Catedra de Hematologie

Limfoamele non-hodgkiene cu afectare

tractului gastrintestinal

Student(ul: Brinza Elena gr.: M1826

1
 Date generale

• Limfoamele maligne nonHodgkiniene reprezintă proliferă ri maligne

ale celulelor sistemului imunitar care debutează şi afectează
predominant organele limfatice, dar pot avea drept punct de plecare
sau pot interesa în cursul evoluţiei lor, orice organ sau ţesut în care
se află aceste celule. Pot debuta extraganglionar, în organe limfoide
(splina), nonlimfoide dar care au ţesut limfatic asociat (intestinul
subţire), sau chiar în organe care în mod fiziologic nu au ţesut
limfatic propriu (stomacul care conţine un numă r redus de limfocite
B ce exprimă pe suprafaţă IgM).
• Limfomul gastric este considerat primitiv atunci câ nd simptomele
iniţiale ale bolii sunt localizate la nivelul stomacului, sau câ nd masa
tumorală este localizată la nivelul stomacului.

2
 Particularită ţi ale ţesutului
limfatic asociat mucoaselor
• Noţiunea de limfom digestiv primitiv a apărut odată cu descrierea ţesutului
limfatic asociat mucoaselor (MALT), alcătuit în majoritate din limfocite B,
observându-se o serie de particularităţi ale acestora comparativ cu
corespondentele lor histologice, cu punct de plecare ganglionar
• Stimularea antigenică repetitivă şi prelungită a acestor limfocite duce la
dezvoltarea unui răspuns imun, care, pe fondul unei predispoziţii genetice şi a
acţiunii altor factori locali sau generali, va determina apariţia unei
limfoproliferări maligne.
Corespondentul celular normal al celulei proliferante în limfoamele gastrice este
reprezentat de limfocitul B de memorie cu capacitate de diferenţiere în celule ale
zonei marginale şi în plasmocite.

3
• La nivelul stomacului ţesutul limfoid este slab dezvoltat şi nu conţine
foliculi limfoizi bine delimitaţi, ci numai un număr restrâns de limfocite B.
În ciuda acestui fapt, stomacul este cel mai frecvent sediu al limfomului
MALT. Limfocitele B de la nivelul stomacului exprimă pe suprafaţă IgM
(IgM+). Este vorba de limfocite B ale zonei marginale sau de limfocite de
la nivelul epiteliului care acoperă foliculii limfoizi şi din care se vor
dezvolta limfoame cu grad scăzut de malignitate.
• Structura şi organizarea particulară a ţesutului limfoid de la nivelul
tractului gastro - intestinal, favorizează pătrunderea selectivă a antigenelor
şi iniţierea răspunsului imun . Perturbarea echilibrului imun are rol major
în apariţia unui ţesut limfoid organizat, la nivelul stomacului, care va fi
sediul de debut al limfoproliferării maligne.

4
 Patogenia limfomului primar
gastric MALT
• 1. în 92% dintre cazurile de limfoame gastrice MALT a fost
demonstrată prezenţa infecţiei cu Helicobacter pylori pe piesele
anatomopatologice analizate .
• 2. testul serologic este pozitiv pentru Helicobacter pylori la 85% dintre
bolnavii cu limfom gastric .
• 3. titrul anticorpilor anti Helicobacter pylori, determinat cu luni sau ani
înaintea apariţiei limfoproliferă rii maligne a evidenţiat prezenţa
acestora în 90,9% din cazuri .
• 4. studii în vitro –Helicobacter pylori stimulează celulele T
intratumorale, care la râ ndul lor favorizează proliferarea celulelor
tumorale. Deci, celulele tumorale B nu sunt stimulate direct de că tre
Helicobacter pylori
• 5. regresia limfomului gastric MALT de joasă malignitate după terapia
antibiotică de eradicare a Helicobacter pylori.

5
• Într-un studiu recent publicat (2011) este demonstrată prezenţă în
celulele mucoasei gastrice a unor niveluri crescute de citokine, în
special a unei citokine denumita APRIL, care aparţine familiei
factorilor de necroză tumorală şi care, are rol deja demonstrat în
maturarea şi supravieţuirea celulelor B. APRIL se pare că este produsă
în cantită ţi exagerate de că tre macrofagele prezente în infiltratul
gastric limfomatos, situate în imediata vecină tate a celulelor
neoplazice. Acestea produc APRIL atâ t la stimularea directă a
Helicobacter pylori, câ t şi stimulate de limfocitele T, activate la râ ndul
lor tot de că tre Helicobacter pylori.

6
 Anomalii citogenetice întâlnite în limfomul
MALT:
• -  t(11;18)(q21;q21) este cea mai întâ lnită anomalie cromozomială în
• limfomul MALT (13-35% dintre cazuri) , nefiind întâ lnită şi în
• limfoamele zonei marginale cu debut ganglionar sau splenic
• -  t(14;18)(q32;q21) (5-20% dintre cazuri), este prezentă extrem de
rar în limfomul gastric primar, mai frecvent fiind întâ lnită în
localizarea de la nivelul glandelor salivare sau anexelor oculare a
limfomului MALT [18]. Limfoamele MALT cu t(14;18)(q32;q21)
asociază frecvent
• aberaţii cromozomiale suplimentare ca trisomia 3 şi sau 12 şi 8 .
• -  t(1;14)(p22;q32), determină dereglarea expresiei BCL-10 în nucleul
• celulelor B neoplazice, determinâ nd activarea NFkB .
7
Limfomul cu celulă mare B reprezintă cel mai frecvent tip
histologic de limfom primar gastric.

Este un limfom agresiv care poate apare „de novo” sau prin transformarea
unui limfom MALT. Diferenţierea între cele două variante, „de novo” şi
rezultat dintr-un limfom MALT este dificilă clinic şi histologic şi se poate
face numai imunohistochimic şi prin tehnici de biologie moleculară .
Limfomul difuz cu celulă mare B cu originea în celulele centrului
germinativ este CD10 pozitiv, BCL-6 negativ şi BCL-2 pozitiv, în timp ce
varianta provenită dintr-un limfom MALT este CD10 negativ, BCL- 6
pozitiv şi BCL-2 negativ.

8
 Diagnosticul pozitiv

• Diagnosticul de certitudine se stabileşte pe baza examenelor histopatologic şi

imunohistochimic, completate cu examene citogenetice şi de biologie
moleculară .
• Din punct de vedere histopatologic cea mai frecventă formă de limfom gastric
este limfomul primar gastric difuz cu celula mare B (aproximativ 55 - 60%) cu
sau fă ră componentă MALT, urmat de limfomul zonei marginale tip MALT (35 -
40%) şi sub 5% alte tipuri histologice (limfom al zonei de manta, limfom
folicular, limfom cu celule T periferice).
• Din punct de vedere imunofenotipic, nu există un profil antigenic specific
limfoamelor MALT. Celulele B din limfoamele MALT exprimă markeri identici
cu cei ai limfocitelor de zona marginală care se gă sesc în splină , plă cile Payer şi
ganglionii limfatici . Prezintă pe suprafaţă imunoglobuline mai frecvent de tip
IgM, IgG sau IgA, niciodată IgD şi prezintă în 40% din cazuri imunoglobuline
intracitoplasmatice , antigene pan B ( CD19, CD20, CD79a, CD79b) şi antigene
tipice de zonă marginală (CD35, CD21). În plus, sunt negative pentru CD5
(diferenţiere de limfomul zonei de manta), CD10 (diferenţiere de limfomul
folicular), CD23 şi ciclina D1.
9
 Investigaţii necesare
stadializă rii
• Ultrasonografia endoscopică - este extrem de utilă pentru stadializarea
limfoamelor gastrice. Ecoendoscopia s-a dovedit foarte utilă în fazele
iniţiale de evaluare a extensiei bolii, precizâ nd profunzimea leziunilor
gastrice şi prezenţa adenopatiilor perigastrice [27]. În limfoamele
MALT, profunzimea infiltră rii peretelui gastric este asociată cu
prezenţa adenopatiilor perigastrice şi ră spuns slab la antibioterapie, ca
unică metodă terapeutică
• CT abdomino- Radiografia cord
• -  PBO – în vederea excluderii afectă rii mă duvei osoase hematogene.
• -  examinarea orofaringelui şi în special a inelului Waldeyer

10
 Tratamentul
•  prezenţa t(11;18) ca şi cea a t(1;14)(p22;q32) la pacienţii cu limfom
MALT determină lipsa de ră spuns la terapia ce eradicare.
• -  tratamentul antibiotic reprezintă opţiunea de primă linie în limfomul
gastric primar MALT urmată de o atentă monitorizare hematologică şi
endoscopică .
• -  urmă rirea endoscopică este recomandată deoarece diagnosticul
iniţial de mică malignitate stabilit pe piesele de biopsie gastrică nu
exclude coexistenţa unei componente de celulă mare, agresivă , care
impune tratament chimioterapic.
• - radioterapia sau monoterapia cu Rituximab sunt opţiunile
terapeutice la pacienţii care nu ră spund la terapia de eradicare sau
sunt Helicobacter pylori negativi.

11
• Particularită țile cazului
Strategia terapeutică clinic
în limfomul primar
gastric difuz cu celulă mare B s-a schimbat:
rezecţia chirurgicală a fost abandonată ,
locul ei fiind luat de terapia conservatoare.
Indiferent de localizare, limfomul difuz cu
celulă mare B se tratează prin
polichimioterapie agresivă , standardul de
tratament fiind de asocierea Rituximabului
la un regim polichimioterapic ce conţine
antraciclină . 12
 BIBLIOGRAFIE
• [1] Isaacson P, Nathwani B, Piris M et al. Nodal marginal zone B-cell
lymphoma In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al, editors. World Health
Organisation classification of tumours. Pathology and genetics of
tumours of heamatopoietic and lymphoid tissues. Lyon:IARC Press
2001;161.
• [2] D’Amore F, Cristensen BE, Thorling K et al. Incidence, presenting
features and prognosis of low grade B cell non Hodgkin’s lymphomas.
Population based data from a Danish lymphoma registry, Leuk
Lymphoma 1993; 12 : 69 - 77.
• [3] Ferreri A, Montalban C. Primary diffuse large B-cell lymphoma of
the stomach, Crit Rev Oncol Hematol 2007; 65-71.

13