CARDIOTONICE

SUBSTANE CU PROPRIETI INOTROP POZITIVE Glicozizi cardiotonici (digitalice) Amine simpaticomimetice (dobutamina, prenalterol) Biperidine (amrinona, milrinona, inamrinona)

12 11

CH3
13 14

17 16 15

CH3
1 2 10 5 4 6 9 8 7

lactona

OH

OZA OH

nucleu steroidic zahar aglicon

Structura chimic a glicozizilor cardiotonici

SURSE DE OBINERE:
frunze de Digitalis purpureea

frunze de Digitalis lanata

semine de Strophantus kombe semine de Strophantus gratus n 1250 frunzele de digital erau utilizate de medicii din ara Galilor

n prezent se folosesc derivaii de semisintez i sintez

MECANISM DE ACIUNE :
Inhibarea Na+, K+, - ATP - azei

Glicoziizii cardiotonici se leag preferenial la subunitatea a enzimei fosforilate K+ extracelular determin desfosforilarea enzimei i scderea afinitii glicozizilor cardiotonici pentru enzim

Canal de Ca tip L (voltaj dependent)

2K+

GC

Na+

Ca++ Ca ATP-az

Membran celular

Na+,K+, ATP-az

Citoplasm

Ca++(trigger)

3Na+

Ca++

3Na+

Ca++ - calsequestrin
Ca- ATP-az

Ca++
miozin

Actin

Depolarizare Repolarizare Glicozizi cardiotonici Inhibare

ALTE MECANIME DE ACIUNE:

Facilitarea intrrii calciului prin canalele de calciu - voltaj depedente membranare Facilitarea intrrii calciului prin canalele de sodiu - voltaj depedente membranare Facilitarea eliberrii de calciu din stocurile intracelulare (reticulul sarcoplasmatic)

EFECTE ELECTROFIZIOLOGICE :
directe pe celula micardic indirecte - mediate de SNV

La concentraii plasmatice terapeutice: scade automatismul i crete poteialul membranar terminal

diastolic n atrii i esutul nodal sino-atrial prelungete perioada refractar efectiv i scade viteza de conducere n esutul nodal atrio-ventricular

La concentraii plasmatice toxice: bradicardie sinusal

bloc antrio-ventricular de diferite grade creterea activitii sistemului nervos vegetativ simpatic creterea automatismului estului cardiac aritmii ventriculare

EFECTE FARMACODINAMICE:
a) Efecte cardiace: efect inotrop pozitiv (crete fora i viteza de contracie a cordului)
efect tonotrop pozitiv efect cronotrop negativ (scade conducerea sino-atrial) efect dromotrop negativ (scade conducerea atri-ventricular) efect batmotrop pozitiv (crete excitabilitatea cordului)

b) Efecte extracardiace:
vasculare (scade tonusul vascular) renale (efect diuretic prin creterea debitului cardiac)

EFECTE CARDIACE Inotrop + Forta si viteza de contractie a miocardului normal si insuficient durata ejectiei ventriculare volumul de ejectie ventricular timpul de umplere diastolica

EFECTE CARDIACE Inotrop +

Semnificativ pe cordul insuficient ~ doza administrata si digoxinemia Este principala proprietate farmacologica a digitalei => DC si eficacitatea pompei cardiace

EFECTE CARDIACE Cronotrop

= efect bradicardizant
Stimularea directa a centrilor vagali Activare baroreceptori din sinus carotidian si crosa aortei

EFECTE CARDIACE Dromotrop Incetinirea vitezei de conducere atrio ventriculara => efect in fibrilatia atriala cu ritm rapid

EFECTE CARDIACE Batmotrop +

= efect proaritmic miocard indemn, doze terapeutice>efect neglijabil miocard lezat, doze mari sau terapeutice > efect proaritmic

EFECTE EKG
frecventei cardiace PR QT Subdenivelare ST, uneori cu concavitatea in sus Aplatizarea sau inversarea undei T

EFECTE EXTRACARDIACE

Pe rinichi: efect diuretic Pe vase:

Vasoconstrictie arteriolara => RPT tonusul venos => presarcina

SNC: activare tonus vagal

EFECTE ADVERSE :
a) Efecte cardiace (rezultat al exarcerbrii unor aciuni terapeutice) : bradicardie (< 60 bti/min)
bloc AV bigeminism, tahicardie ventricular tahicardie atrial, tahicardie nodal fibrilaie ventricular

b) Efecte digestive (directe pe tractul g- i, indirecte prin mecanism central): anorexie

greuri, vrsturi dureri abdominale diaree

EFECTE ADVERSE (continuare):

c) Efecte renale (experimental): oligurie sau anurie prin afectarea proceselor de transport
ATP-az-dependente

d) Efecte endocrine (prin aciune estrogenic periferic i/sau stimulare hipotalamic): ginecomastie
galactoree

e) Efecte pe SNC: cefalee, ameeli

oboseal, somnolen dezorientare, halucinaiii linii luminoase n zig-zag n cmpul vizual

nevralgii de trigemen
parestezii sau dureri n membre

FARMACOCINETIC
Absorbie complet (50%-100%): digitoxina, digoxina, acetildigitoxina
slab: lanatosid C nu se absorb: strofantina (ouabaina)

Legarea de proteinele plasmatice (serum albumine)

legare puternic: digitoxin legare parial: lanatosid C legare foarte slab: strofantina

Distribuie
mare (99%): ficat, rinichi, muchi scheletic, suprarenal 1% n miocard

FARMACOCINETIC (continuare):
Metabolizare
n ficat i intestin au loc reacii de faz I n ficat au loc reacii de faz II ouabaina se elimin nemodificat n cea mai mare parte

Excreie
n cea mai mare parte prin rinichi o mic parte prin fecale digitalice prezint circuit entero-hepatic

FARMACOCINETICA DIGITALICELOR DE UZ CLINIC

Digoxin
Liposolubilitate Absorbtie orala Legare de PP Timp injumatatire Eliminare Conc. plasmatica Medie 55-75% 25% 1.6 zile Rinichi 0,5 - 1 ng/ml

Digitoxin
Mare >90% 95% 7 zile Ficat 15 - 20 ng/ml

FACTORI CE POT MODIFICA FARMACOCINETICA DIGITALICELOR

Vrsta bolnavului Insuficienta renala DIGOXIN Insuficienta hepatica DIGITOXIN Hipokaliemia toxicit. dig. - KCl oral, i.v. Hipomagnezemia tulb. de ritm Hipercalcemia creste toxicitatea Hipertiroidia rezistenta la trat. digitalic Hipotiroidia - toleranta la digitalice Alcaloza efect proaritmogen

INDICAII :
insuficiena cardiac congestiv global (IC) fibriliaie auricular ( IC)

flutter auricular ( IC) tahicardie paroxistic supraventricular (medicaie alternativ)

CONTRAINDICAII :
tahicardie ventricular bloc atrio-ventricular pericardit constrictiv stenoz mitral miocardit acut insuficien hepatic i renal

Tratamentul IC
Clasa functionala NYHA (New York Heart Assoc.) I II III IV
Vasodilatatoare (IECA) Restrictie aport de Na Restrictie activitate fizica Digoxin Diuretice Inotrop pozitive I.V.
(balon intraaortic, transplant)

Masuri speciale

(Heart Failure. Colucci WS & Braunwald E. 1995)

ALGORITM PENTRU ADM. DIGOXINULUI IN IC

Pacient cu IC IC sistolica (FE 40%)

IC diastolica

Determinarea severitatii IC (clasa NYHA)

NYHA I sau II
Digoxinul se administreaza doar daca pac se afla in fibrilatie atriala

NU se adm Digoxin

NYHA III sau IV

Administrarea de doze mici de Digoxin (C plasm 0,5-1 ng/ml) la pacientii la care persista simptomele in ciuda tratamentului optim cu IECA, betablocante si diuretice

C plasm a digoxinului 1 ng/ml

Evaluarea cauzelor: functia renala, doza de digoxin, medicatia concomitenta: amiodarona, verapamil, chinidina, macrolide, tetracicline

C plasm a digoxinului revine intre 0,5 si 1 ng/ml

Continuarea trat cu dozele curente si monitorizarea progreselor

PREPARATE
Digitalice cu aciune rapid i de scurt durat
DIGOXIN METILDIGOXIN LANATOSID C DESLANOSID STROFANTINA G

Digitalice cu perioad de laten mare i durat lung de aciune

DIGITOXIN ACETILDIGITOXIN

DIGOXIN Absorbtie digestiva bun Adm oral sau I. V. T mai scurt risc de supradozaj Fixare pe p.p. - efect dup 90 Eliminare renal

DIGITOXIN Absorbtie digestiva foarte bun=>adm numai oral T lung => nu se adm. in urgente Adm. la bolnavi cu IC + IRC

Interactiuni ale digitalicelor cu alte medicamente

Potasiul: Hiperpotasemia - scade actiunea de inhibare a Na+/K+ATPaza de catre digitalice digitalicele nu se asociaza cu inhibitorii enzimei de conversie. Hipopotasemia faciliteaza actiunea digitalicelor de inhibare a Na+/K+-ATPazei digitalicele nu se asociaza cu diuretice tiazidice pentru ca dau hipopotasemie si hipercalcemie automatismul anormal cardiac este inhibat de hiperpotasemie, potasiul crescut extracelular reduce efectele digitalicelor, in special, cele toxice

Interactiuni ale digitalicelor cu alte medicamente

Ionii de Ca2+ - faciliteaza actiunile toxice ale glicozizilor cardiotonici prin accelerarea supraincarcarii depozitelor de calciu intracelular (responsabila de automatismul anormal). Hipercalcemia creste riscul aritmiilor induse de digitalice Ionul de Mg2+ - efecte opuse ionului de Ca2+ Hipomagnezemia - un factor de risc pentru aritmii induse de digitalice Se impune evaluarea electrolitilor plamatici la pacientii cu aritmii induse de digitalice

INTOXICATIA DIGITALICA
IT mic = 2 3 Frecventa reactiilor adverse: 2% - 10-20% Factori favorizanti:
Doze inadecvate Cardiopatie veche: D terapeutice > D toxice Varsta inaintata: FG Hipokaliemia

INTOXICATIA DIGITALICA - Simptomatologie

Manifestari cardiace: - bradicardie sinusala - tulb. de conducere AV (BAV) - aritmii atriale/ventriculare, - bigeminism ventricular Manifestari extracardiace: - anorexie, - greata, varsaturi, - tulburari de tranzit, dureri abdominale, - tulb. neuro-senzoriale, vedere monocromatica

INTOXICATIA DIGITALICA Tratament: Oprirea digitalizarii Spalaturi gastrice cu carbune medicinal Fortarea diurezei cu Furosemid Potasiu: KCl casete, Aspacardin, Kalinor, Spironolactona Anticorpi antidigoxinici ce inactiveaza rapid digitala DIGIBIND 1 f: 0,6 mg Dig

INTOXICATIA DIGITALICA

Trat. bradicardiei: Atropina i.v. 0,5 1 mg Trat. aritmiilor ventriculare: Xilina i.v. apoi perfuzie Fenitoin i.v. Trat. tahiaritmiilor supraventriculare: Beta-blocante

AMINE SIMPATICOMIMETICE
DOBUTAMINA (Amestec racemic)
Izomer L: aciune 1 puternic i 2, 1, 2 slab Izomer D: aciune 1, 2 puternic i slab

EFECTE (2,5 - 10 g/kg/min, piv) n condiii normale:

stimuleaz contracia miocardului tahicardie moderat crete conducerea atrio-ventricular ridic uor presiunea arterial

EFECTE (2,5 - 10 g/kg/min, piv) n prezena insuficienei cadiace:

dubleaz debitul cardiac scade presiunea de umplere a ventricolului stng scade rezistena n arterele pulmonare scade presiunea n capilarele pulmonare scade tonusul simpatic crete diureza crete fluxul coronarian

INDICAII :
insuficiena ventricular stng din IMA insuficiena ventricular stng din cursul interveniilor chirurgicale pe inim dup bypass cardiopulmonar insuficiena cardiac din cardiopatia ischemic cardiomiopatii edem pulmonar acut refractar la medicaia clasic

CONTRAINDICAII :
stenoz hipertrofic subaortic fibrilaie atrial tahicardie supraventricular

BIPERIDINE
AMRINONA
determin creterea forei de contracie micardic (inhib fosfodiesteraza III) produce vasodilataie (prin relaxare direct a musculatorii netede) crete consumul de oxigen al micardului

INDICAII:
insuficiena cardiac cronic clasa IV NYHA refractar la tratamentul clasic digitalo-diuretic-vasodilatator (n administare iv de scurt durat)

CONTRAINDICAII:
administrare oral i ndelungat

BIPERIDINE
REACII ADVERSE:
trombocitopenie, purpur, accidente hemoragice grea, vom, dureri abdominale hTA aritmii ventriculare i supraventriculare toxicitate hepatic febr, vasculit pericardit, pleurit infiltraii pulmonare

MILRINON
proprieti asemntoare cu ale amrinonei poate fi administrat oral n cure prelungite bine suportat (reacii adverse rare)

MEDICAIA ANTIARITMIC

MEDICAIA ANTIARITMIC - CLASIFICARE (dupa Vaughan Williams)

I.
II.

Blocante ale canalelor de sodiu

Blocantele beta adrenergice (beta blocantele)

III. Blocantele canalelor de potasiu IV. Blocantele canalelor de calciu

MEDICAIA ANTIARITMIC - CLASIFICARE

I. Blocante ale canalelor de sodiu: I.A: Cresc durata potenialului de aciune:
CHINIDINA PROCAINAMIDA DISOPIRAMIDA PROPAFENONA AJMALINA

I.B: Scad durata potenialului de aciune:

LIDOCAINA FENITOINA MEXILETINA TOCAINIDA

I.C: Nu influeneaz durata potenialului de aciune:

LORCAINIDA FLECAINIDA ENCAINIDA

MEDICAIA ANTIARITMIC - CLASIFICARE

II. Blocantele beta adrenergice (beta blocantele) III. Blocantele canalelor de potasiu:
AMIODARONA SOTALOL BRETILIU

IV. Blocantele canalelor de calciu

DILTIAZEM VERAPAMIL BEPRIDIL

I.BLOCANTELE CANALELOR DE Na I.A. CHINIDINA

Actiune farmacodinamica: - Actiune antiaritmica
- creste perioada potentialului de actiune - creste perioada refractara - intirzie conducerea AV

- Actiune parasimpaticolitica (xerostomie) - Actiune vasodilatatoare - Inotrop negativ (la doze mari)

I.BLOCANTELE CANALELOR DE Na I.A. CHINIDINA

Utilizari terapeutice: Aritmii supraventriculare fibrilatie atriala (mai eficient in aritmiile recente si fara semne IC) flutter atrial sdr.WPW alternativa in tahicardia paroxistica supraventriculara Aritmii ventriculare tahicardia ventriculara

I.BLOCANTELE CANALELOR DE Na I.A. DISOPIRAMIDA

Actiune farmacodinamica: - Actiune antiaritmica - Actiune parasimpaticolitica - Actiune inotrop negativa Efecte adverse:
Precipita o insuficienta cardiaca la pacienti cu disfunctii ale miocardului (nu este folosita ca antiaritmic de linia I) retentie de urina urcaciunea gurii vedere voalata constipatie precipitarea unui glaucom preexistent (necesita intreruperea medicatiei)

Indicatii:
aritmii supraventriculare aritmii ventriculare

ANTIARITMICE CLASA IB LIDOCAINA Actiune farmacodinamica: - Actiune antiaritmica - actioneaza doar pe fascicolul Hiss
Purkinje

- Actiune vasodilatatoare arteriala - Actiune inotrop negativa - Actiune anestezica locala Utilizari terapeutice: - Aritmii ventriculare periculoase

LIDOCAINA
Prezentare si administrare: Xilin fiole 1%, adm i.v., i.m., 1-2 mg/kgc sau n perfuzie i.v. 1-4 mg/minut

ANTIARITMICE CLASA IB FENITOINA Actiune farmacodinamica: - Actiune antiaritmica idem Lidocaina - Actiune antiepileptica Utilizari terapeutice: - idem Lidocaina - intoxicatia cu digitalice

III.BLOCANTELE CANALELOR DE POTASIU

Cresc durata potenialului de aciune i a perioadei refractare, mai ales la nivelul sistemului His Purkinje i al miocardului ventricular.

AMIODARONA Actiune farmacodinamica: - Actiune antiaritmica - Actiune vasodilatatoare Utilizari terapeutice: - Aritmii ventriculare - Aritmii supraventriculare rezistente la alte tratamente

ANTIARITMICE CLASA III SOTALOL Beta blocant Actiune farmacodinamica: - Actiune antiaritmica - Actiune antianginoasa - Actiune antihipertensiva Utilizari terapeutice: - Aritmii ventriculare - Aritmii supraventiriculare