrăgătoare datorită confortului și stabilității
în acest subgrup specificat.

Comparând eficacitatea și siguranța diferitelor DOAC versus AVK, această meta-analiză a

identificat doar rivaroxaban ca prezentând un profil nefavorabil în recurența evenimentelor
tromboembolice, în special a trombozei arteriale.

În alte patologii necesită anticoagulare, cum ar fi fibrilația atrială, DOAC au prezentat un profil
risc-beneficiu favorabil față de evenimentele hemoragice în comparație cu AVK. În această meta-analiză,
în mod neașteptat, riscul de sângerare majoră a crescut, dar fără semnificație statistică, la pacienții cu
sdr antifosfolipidic tratati cu DOAC.

În concluzie, această meta-analiză favorizează utilizarea AVK pentru a trata pacienții cu sdr
antifosfolipidic cu risc ridicat și utilizarea DOAC in cazul paciențiilor cu forme cu risc scăzut. În plus, deși
rivaroxaban nu a avut rezultate bune față de AVK in ceeea c priveste……, cercetările privind aplicarea
DOAC pentru anticoagulare la pacienții cu sdr antifosfolipidic trebuie să continue.