BAZELE EPIDEMIOLOGIEI

PRACTICE : Analiza –
Evaluarea - Metaanaliza
Conf. Dr. Irina Brumboiu
Catedra Epidemiologie APSS
UMF “Iuliu Haţeganu”
1
 Structura cursului
• Analiza epidemiologica
– Definitia
– Analiza in epidemiologia descriptiva, analitica
– Erorile intamplatoare, sistematice, confuzia
• Evaluarea epidemiologica
– Randament, eficacitate, eficienta
– Interventii care necesita evaluare
• Metaanaliza

2
 Analiza epidemiologică
• constă în identificarea, separarea şi studiul :
– părţilor componente ale unei probleme de
sănătate cu scopul de a o descrie,
– populaţiei în care a apărut problema de sănătate,
– factorilor care explică apariţia problemei de
sănătate.
• utilizare: anchetele descriptive şi analitice

3
Populaţia analizată - sursă

eşantionare generalizarea rezultatelor

eşantion 4
 Analiza epidemiologica

Descrierea fenomenului de sănătate

Realizarea de comparaţii

Controlul:
erorilor
confuziei întâmplării
sistematice
5
 Analiza în epidemiologia
descriptivă
• Obiective :
– starea de sănătate
– prezenţa factorilor de risc – expunerilor
• Realizare:
– verificarea variabilelor
• validitatea datelor (fisa rujeola)
• prezentarea datelor
– tip calitativ: modala, rate, rapoarte, proporţii, indici
– tip cantitativ: tendinţa centrală, dispersia

– distribuţii : caracteristici de persoană, loc, timp

6
• caracteristici personale
– vârstă, gen, ocupaţie, nivel educaţional,
rasă, condiţie economică, practici culturale,
obiceiuri, tradiţii, alte;
– semnificaţie: riscul de îmbolnăvire
• factori genetici / de mediu
– rol de factori de confuzie

7
 40%

35%

30%

25%
frecventa %

barbati %
20%
femei%

15%

10%

5%

0%
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

grupe de varsta (ani)

Figura 6. Distribuţia pe grupe de vârstă şi gen a pacienţilor cu IMA.

8
• variaţiile temporare
– examinarea: tendinţei evolutive, variaţiilor
periodice (sezonalitate, periodicitate etc.)
variaţiilor particulare (epidemie, pandemie)
– modele evolutive – ipoteze explicative
• scădere a mortalităţii infantile :
– îmbunătăţirea performanţelor sistemului de sănătate
• scăderea frecvenţei cancerelor pulmonare:
– campanii de combatere a obiceiului de a fuma
• creşterea frecvenţei unei boli:
– prezenţa în comunitate a unui agent etiologic, anterior
necunoscut (necirculant)

9
• variaţiile distribuţiei spaţiale
– nivelul analizei
– pot sugera:
• sursa de contaminare, modul de transmitere
• identificarea unor factori de mediu (de
domiciliu, profesional etc.)
• expuneri datorate modului de viaţă
• implicarea factorilor genetici

10
 Comparaison de l’incidence (p. 100.000) de certaines tumeurs chez les migrants, les
populations d’origine et les populations d’accueil
Japonais Caucasiens Nigeria États-Unis États-Unis
Localisation Japon
d’Hawaï d’Hawaï (Ibada) (Noirs) (Blancs)
Œsophage 131 46 75
Estomac 1 311 397 217
Côlon 83 371 368 34 351 315
Rectum 93 297 204 34 204 225
Foie 272 77 36
Pancréas 55 225 124
Larynx 37 193 141
Poumon 268 379 962 27 1 532 981
Prostate 14 154 343 134 651 275
Sein 315 1 221 1 869 337 1 187 1 650
Col utérin 364 149 243 559 569 276
Corps utérin 26 407 714 42 222 568
Ovaire 53 160 274
Lymphome non
hodgkinien 133 8 4
D’après R. Doll et R. Peto, cité par C. Hill .
 Analiza în epidemiologia analitică

?
cazuri martori
expuneri

Testarea
asocierii
?
expuşi neexpuşi îmbolnăviri

12
• verificarea calităţii datelor înregistrate
– verificarea respectării protocolului
• eşantionarea - includerea subiecţilor
• subiecţii incluşi în mod eronat
• motivele de nerespectare a protocolului
– verificarea datelor înscrise în fişe – validitate
– metoda „înregistrării duble”
– fixarea valorilor maximale
– relaţia logică dintre întrebări
– măsurători obiective: factori de mediu
– coerenţa observaţiilor în raport cu protocolul de
studiu şi cunoştinţele teoretice
– grupe de vârstă, asocieri teoretic recunoscute

13
 Eroarea întâmplătoare
• este eroarea care deviază rezultatul studiilor în
mod simetric faţă de valoarea reală a
parametrului existent în populaţia analizată şi
se datorează variabilităţii de eşantionare
• control: mărimea eşantionului
• măsurare: intervale de încredere, teste de
semnificaţie statistică
• meta-analiza

14
 Mărimea eşantionului
• mare
– variabilitate mică
– estimări valide
• mic
– variabilitate mare
– probabilitate mică de a observa fenomenul
existent

15
 Numărul de subiecţi necesari
• frecvenţa fenomenului – cât de mare este
diferenţa care trebuie identificată – care este
nivelul asocierii: semnificaţia clinică
• eroarea de tip α = 0,05
• eroarea de tip β =< 0,20
• puterea >80%
• durata de realizare a studiului
• resursele disponibile
16
 Semnificaţia statistică
• teste de semnificaţie statistică
– rol de ghid al interpretării
• măsura în care variabilitatea întâmplătoare
poate explica rezultatul
• prezumţia că H0 ar fi adevărată
• nivelul semnificaţiei statistice: valoarea p
• valoarea prag: 0,05
• reflectă diferenţa şi mărimea eşantionului
• alegerea testului: ipotezele evaluate,
caracteristicile datelor 17
 Intervalul de încredere
• intervalul de valori în care, cu o probabilitate
dată, de 95% (sau 99%) se află valoarea reală a
parametrului măsurat în eşantion
• studii descriptive: medii, proporţii
• studii analitice: riscuri relative
• informaţii: interval îngust = variabilitate mică
şi eşantion mare

18
 Puterea statistică
• probabilitatea de a respinge ipoteza nulă şi a
considera că există semnificaţie statistică în
comparaţia realizată, când în realitate aceasta
există
• (1 – β) = (1 – 0,2) = 0,8.

19
 Erorile sistematice
• Erorile sistematice (bias, sau diferenţiate) sunt
erorile care se introduc în studiu şi determină
în mod sistematic estimări mai mari sau mai
mici faţă de valorile reale ale parametrilor
studiaţi.
• îşi exercită rolul – la distribuţie neuniformă
• categorii:
– selecţie
– informaţie
20
 Erori de selecţie
• cei selectaţi în studiu au caracteristici diferite
faţă de cei eligibili din populaţia sursă
• cauza – selectarea preferenţială a subiecţilor
care se includ în studiu
– criteriul de selectare se asociază cu statusul
corespunzător grupurilor de studiu:
• expuşi - neexpuşi;
• cazuri - martori
• frecvente în studiile retrospective
21
• tipuri de erori de selecţie
– voluntari / lipsa de răspuns, refuz
– cazuri din spital / riscul de internare
– cazuri cu excluderea deceselor – supravieţuirea
diferită
– fenomenul de “muncitori sănătoşi”
– număr excesiv de criterii pentru formarea de
perechi în studii caz-martor
– supravegherea diferită a celor expuşi faţă de
neexpuşi la factori de risc etc.

22
Obiceiul Infarct Martori Total
de a fuma miocardic

prezent 23 304 327

absent 133 2816 2949
Total
156 3120 3276

OR: 1,6 (IC95%: 1,02-3,4); p<0,05

23
Obiceiul Infarct Martori Total
de a fuma miocardic

prezent 151 73 224

absent 206 282 488
Total
357 355 712

OR: 2,8 (IC95%: 1,72-5,4); p<0,05

24
 Controlul erorilor de selecţie
• selectarea identică a subiecţilor în grupurile
de comparaţie
• definiţia de caz şi a expunerii
• definirea populaţiei sursă
• identificarea subiecţilor fără a cunoaşte starea
de expunere
• utilizarea cazurilor noi
• utilizarea mai multor surse pentru stabilirea
statusului de boală sau de expunere etc.
25
 Erori de informaţie
• informaţie / observaţie
• se datoresc diferenţelor sistematice în
obţinerea datelor privind expunerea sau boala
în grupurile de studiu.

26
• surse pentru erorile de informaţie:
– alterarea memoriei subiecţilor
• cazurile cu evoluţie gravă
• expuşi faţă de neexpuşi
– modul de realizare a interviului
• solicitarea, înregistrarea, interpretarea răspunsurilor
– clasificarea eronată a subiecţilor
– pierderea de subiecţi pe parcursul supravegherii
– omiterea conştientă
– datorită instrumentului de măsurare

27
 Controlul erorilor de informaţie
• metodele de culegere a datelor
– instrumentul de culegere a datelor
– formularea întrebărilor
– metoda “orb”
– mascarea ipotezei investigate
– instruirea şi antrenarea investigatorilor
• etalonarea şi standardizarea instrumentelor
de măsurare folosite în studiu
• validarea informaţiilor din alte surse posibile
28
 Confuzia
• distorsiunea produsă în asocierea dintre un
factor şi o boală, de către un al treilea factor
asociat expunerii studiate şi care în mod
independent este un factor de risc pentru
boala respectivă.
• factor de confuzie

29
Caracteristicile de bază ale factorului de
confuzie

Expunere Boala

Factor de confuzie

30
• Identificarea factorilor de confuzie
– cunoştinţele teoretice
– analiza datelor în forma brută - stratificarea
rezultatelor - compararea acestora.
• Controlarea factorilor de confuzie
– design-ul (protocol)
• restricţie
• randomizare
– design şi analiză
• formare de perechi
– analiza
• stratificare, ajustarea, analiza multivariată
31
 Restricţia
• criteriilor de admitere în studiu
• efect
• nivel omogen al factorului de confuzie
• reduce sau elimină efectul factorului de confuzie
• limite
• numărul de subiecţi eligibili
• confuzie reziduală
• asocierea în straturi după nivelul factorului de restrictie

32
 Randomizarea
• efect
– într-un eşantion suficient de mare: distribuirea
uniformă a factorilor de confuzie cunoscuţi şi
necunoscuţi
• realizare
– tabel cu numere aleatorii
– tragere la sorţi

33
 Formarea de perechi
• distribuirea identică a factorului de confuzie
• limite
– dificultatea realizării
– afectarea mărimii eşantionului
– imposibilitatea evaluării efectului factorului folosit
drept criteriu pentru formarea de perechi
– confuzie potenţială prin alţi factori

34
 Studiu caz-martor: estrogeni şi cancer de endometru

Cazuri Martori Total

Expuşi 152 54 206
Neexpuşi 165 263 428
Total 317 317 634
RR=(512)(263)/(54)(165)= 4,5 ; p<0,001

Vârsta la Martori
diagnosticare
Expuşi Neexpuşi Total
Cazuri
Expuşi 39 113 152
Neexpuşi 15 150 165
Total 54 263 317
RR= 113/15 = 7,5; IC 95%: 4,72 – 11,92; p<0,001
 Studiu caz-martor: efort fizic şi infarct miocardic

Cazuri Martori Total

Expuşi 174 214 388
Neexpuşi 166 126 292
Total 340 340 680
RR=(174)(126)/(214)(166)= 0,62; IC 95%: 0,46 – 0,84; p=0,002

Obicei de a fuma Martori

Expuşi Neexpuşi Total
Cazuri
Expuşi 115 59 174
Neexpuşi 99 67 166
Total 214 126 340
RR= 59/99 = 0,60; IC 95%: 0,44-0,82; p=0,0015
 Analiza stratificată
• stratificarea după nivele ale factorului de
confuzie potenţial
• calcularea indicatorului pentru fiecare strat
• evaluarea similarităţii dintre straturi
• ajustare, intervale de încredere, semnificaţie
statistică -
• limita: se poate controla un singur factor
• controlarea simultană a mai multor factori: analiza
multivariată
37
 Studiu caz-martor: efortul fizic şi infarctul
miocardic (Hennekens et all)
Obicei de a Activitate Cazuri Martori Total RR
fuma fizică
Nefumători >2500 kcal 41 84 125
<2500 kcal 46 52 98 0,55
Total 87 134 223
Oprirea >2500 kcal 41 80 121
fumatului <2500 kcal 30 39 69 0,67
de > 10 ani Total 71 119 190
Oprit >2500 kcal 22 34 56
fumatul de <2500 kcal 21 26 47 0,8
<10ani Total 43 60 103
Fumători >2500 kcal 86 68 154
<2500 kcal 79 40 119 0,64
Total 165 108 273
Total >2500 kcal 190 266 456
<2500 kcal 176 157 333 0,64
Total 366 423 789
 Gen Activitate Cazuri Martori Total RR, IC 95%
fizică
Masculin >2500 kcal 141 208 349
<2500 kcal 144 112 256 0,53 (0,38-0,73)
Total 286 320 605
Feminin >2500 kcal 49 58 107
<2500 kcal 32 45 77 1,19 (0,65-2,16)
Total 81 103 184
Total >2500 kcal 190 266 456
<2500 kcal 176 157 333 0,64
Total 366 423 789

RR ajustat după gen, formula Mantel -Haenszel = 0,62

 L’hémorragies digestives hautes et
l’aspirine
Données de base dans une enquête cas-témoins
avec appariement
Témoins
Cas
Exposés Non-exposés
Exposés 15 40
Non-exposés 26 411
Total 575 paires OR=1,54; IC95%: 0,94-2,52; p=0,08
Après ajustement sur la prise d’autres traitements: OR
= 1,68 [1,03 ; 2,74].
 Interpretarea rezultatelor
• rolul:
– întâmplării
– erorii sistematice
– confuziei
– factor modificator al efectului
• factor cauzal este prezent în grade şi perioade
de timp diferite
• un factor poate cauza mai multe boli
• o boală poate fi cauzată de mai mulţi factori
41
Concluzia testului de Realitate
semnificaţie H0 adevărată H1 adevărată
Fără semnificaţie statistică
- acceptarea H0 Nu este eroare Eroare β

Semnificaţie statistică
- respingerea H0 Eroare α Nu este eroare

- Semnificaţie statistică absentă:

-puterea studiului mare (asociere slabă),
-puterea studiului mică (metoda neadecvată);
- Semnificaţie statistică prezenta: eroarea alfa mare – studii
specifice de verificare 42
Evaluarea epidemiologică
 Evaluarea epidemiologică
• procesul ştiinţific de determinare a
randamentului şi siguranţei unei anumite
măsuri destinată prevenirii sau
controlului unei probleme de sănătate.
• rezultatele evaluării: modificări ale
activităţii medicale

44
• randament:
– măsura în care o anumită intervenţie, procedură, regim
sau serviciu, aplicată în teren realizează ceea ce s-a
aşteptat într-o anumită populaţie.
• eficacitate:
– măsura în care o anumită intervenţie, procedură, regim
sau serviciu produce un rezultat benefic când este aplicată
în condiţii ideale/standard
• eficienţă:
– efectele sau rezultatele finale obţinute prin aplicarea
concretă a unei proceduri cu randament şi eficacitate
cunoscute, în corelaţie cu cheltuielile de timp, bani şi
resurse.

45
 FUTURE II: date de eficacitate
Vaccin
Placebo
papilloma
Eficienţa HPV
16/18 – per Eficacitate Valoare
protocol n Cazuri n Cazuri (%) CI a P

CIN 2/3 sau AIS 5301 0 5258 21 100 (76–100)* <0.001

Per-protocol = received 3 doses of vaccine; FUTURE = Females United to Unilaterally Reduce

Endo/Ectocervical Disease; CIN = cervical intraepithelial neoplasia; AIS = adenocarcinoma in situ

Vaccin
Placebo
papilloma

Eficienţa HPV Eficacitate Valoarea

16/18 - modificat n Cazuri n Cazuri (%) CI P
(83–
CIN 2/3 sau AIS 5736 1 5766 36 97 <0.001
100)

MITT = modified intention to treat; received ≥1 vaccination; HPV 16/18 sero(-) and HPV 16/18 DNA(-) at day 1;
46cases
were counted starting 30 days after first vaccination.
Influenţa vârstei la vaccinare asupra GMT neutralizanţi anti-
HPV 6 în luna 7 de la vaccinare
GMT neutralizanţi serici cu 95% CI, mMU/mL
1,600 Imunogenitate Program de eficienţă
1,500
1,300

1,100

900

700

500

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Vârsta la includere (ani)
Numărul de subiecţi evaluabili (n)
Vâr 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
sta
n 68 129 166 141 166 148 109 85 137 440 511 624 576 564 400
47
• Măsurarea eficienţei
– studiu cost-eficacitate
• costul fiecărei unităţi epidemiologice evitate
– studiu cost-beneficiu
• costul pentru starea de sănătate obţinută prin
intervenţia medicală
– studiu cost-utilitate
• rezultatele exprimate într-o formă corespunzătoare
calităţii vieţii: ani de viaţă câştigaţi

48
 Caracteristicile evaluării
epidemiologice
• definirea exactă a problemei de sănătate
• existenţa unor obiective specifice, explicite şi
cuantificabile
• definiţia de caz a problemei de sănătate,
înaintea intervenţiei în teren
• Planificarea evaluarii
– validitatea evaluării

49
 Condiţii de realizare a evaluării
epidemiologice
• existenţa unui etalon
– standard, referinţă, normă etc.
• posibilitatea măsurării acţiunii sau rezultatului
activităţii medicale evaluate
• compararea pe baza unui raţionament
epidemiologic

50
Particularităţi actuale ale evaluării
• aspectele etice
– utilizarea de celule stem, terapia genetică etc.
• complexitatea practicii
– diagnostice, terapeutice, funcţionarea sistemului sanitar
• dificultăţile economice de gestionare a sistemului
– restricţii şi raţionalizarea activităţilor
– programele de prevenire nu pot fi aplicate întregii populaţii
• aspecte sociologice şi juridice ale practicii medicale
– relaţia medic-pacient
– erori şi consecinţe ale actului medical
51
• Categoriile de acţiuni şi intervenţii de
sănătate care necesită evaluare
– testele diagnostice
– testele screening
– intervenţiile terapeutice
– intervenţiile de sănătate comunitară
– calitatea îngrijirilor medicale

52
 Metaanaliza
• ansamblu de tehnici care permit o sinteză
calitativă, cantitativă şi reproductibilă a
datelor colectate în studii diferite
– agregarea datelor: estimare – generalizare
– utilizată frecvent pentru studiile terapeutice
– caracteristici:
• exhaustivitate
• rigurozitate, reproductibilitate
• caracter cantitativ

53
 Etape
• stabilirea obiectivelor
• căutare în literatură
• selectarea studiilor
• ierarhizare pe baza calităţii studiilor
• extragerea datelor din fiecare studiu
• regruparea datelor, măsurarea efectului
• analiza cantitativă şi calitativă
• interpretarea rezultatelor agregate
54
 Reducerea mortalităţii după infarctul miocardic:
tratament randomizat, placebo controlat, după faza ac.
Studiul Grup trataţi Grup placebo RR p
Total Decese Total Decese
Whilhelmsson-alprenolol 114 5 116 8 0,63 0,41
MIS –practolol 1533 45 1521 70 0,64 0,01
Baber-propranolol 193 20 195 19 1,06 0,84
NMS-timolol 954 72 939 106 0,67 0,006
BHAT-propranolol 1916 70 1921 115 0,61 0,001
Hansteen-propranolol 278 25 282 37 0,68 0,12
Julian-sotalol 873 44 583 28 1,05 0,84
ASPS-pindolol 263 36 266 33 1,1 0,66
EIS-oxprenolol 858 57 883 45 1,3 0,17
Ollson-metoprolol 153 25 147 31 0,77 0,28
LIT-metoprolol 1195 65 1200 62 1,05 0,76
Total 8322 464 8053 554 0,79 0,00255
 Avantajele meta-analizei
• capacitatea de sinteză a informaţiilor
• testarea şi analizarea factorilor modificatori ai
efectului
• analiza cantitativă a nivelului efectului
• estimarea efectului real al fenomenului studiat
• puterea statistică înaltă
• analize pe subgrupe de subiecţi
• elucidarea cauzelor rezultatelor studiilor discordante
• evaluarea comparativă a studiilor identificate
• stabilirea premiselor unor studii viitoare 56
 Dificultăţile în meta-analiză
• existenţa erorilor alfa, beta în orice studiu
• erori sistematice în studiile de origine
• selecţionarea studiilor prin metodologia meta-
analizei
• eroarea sistematică “de publicare”
• posibilităţi interpretative alternative a
rezultatelor fiecărui studiu inclus
• erori sistematice
• puterea statistică
57