LIMFOMUL NON-HODGKIN

Departamentul de Hematologie - Oncologie

Institutul Giannina Gaslini
Limfoamele sunt printre tumorile cele mai maligne, care au aratat o semnificativa
imbunatatire a prognosticului in ultimele decenii, transformand aceasta categorie de boli dintro entitate extrem de rapid letala in grupul cu cele mai mari sanse de recuperare.
Limfomul non-Hodgkin este un cancer al sistemului limfatic, un sistem care ajuta organismul
sa lupte impotriva bolilor si infeciilor. Sistemul limfatic consta dintr-un set de vase subtiri,
numite vasele limfatice, care se ramifica peste tot in organism, si din organite mici, mai mult
sau mai putin rotunjite, numite ganglioni, care sunt situate in diferite zone ale corpului.
Exista grupuri de ganglioni limfatici la nivel cervical, axilar, inghinal, abdominal, pelvin,
interconectate prin intermediul vaselor limfatice care transporta limfa.
Alte componente ale sistemului limfatic sunt:
splina, un organ care este implicat in raspunsul imun, filtreaza sangele si distruge vechile
celule rosii din sange;
timusul, un organ situat in spatele sternului;
amigdalele, situate la nivelul gatului.
Limfa curge prin sistemul limfatic, fiind un fluid incolor care contine limfocite,
celule care, impreuna cu granulocitele si monocitele, constituie celule albe din sange.
Limfocitele combat germenii care intra in organism: limfocitele B produc anticorpi pentru a
realiza apararea impotriva bacteriilor, in timp ce limfocitele T ataca virusii si celulele straine
organismului, dar si activeaza limfocitele B pentru a produce anticorpi. Cand limfocitele sau
precursorii acestora sunt supuse modificrilor ( mutatii) si incep sa fie produse intr-o maniera
anormala, nemaifunctionand procesele care reglementeaza in mod normal cresterea si moartea
celulelor, ia nastere un neoplasm; limfoame sunt impartite in B si T in functie de linia celulara
de la care provin.
In mod normal, limfocitele devin mature si mor, dar la nivelul limfomului exista modificari
genetice care afecteaza proliferarea si diferentierea lor, astfel cresc necontrolat, cauzand
cancerul. Limfoamele difera de alte tumori solide, deoarece celulele din care provin circula in
mod normal prin organism pentru a-si indeplini functiile; prin urmare, limfoamele sunt adesea
o boala generalizata, iar tipul de diseminare reprezinta calea urmata, in general, de catre
celulele limfoide. Dat fiind faptul ca tesutul limfatic este localizat in diferite parti ale corpului,
limfomul non-Hodgkin poate proveni in oricare dintre aceste locatii si se poate raspandi la
mai multe organe ale corpului, inclusiv ficatul, maduva osoasa, splina.
Formele varstei pediatrice s-au limitat in principal la trei tipuri histologice (in baza aspectului
observat la microscop al acestor celule):
1. limfomul cu celule mici nedivizate (Burkitt si non-Burkitt), ale carui celule prezinta un
aspect de celule B mature, desi in diferite stadii de diferentiere. Limfomul Burkitt este una
dintre tumorile umane care creste cel mai rapid. In cele mai multe cazuri se dezvolta in
abdomen si se poate extinde la alte organe, inclusiv la nivelul creierului.
2. limfomul limfoblastic, care, in cele mai multe cazuri (desi nu intotdeauna), rezulta din
precursori ale limfocitelor T. Se dezvolta, de obicei, in partea anterioara a toracelui, in spatele
sternului, in apropierea timusul si se poate raspandi si la partea superficiala a creierului, in
maduva osoasa, in alti ganglionii limfatici si seroase ce captusesc inima si plamanii.
3. limfomul cu celule mari, care se poate dezvolta de la nivelul gatului, al abdomenului, de la
tesutul ganglionilor limfatici cervicali sau din vecinatatea timusului. Limfomul cu celule mari

este impartit in doua subtipuri: limfomul cu celule B mari, care provine din limfocitele B, si
limfomul cu celule mari anaplazice, care provine din limfocitele T.
Pentru a incheia aceasta introducere, este important sa mentionam ca exista o legatura intre
leucemie si limfom. Toate malignitatile limfoide se pot prezenta cu o implicare difuza a
maduvei osoase, care poate fi insotita de mase ganglionare in alte parti ale corpului. Medicii
oncologi au definit, ca un criteriu, pentru diagnosticul de leucemie ca fiind necesara
implicarea maduvei osoase intr-un procent mai mare de 25%. Este important de mentionat
faptul ca afectarea maduvei osoase, pentru fiecare tip de limfom, este un semn de extindere a
bolii daca nu exist dovezi pentru un alt tip de boala
.

FACTORI DE RISC
Desi cauza exacta a limfomul non-Hodgkin este necunoscuta, unii copii par sa aib un risc
usor crescut de a dezvolta aceasta afectiune. Este vorba de:
- Copiii care au avut mononucleoza si deci au avut patologia data de virusul Epstein-Barr
(EBV). Ipoteza virala pare foarte sugestiva si s-a vehiculat rolul virusul Epstein Barr, desi
ramane de vazut daca acesta pur si simplu predispune la dezvoltarea limfomului sau daca este
vorba de o componenta esentiala pentru a se asigura producerea acestuia.
Se presupune ca EBV, stimuland replicarea populatiei de limfocite B, induce formarea de
clone celulare in faza proliferativa si astfel creste posibilitarea aparitiei modificarilor genetice
responsabile pentru dezvoltarea tumorii;
- Copiii cu SIDA (sindromul imunodeficientei dobandite);
- Pacientii supusi transplantului de organe;
- Copiii nascuti cu un deficit de sistemul imunitar. Deoarece limfoamele provin din celulele
sistemului imunitar, nu este surprinzator faptul ca bolile asociate cu o tulburare in reglarea
proliferarii si a functiei limfocitare sunt legate de o incidenta crescuta a limfomului nonHodgkin;
Nu exista date clare cu privire la importanta radiatiilor ca factor predispozant pentru limfom.
Printre supravietuitorii dezastrului bombei atomice se pare ca a existat o prevalenta usor mai
mare a limfomului la cei care au fost expusi la o anumita cantitate de radiatii; pentru cea mai
mare parte, a fost vorba de limfoame cu celule mari. Un risc mai ridicat, cu toate acestea, s-a
constatat la radiologi si la cei care au avut contact cu uraniul (date pentru 1950).
- Pacientii cu boala Hodgkin tratati cu terapie combinata au un risc mai mare de a dezvolta
limfom non-Hodgkin;
Informatii despre influenta medicamentelor este limitata. Diversi solventi organici, printre
care dioxina, benzenul, erbicidele si vopselele de par, au fost implicati in etiologia limfomului
non-Hodgkin, dar nu exista nicio dovada ca intr-adevar constituie factori de risc reali.

SIMPTOME
Simptomele de debut ale limfomului non-Hodgkin depind in mod esential de sediul principal
al tumorii, subtipul histologic si stadiul bolii.
Pacientii cu limfom non-Hodgkin se prezinta, in cele mai multe cazuri, cu un numar limitat de
tablouri clinice, care se coreleaza cu grupul histologic, desi exista si multe suprapuneri.
Simptomele generale includ:
- cresterea in volum a ganglionilor limfatici abdominali, inghinali, axilari sau cervicali;
- febra neasociata cu alte boli;
- pierderea in greutate;

- transpiratiile;
- oboseala extrema.
Cu toate acestea, este adevarat ca simptomele sistemice nu sunt intotdeauna prezente, cu
exceptia cazului in care este vorba de un limfom anaplazic cu celule mari, in care apar cu o
mai mare frecventa.
Simptomele de limfom non-Hodgkin pot varia in functie de locul in care se dezvolta boala si
organele implicate. Simptomele legate de sediul tumorii pot include:
- distensie abdominala cauzata de o tumora abdominala mare;
- urinare dureroasa si disconfort abdominal cauzate de tumora si de acumularea de lichid in
jurul rinichilor si a intestinelor;
- dificultate in respiratie cauzata de o tumora cu origine in regiunea de langa trahee sau de o
masa abdominala cu crestere rapida, care implica o distensie abdominala anormala si
dificultate in respiratie ca o consecinta.
Tumora de multe ori creste rapid si, la momentul diagnosticului, limfomul este raspandit in
organism (cel putin 2/3 din formele de limfom non-Hodgkin la copii sunt in stadiu avansat).
In 20-40% dintre cazuri exista la debut afectarea maduvei osoase; daca procentul de celule
neoplazice din maduva este mai mare de 25% se pune diagnosticul de leucemie limfoblastica
acuta. Exista o corelatie stransa intre locul aparitiei si diagnosticul histologic.
Limfomul Burkitt sporadic apare, de obicei la nivelul abdomenului (60-75% dintre cazuri),
cauzand dureri sau distensie, uneori avand o prezentare mai complexa cu volvulus, tulburari
de urinare, greata si varsaturi, semne de sangerare intestinala sau, mai rar, perforatie
intestinala ori ocluzie intestinala, determinand in aceste din cazuri o urgenta chirurgicala.
Apare de obicei sub forma unei mase localizate la nivelul fosei iliace dreapte (regiunea
laterala inferioara a partii dreapte a abdomenului) si poate fi confundata cu apendicita; alte
dati apare ca o tumora raspandita difuz pe intestin, spre deosebire de ceea ce se intampla in
limfoamele cu celule B ale adultilor unde localizarea cea mai frecventa este la nivel gastric.
Este frecventa implicarea structurilor precum rinichii si pancreasul, in timp ce interesarea
ficatului sau splinei este, in general, mai rara. Comuna este si implicarea ovariana. Efuziunea
pleurala (colectie de lichid care se interpune intre seroase ce invelesc plamanul) si ascita
(acumularea de lichid seros in cavitatea abdominala), in care se gasesc in general celule
neoplazice, precum si implicarea osoasa sunt adesea prezente. Ocazional, sediile bolii pot fi si
la nivel faringian sau nazofaringian, dar si la nivelul sinusurilor paranazale.
Debutul limfomul limfoblastic apare insa cu o masa toracica (mediastinala in 50-70% dintre
cazuri), de obicei insotita de o efuziune pleurala si de o limfadenopatie periferica (cea mai
mare parte a ganglionilor limfatici implicati se afla mai sus de diafragma, supraclavicular,
cervical si axilar). Simptomele includ durere, disfagie, dispnee, batai ale aripilor nazale, edem
al gatului, al fetei si al membrelor superioare.
Limfoamele cu celule mari pot aparea atat ca o masa mediastinala cu simptome similare cu
cele observate in limfomul limfoblastic, cat si cu localizare abdominala si simptome
comparabile cu cele ale limfomului Burkitt sporadic. Aceasta forma (in special cea
anaplazica) tinde sa se prezinte cu simptome precum febra, durerile la nivelul oaselor si
articulatiilor. Evolutia acesteia este lenta, tabloul clinic este sarac si are o tendinta de recidiva
la nivel local.
Sediile extraganglionare ale bolii includ pielea, osul si tesutul moale.
In cazul formei anaplazice, ganglionii limfatici sunt adesea implicati. Interesarea pielii este
mult mai frecventa decat in celelalte variante. Afectarea osoasa este, de asemenea, comuna si
de multe ori multipla, iar unii dintre pacienti pot avea manifestari osoase de la inceput.
Tractului intestinal este rar implicat, precum si SNC-ul sau maduva osoasa.
Ca si in cazul altor tipuri de cancer ale copilului, parintii sunt deseori surprinsi de faptul ca ei
sau pediatrul nu au observat inainte, dar trebuie sa se tina cont de faptul ca tumorile sunt rare

la copii. Chiar si in prezent, pentru un medic pediatru este inca dificil sa recunoasca imediat
cancerul la copil si asta nu din cauza incompetentei sau neglijentei, dar, pur si simplu, pentru
ca de cele mai multe ori debutul unor tumori maligne infantile se manifesta prin simptome
vagi si nespecifice. Cand o tumora se prezinta cu febra, paloare, pierdere in greutate si
slabiciune sau cu tulburari de comportament si atitudine schimbatoare, este dificil sa te
gandesti de la inceput la o tumora, fara a parcurge si exclude ulterior toate cauzele mai
frecvente si mai banale care se pot manifesta in acelasi mod.

DIAGNOSTIC
Diagnosticul de cancer este alcatuit din mai multe etape: de la examinarea clinica a copilului
si investigatiile de laborator la analizele instrumentale. Specialistilor oncologi le sunt
furnizate rezultatele testelor de catre radiologi, chirurgi, patologi, biologi si microbiologi care
fi lucra alaturi de el pe tot parcursul bolii copilului, intervenind chiar si dupa diagnostic in
evaluarea rezultatelor tratamentului, care se desfasoara la intervale de timp prestabilite pe
toata durata tratamentului.
Diagnosticul si stadializarea limfomului non-Hodgkin ar trebui s fie definite in scurt timp,
avand in vedere evolutia rapida a bolii: in cateva zile masa tumorala se poate extinde
considerabil, cu posibilitatea de aparitie a complicatiilor respiratorii, in cazurile cu afectare
faringiana si a obstructiei intestinale sau problemelor de tract urinar in localizarile
abdominale.
Medicul copilului dumneavoastra va face un examen fizic al copilului, examinand toate statiile
ganglionare, ficatul si splina, care pot fi marite. Trebuie sa existe o idee de ingrosare a
ganglionului limfatic in scopul de a verifica modificarile ulterioare in dimensiune.
Nu exista teste de laborator (hemograma completa cu formula leucocitara, functia hepatica si
renala, acid uric, lactat-dehidrogenaza, electroliti) care sa fie specifice pentru diagnostic.
Nivelurile ridicate de lactat dehidrogenaz (LDH, o enzima) sunt nespecifice si sunt mult mai
utile ca factor de prognostic, mai degraba, decat pentru diagnostic.
Singura modalitate de a face diagnosticul de limfom non-Hodgkin este de a observa la
microscop o mica bucata de tesut prelevat din ganglionul limfatic afectat sau de la nivelul
organului implicat. Atunci cand se indeparteaza tesut pentru analiza se spune ca se practica o
biopsie. Atunci cand o biopsie este realizata "la cer deschis", chirurgul taie pielea si elimina
un ganglion sau un fragment de tesut tumoral. In cazul in care tumora este superficiala, se
poate practica sub anestezie locala, de obicei, cu sedare. In cazul in care, in schimb,
localizarea este profunda, trebuie sa fie efectuata sub anestezie generala.
Uneori, se poate incerca inainte sa se ia tesut din ganglionul limfatic printr-un aspirat pe ac. In
acest caz, se foloseste un ac subtire atasat la o seringa prin care se elimina cantitati mici de
lichid sau de tesut din ganglionul limfatic.
Aceasta abordare insa nu pot oferi suficient material pentru a face un diagnostic de boala, asa
ca se recurge la ea numai atunci cand o biopsie pare prea dificil sau periculos de a practica.
De fapt, daca starea pacientului a fost precara, diagnosticul trebuie sa se faca prin proceduri
mai putin invazive (cum ar fi aspiratul pe ac percutanat sau se poate realiza examinarea
eventualului lichid pleural sau peritoneal sau a maduvei osoase).
Pentru a determina modul in care limfomul s-a extins, va trebui sa se practice un aspirat
medular din doua locuri. Astfel, este eliminata o cantitate mica de maduva osoasa, care va fi
examinata la microscop. Importanta este si obtinerea unei biopsii osoase. Evaluarea maduvei
osoase si a biopsiei osoase creste posibilitatea de evidentiere a raspandirii bolii si minimizeaza
riscul de substadializare.
Pentru a evalua daca limfomul s-a extins la nivelul SNC, trebuie sa se faca o punctie lombara

(efectuata deci in spate), un examen in care se ia cu o cantitate mica de lichid (numit

cefalorahidian), care inconjoara creierul si maduva spinarii pentru a fi analizat la microscop.
Investigatiilor de laborator, examinarea lichidului cefalorahidian si a maduvei osoase sunt
utile nu numai in determinarea stadiul bolii, dar si in identificarea anomaliilor metabolice care
pot complica administrarea de citostatice.
De asemenea, este important examenul citogenetic: un patolog examineaza la microscop
perechile de cromozomi (ADN-ului, care contine gene), prin analizarea fragmentul biopsic, in
vedere identificarii modificarilor cromozomiale.
Acest lucru ajuta la stabilirea subtipului de limfom si planificarea tratamentului.
Testele de imagistica includ radiografia (RX), ecografia (ECO), tomografia computerizata
(CT), imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) si scintigrafia.
Aceste teste realizeaza diagnosticul imagistic si permit observarea in interiorul organismului
fara a fi nevoie de interventii chirurgicale exploratorii.
Unele dintre aceste teste implica injectarea unui mediu de contrast", care sa permita
vizualizarea mai buna a leziunilor; n cazurile in care copilul este foarte mic sau este
necooperant, ar putea fi necesara o usoara anestezie usoara general sau sedare, deoarece
uneori trebuie sa stea nemiscat timp de o ora.
Radiografia toracica ofera informatii preliminare despre implicarea structurilor mediastinale
si toracice; in functie de localizarea sa, masa poate provoca tuse sau probleme de respiratie
care rezulta din ingustarea cilor respiratorii.
CT-ul este un test prin care se creeaza imagini tridimensionale ale organelor cu ajutorul
razelor X. Un calculator poarte ordona aceste imagini dupa scheme bine definite, care arata
posibile modificari sau chiar prezenta unei tumori. Pentru a obtine mai multe detalii, poate fi
nevoie de injectarea unui mediu de contrast intr-o vena. CT-ul toracic si abdominal ajuta la
analizarea extinderii bolii la nivelul plamanilor, ganglionilor limfatici si a ficatului; CT-ul este
deosebit de util pentru determinarea prezentei bolii reziduale dupa chimioterapie.
Ecografia are un avantaj in fata CT-ului atunci cand cantitatea de grasime retroperitoneala
este minima, asa cum se intampla la copiii mici, si poate furniza de obicei informatii
suficiente pentru a determina tipul de tratament ce trebuie practicat.
RMN-ul foloseste undele electromagnetice pentru a crea imagini pe calculator; se pot obtine
imagini mai detaliate decat la CT. Acesta este deosebit de util pentru a evalua posibila
implicare a SNC si ar trebui efectuat in prezenta simptomelor sau semnelor care sugereaza
o interesare cerebral.
Scintigrafia osoasa permite identificarea modificarilor osoase (una din cauzele posibile este
chiar tumora). Se injecteaza o cantitate mica de substanta radioactiva in venele copilului, care
apoi se aduna in os si poate fi localizata cu anumite aparate. Osul normal apare gri, in timp ce
zonele afectate, cum ar fi cea tumorala de exemplu, apar negre.
Scintigrafia PET cu FDG este folosita in principal in timpul tratamentului pentru a defini mai
bine raspunsul la tratament.

STADIALIZARE
Planul terapeutic al pacientilor cu limfom non-Hodgkin include o evaluare initiala pentru a
determina daca este necesar sa se puna in aplicare masuri de urgenta, pentru a defini
extinderea si sediile bolii, prognosticul si tratamentul cel mai potrivit.
Principalii factori determinanti ai prognosticului in cazul limfoamelor non-Hodgkin pediatrice
sunt tratamentul administrat, biologia, extinderea sau volumul tumorii. Biologia tumorii se
reflectata asupra prezentarii sale histologice, astfel ca tipurile histologice difera in raspunsul
lor la diverse abordari terapeutice; de asemenea, tumorile cu aceeasi histologie pot arata

raspunsuri diferite la tratament. Cu toate acestea, volumul tumorii, masurat atat in termeni de
stadializare, cat si prin indicatori biochimici ca nivelul de LDH, ramane cel mai important
factor determinant al raspunsului la terapia administrata.
Stadializarea este un proces important al carui rezultat conduce la definirea terapiei si a
prognosticul cancerului (cum se va comporta cancerului) si la identificarea pacientilor care se
incadreaza in diferite categorii de risc. Dupa efectuarea testelor de stadializare, medicul
atribuie pacientului un "stadiu", care arata cat de mare este tumora si daca aceasta s-a
raspandit deja la distanta. Definirea stadiului va fi facuta de comun acord de intrega echipa
curanta (oncolog, radiolog, chirurg, anatomopatolog, etc) in functie de examenul obiectiv si
de diferite investigatii efectuate.
STADIUL I:
implicarea unei singure regiuni anatomice (ganglionara sau extraganglionara), cu excluderea
mediastinului si abdomenului.
STADIUL II:
implicarea a doua sau mai multe zone de pe aceeasi parte a diafragmei;
tumora primara a tractului gastro-intestinal (de obicei zona ileocecala), cu sau fara implicarea
ganglionilor limfatici regionali.
STADIUL III:
implicarea a doua sau mai multe zone ganglionare, deasupra si dedesubtul diafragmei;
toate tumorile primare intratoracice;
toate cazurile de cancer cu sediu primar abdominal difuz;
toate tumorile paravertebrale sau epidurale.
STADIUL IV:
orice caz din stadiile anterioare, cu implicarea maduvei si/sau a sistemului nervos central.
Avand in vedere viteza de crestere a tumorii la copiii si adolescentii cu limfom non-Hodgkin,
este important sa se grabeasca procesul de stadializare, pentru ca o intarziere poate creste
riscul de aparitie a unei complicatii din cauza comprimarii structurilor adiacente.
Masa tumorii, ai carei indici sunt stadiul bolii si concentratia serica a LDH, pare a fi cel mai
important factor de prognostic. Nivelul LDH-ului este o metoda simpla, dar obiectiva de a
masura volumul tumorii.
In limfomul Burkitt, implicarea SNC la diagnostic este asociata cu un risc ridicat de esec al
tratamentului; limfoamele cu celule mari, cu interesarea maduvei osoase si implicarea
imunofenotipului T sunt asociate cu un pronostic si mai rau.
In general, pacientii sunt impartiti in grupe de risc, cu scopul de a atribui fiecaruia tipul de
tratament cel mai corect. Pacientii cu boala foarte putin extinsa necesita tratament mai putin
intens comparativ cu pacientii cu boala extinsa si, avand in vedere atat riscurile de toxicitate
acuta si cronica asociate cu terapia, cat si inconvenientele legate de practicarea unei terapii
mai intense, este important sa nu se administreze un exces de tratament atunci cand nu este
necesar.
De obicei, pacientii cu limfoame cu celule B la care a fost eliminata total neoplazia, mai ales
in cazul in care volumul era mic inainte de chirurgie, sunt considerati a avea un risc scazut.
Pacientii cu boala extinsa, conform stadiului si nivelului seric de LDH, si cu implicare
concomitenta a SNC, sunt, in general, considerati ca facand parte din grupul de risc ridicat i
sunt tratati cu un tratament mai intens. Pacientii care nu sunt inclusi in niciunul dintre aceste
grupuri sunt considerati a fi la risc intermediar.
La pacientii cu limfom cu celule mari anaplazice sau cu limfom limfoblastic, atribuirea unui

grup este mai putin studiata, dar pacientii cu limfom anaplazic cu celule mari sunt impartiti
similar cu pacientii cu limfom cu celule B. Pacientii cu limfom limfoblastic au rar o boala
limitata, avand in vedere faptul ca majoritatea cazurilor sunt de origine T si au mase
mediastinale extinse.

TRATAMENT
Raritatea neoplaziilor pediatrice si complexitatea terapiei duc la necesitatea efectuarii
tratamentului in centre de inalta specialitate in care sunt disponibile multe specializari.
Tratamentul foloseste diferite metode, organizate in mai multe moduri pe parcursul timpului.
Aceasta organizare depinde in mare parte de stadializarea tumorii, de aspectul histologic, de
varsta pacientului si de caracteristicile genetice ne-ereditare (bazate pe cromozomii sau genele
din care este constituita) ale neoplaziei. In momentul in care exista toate datele referitoare la
tumora, inainte de a initia tratamentul, trebuie luata in considerare situatia clinica a fiecarui
pacient, statusul sau nutritional, functiile hepatica si renala, starea lui psihica pentru a ne ajuta
la organizarea terapiei care, desi urmareste o schema (protocol) bine definita pentru fiecare tip
de patologie, trebuie individualizata in ceea ce priveste anumite aspecte.
Principala modalitate terapeutica in cazurile de limfom non-Hodgkin la copii este
chimioterapia, indiferent de stadiul sau de la sediul bolii.
Radioterapia nu pare sa joace un rol important in tratamentul modern al stadiilor incipiente
ale bolii. Protocoale terapeutice care utilizeaza asociatii de chimioterapie si care nu includ
radioterapia au condus la rezultate mai bune in toate tipurile histologice de limfom nonHodgkin comparativ cu protocoalele initiale, in care iradierea locala era asociata cu
chimioterapia. Chiar si pacientii cu afectare osoasa sau testiculara nu par sa profite de
radioterapie. In lumina acestor date, dar si luand in considerare toxicitatea acuta in special la
nivelul pielii si a mucoaselor, precum si efectele pe termen lung, inclusiv tumorile secunde, sa ajuns la concluzia ca radiatiile nu joaca un rol crucial in tratamentul copiilor cu limfom nonHodgkin, astfel incat utilizarea sa exclusiva in anumite circumstante, de exemplu in cazuri de
urgenta, trebuie justificata n mod clar.
In mod similar chirurgia, desi importanta pentru diagnostic si, atunci cand este indicata,
pentru complicatii, nu joaca un rol fundamental in tratamentul limfomului non-Hodgkin la
copii.
Se pare ca aparentele beneficii ale chirurgiei, cu atat mai mult in cazul limfomului Burkitt sau
Burkitt-like, sunt date de dimensiunile mici ale tumorii rezecabile, nu datorita faptulului ca
tumora a fost complet excizata.
In prezent, si pacientii cu boala intra-abdominala extinsa, nerezecabila, au un pronostic
excelent folosind chimioterapia, astfel incat nu exista niciun motiv de a recurge la un
tratament in care prima alegere sa fie interventia chirurgicala.
Protocoalele de tratament a copiilor cu limfom non-Hodgkin si in general toate protocoalele
sunt concepute in asa fel incat sa se maximizeze beneficiile si sa se reduca la minim
toxicitatea. Deoarece pacientii cu tumori mici au nevoie de ingrijire mai putin intensa, prin
intensitate intelegandu-se cantitatea de medicament administrata si numarul de citostatice
folosit, este fundamentala identificarea grupului de risc" in care sa se plaseze pacientului.
Raspunsul la tratament in primele etape ale ciclului de chimioterapie, cu toate acestea, este
folosit ca un parametru pentru a identifica care vor beneficia de o terapie mai intensiva
comparativ cu cea prevazuta pentru grupul de risc in care a fost incadrat.
Toate limfoamele non-Hodgkin pediatrice raspund la o gama larga de agenti citostatici.
Pacientii cu limfom cu celule B necesita o terapie intensiva, pe termen scurt (de 3 pana la 6

luni), bazata pe mai multe chimioterapice, in timp ce cei care sufera de limfom limfoblastic
sunt tratati conform unui protocol de tratament practicat in leucemia acut limfoblastica.
Pacientii cu limfom anaplazic cu celule mari sunt tratati intr-o maniera similara pacientilor cu
limfom cu celule B.
Profilaxia impotriva raspandirii tumorilor la nivelul SNC este o componenta de baza a
tratamentul la majoritatea pacientilor. In prezent, singurul grup care nu primeste de rutina
profilaxie pentru SNC (bazata pe terapia intratecala) este cel cu boala minima.
Tratamentul, cu toate acestea, este mult imbunatatit in ultimii ani si datorita studiilor clinice
efectuate. Studiile clinice sunt metoda standard de tratament al copiilor cu cancer; de fapt,
aproximativ 75% dintre pacientii pediatrici cu neoplazii sunt tratati conform unui studiu
clinic. Studiile clinice sunt studii de cercetare care compara cele mai bune medicamente
disponibile in acest moment pentru acest tip de cancer (tratament standard) cu noi terapii, care
s-ar putea sa functioneze mai bine. Limfoamele la copii sunt rare, asa ca este dificil pentru
medici sa planifice protocoale de tratament fara a cunoaste modul in care sunt tratati ceilalti
pacienti cu acelasi tip de patologie. Din moment ce aceste terapii sunt noi, copiii trebuie atent
monitorizati.
Trebuie totusi amintit ca fiecare copil care se imbolnaveste este un caz unic si particular, iar
compararea cu situatii care pot parea similare este de cele mai multe ori inselatoare. Acest
lucru este valabil pentru toate bolile si cu atat mai mult pentru tumorile pediatrice.
Este bine de stiut ce inseamna:
Remisiune completa: este situatia in care boala, ca urmare a tratamentului, nu mai este
detectata nici la examenul obiectiv, nici la analizele de laborator, nici la testele imagistice.
Aceasta disparitie a bolii in unele cazuri este reala si de durata, in altele este doar aparenta si
tumora poate sa reapara dupa un anumit interval de timp.
Daca boala nu a disparut complet, atunci se vorbeste despre remisiune partiala.
Recidiva (sau recadere): este reaparitia tumorii in sediul primar sau in alte sedii, dupa
tratamentul sau interventia chirurgicala care au dus la micsorarea sau la disparitia ei. Poate
aparea, de asemenea, si dupa mai multe luni de la o aparenta vindecare completa, iar
posibilitatile terapeutice sunt mult mai mici.

CHIMIOTERAPIA
Medicamentele chimioterapice isi exercita efectul maxim pe celulele aflate in curs de crestere
rapida, adica tocmai acele celule care caracterizeaza tumorile pediatrice. Eficacitatea
chimioterapiei in tumorile copilului este mai mare comparativ cu cele ale adultului.
Medicamente chimioterapice mai sunt numite si antiblastice; acest termen provine din
cuvantele grecesti anti (impotriva) si blasti (germinale), chiar pentru a arata ca aceste
substante impiedica celulele sa germineze , adica sa se reproduca. Antiblasticele ajung prin
diverse mecanisme la celulele capabile de a se reproduce. Acestea, dupa administrare, intra in
circuitul sanguin si lovesc cancerul in partile corpului in care s-a localizat; se vorbeste de fapt
de terapie sistemica. In general, medicamentele chimioterapice sunt administrate pe cale
intravenoasa. Pentru a evita intepaturile venoase repetate, dar mai ales pentru a evita ca aceste
medicamente sa creeze leziuni la nivelul tesuturilor din jur in cazul extravazarii din vas, se
prefera administrarea printr-un cateter venos central. Acesta este un tubusor subtire si moale
din material hipoalergenic, ce este introdus chirurgical, in timpul unei anestezii totale, intr-o
vena mare de la nivelul gatului. O extremitate a lui urmeaza traiectul acestui vas pana la
intrarea in atriul drept al inimii si va fi pozitionata sub ghidaj radiologic pentru a nu produce
inconveniente. In cele mai frecvente tipuri de catetere folosite, a doua extremitate trece pe
partea cealalta a toracelui printr-un culoar subcutan scurt in mijlocul pieptului care se

termina printr-o mica gaura prin piele ce permite cicatrizarea rapida in jurul cateterului. De la
nivelul toracelui, tubul va iesi pe o distanta de zece centrimetri si va avea atasat un dispozitiv
care sa permita pastrarea inchisa a cateterului pe perioada in care nu este utilizat si pentru a se
putea conecta la el instrumentele de administrare a terapiei sau de prelevare a sangelui. Cu
ajutorul cateterului, va exista, prin urmare, intotdeauna o cale de acces venos, ceea ce este
important in caz de urgenta si in acelasi timp nu-l obliga pe copil la a tine nemiscat un brat,
avand in vedere durata mare a unor perfuzii. In cele mai multe cazuri, de fapt, pentru a reduce
efectele toxice ale medicamentelor fara a scadea si efectele terapeutice ale lor, se efectueaza
un fel de spalare prin perfuzii cu cantitati importante de lichide, care pot dura chiar si mai
mult de 24 de ore.
LIMFOMUL CU CELULE B
Limfoamele cu celule B sunt un grup de boli in care s-au vazut progrese semnificative in ceea
ce priveste rezultatele terapeutice in ultimii 15-20 de ani.
O mare parte din succes poate fi atribuit utilizarii de terapii bazate pe conceptul de doze de
intensitate mare si abilitatii sporite de a oferi o terapie de sustinere adaptata pentru a controla
si a preveni efectele secundare ale acestor protocoale.
Citostaticele "de baza" sunt ciclofosfamida, vincristina, prednisonul, metotrexatul (in general
la doze mici sau intermediare), doxorubicina. Pentru pacientii cu boala extinsa, sunt
importante administrarile de metotrexat si Ara-C in doze mari, precum si alte antineoplazice
cum ar fi etoposidul si ifosfamida.
Pentru a reduce la minimum posibilitatea de recrestere a tumorii intre ciclurile de tratament si
pentru a obtine cele mai bune efecte ale intensitatii dozei", sunt in general administrate
cicluri secventiale cat mai apropiate posibil, comparabile cu toxicitatea ciclurilor anterioare.
Se incearca minimizarea toxicitatii gratie diferentelor existente intre intensitatile tratamentelor
diferitelor grupe de risc. Stratificarea in functie de risc este unul dintre cele mai importante
aspecte ale protocoalelor moderne. O alegere inadecvata poate duce pacientul fie la o terapie
mai slaba decat cea necesara, si in consecinta la rezultate mai slabe din punct de vedere
terapeutic, fie la un tratament mai agresiv, cu risc de toxicitate mai mare decat este necesar.
In momentul in care toxicitatea rezultata chiar dintr-un tratament mai intens este inca
acceptabila, daca exista o indoiala cu privire la atribuirea la un anumit grup de risc, este de
preferat a se opta pentru un risc mai mare.
LIMFOMUL LIMFOBLASTIC
Tratamentul limfomului limfoblastic este la fel cu cel al leucemiei limfoblastice acute, fiind
bazat pe o faza de inductie, o consolidare si o intretinere, pentru o perioada de timp variind
intre 1 si 3 ani. Protocoale de tratament similare cu cele utilizate pentru pacientii cu limfom cu
celule B sunt utilizate, de asemenea, si pentru cazurile de limfom limfoblastic, cu un procent
bun de pacienti vindecati, cu exceptia cazurilor de implicare a SNC, in care rezultatele nu au
fost bune. Este posibil ca o versiune intensificata a protocoalelor pentru limfoamele cu celule
B, eventual urmate de o perioada de intretinere, poate da rezultate bune in ceea ce priveste
supravietuirea. In caz de limfom limfoblastic, pacientii cu boala localizata, precum pacientii
cu boala in stadiu IV nu sunt obisnuiti. De aceea, se obisnuieste sa se imparta pacientii in
doua grupe de risc, boala limitata (incluzand stadiile I si II) si extinsa (incluzand stadiile
III si IV). Pacientii cu limfom limfoblastic cu boala limitata, din punct de vedere
"imunofenotipic", in cele mai multe cazuri au caracteristici comparabile cu cei cu leucemii
acute limfoblastice ale celulelor B precursoare, astfel incat acestia sunt tratati intr-un mod
similar.
LIMFOMUL CU CELULE MARI ANAPLAZICE

Abordarea terapeutica optima pentru limfoamele cu celule mari este inca subiect de discutie.
Rezultate bune au fost obtinute cu diferite scheme, bazate atat pe tratamentul prevazut pentru
leucemiile acute limfoblastice, cat si pentru cele adoptate in cazul limfomul limfoblastic sau
limfomului cu celule B.
Cu toate acestea, in prezent, protocolul terapeutic cel mai folosit la copii este
acelasi folosit pentru limfoame cu celule B.

TRATAMENTUL DUPA UN RASPUNS PARTIAL SAU DUPA RECIDIVA

Un raspuns partial, in absenta unei noi cresteri evidente a tumorii, poate sa fie documentat
prin biopsie, avand in vedere frecventa persistentei modificarilor datorate unor tumori nevitale diagnosticate imagistic. Scintigrafia cu Galiu-67 si tomografia cu emisie de pozitroni
(PET) pot ajuta sa determine daca modificarile reziduale sunt compuse din tumori viabile,
chiar daca aceste sedii nu sunt intotdeauna specifice. Daca este vorba de un raspuns partial
inseamna ca neoplazia este rezistenta la protocolul initial de chimioterapie si, prin urmare, nu
trebuie sa se continue cu acelasi regim. Optiunile de tratament depind de numarul de
medicamente, de dozele utilizate si de subtipul histologic al bolii. Prognosticul copiilor cu
recidiva a limfomul non-Hodgkin este in general prost, mai ales in cazul in care au fost deja
tratati cu chimioterapie.
In cazul limfomului cu celule B, deoarece compusii de platina nu sunt folositi in general in
tratamentul initial, sunt utilizate frecvent regimuri terapeurice care contin cisplatina si
carboplatina. Un protocol de "salvare" utilizat pentru diferite tipuri de cancer in ultimii ani,
inclusiv pentru limfoamele non-Hodgkin ale adultilor si copiilor, este contituit dintr-o
combinatie de ifosfamida, carboplatina si etoposid, desi acest regim nu este foarte eficient in
cazul pacientilor care au primit anterior ifosfamida si etoposid in doze complete.
In ceea ce priveste limfoame limfoblastice, avand in vedere ca protocolul lor este similar cu
cel folosit pentru leucemiile acute limfoblastice datorita asemanarii clinico-biologice dintre
ele, tratamentul recidivelor se bazeaza pe principii similare cu cele utilizate pentru recaderile
din leucemii. In ceea ce priveste limfoame cu celule B, pacientii cu raspuns partial la
tratament au un prognostic foarte prost, precum si pacientii care au recidivat dupa terminarea
tratamentului. In acest din ultim caz, se poate practica un tratament standard de reinductie in
cazul in care pacientul nu a primit deja o terapie pe o perioada foarte extinsa, iar unii pacienti
au o sansa buna de remisiune, desi este, in general, de scurta durata. Ca alternativa, se poate
utiliza un protocol intensiv folosind antiblastice care nu au mai fost administrate anterior
pacientului.
Copiii din a doua remisiune sunt candidati pentru transplantul de maduva osoasa.

EFECTELE TOXICE ALE CHIMIOTERAPIEI

Chimioterapicele actioneaza la nivelul celulelor in curs de proliferare, nu sunt selective, deci
nu reusesc sa distinga intre o celula care este tumorala si una care nu este. Dar, in timp ce
populatia de celule tumorale, o data eliminata in intregime, nu mai creste din nou, celulele
normale ale organismului care au fost distruse, sunt inlocuite de noi celule care, in timpul
administrarii chimioterapicelor, erau intr-un stadiu care le facea rezistente la actiunea
medicamentelor. Efectele toxice cauzate de chimioterapie apar in timpul si/sau in zilele
imediat dupa administrare (toxicitate precoce) sau dupa luni sau ani (toxicitate tardiva).
Fiecare medicament prezinta efecte toxice specifice, dependente de doza, calea de eliminare si
caracteristicile farmacologice.

Tesuturile normale mai sensibile la actiunea antiblasticelor sunt pielea si anexele cutanate
(parul), mucoasele (a cavitatii orale, de exemplu), maduva osoasa si organele excretorii (ficat
si rinichi).
- Toxicitatea medulara: exista o reducere de celule sangvine cu anemie, trombocitopenie (ceea
ce duce la un risc marit de sangerare) si neutropenie (adica scaderea numarului de celule care
apara organismul impotriva infectiilor si deci cresterea riscului infectios). Durata si amploarea
toxicitatii depind de medicamentul administrat. In timpul acestei faze ar trebui evitate
traumatismele, mediile aglomerate si contactul cu persoane care ar putea transmite infectii. In
cazul in care apare febra (in timpul unei perioade de neutropenie), copilul ar trebui sa fie dus
prompt la un centru specializat, unde va fi tratat cu antibiotice adecvate. In situatia unei
anemii sau trombocitopenii excesive, pacientul va fi ajutat, desigur, cu transfuzii. Unele
cicluri de tratament prevad si stimularea maduvei osoase cu un factor de crestere (G-CSF) la
48 de ore dupa terminarea chimioterapiei, pentru a reduce durata neutropeniei; eficacitatea lui
inca nu este demonstrata.
Nemaipracticandu-se splenectomia pentru stadializarea chirurgicala, riscul unor infectii
bacteriene severe cauzate de aceasta a scazut. Insa, pacientii care au fost splenectomizati din
cauza bolii sau ca urmare a radioterapiei ar trebui sa urmeze un tratament profilactic cu
antibiotice. La acesti pacienti, riscul unor infectii bacteriene severe poate fi redus cu ajutorul
vaccinarii impotriva pneumococcului, a meningococcului si a Haemophilus Influenzae.
In 35% dintre pacientii cu boala Hodgkin sunt gasite varicela si herpes zoster. Frecventa
detectarii lor este direct proportionala cu intensitatea tratamentului. Administrarea prompta a
terapiei antivirale a redus severitatea si morbiditatea cauzate de aceste infectii.
- Alopecia: este una dintre cele mai evidente efecte secundare ale medicatiei chimioterapice.
Desi este o problema temporara, alopecia dureaza cateva luni sau pe tot parcursul
tratamentului. Odata terminata administrarea medicamentelor, parul creste la loc la fel ca
inainte. Caderea parului poate totusi sa fie un eveniment psihilogic dificil de depasit pentru
copii si in special de adolescenti, deoarece este un semn clar de boala. In plus, caderea parului
este inegala, iar dimineata copilul gaseste smocuri de par pe perna; desi nu este un lucru prea
placut, este mai bine sa i se taie complet parul inainte de a incepe sa cada, atat pentru un
aspect igienic, cat si din punct de vedere estetic, tinand cont de impactul psihologic realizat de
un cap cu petice de par.
Copiii sub 7-8 ani de obicei sufera mai putin decat parintii lor care se simt uneori chiar jenati
de a aparea in public cu un copil chel (o atitudine clar gresita), in timp ce restul oamenilor si
chiar si copiii pot sa nu dea mare importanta acestui aspect. Copiii pot chiar sa le taie parul
papusilor lor sau sa aleaga jucarii fara par.
Alopecia poate fi mai demoralizatoare pentre fetite, mai ales daca au un par lung; isi pot
acoperi capul cu o esarfa sau cu o palarie. Solutia de a purta o peruca implica anumite aspecte
negative si va fi analizata temeinic. Daca parintii accepta alopecia copilului, o va accepta si
acesta; este important ca micul pacient sa fie asigurat ca este vorba de un fenomen temporar,
corelat cu terapia, si ca trebuie sa incerce sa nu o vada ca pe o depreciere, chiar daca uneori
atitudinea oamenilor de curiozitate sau de compasiune nu ajuta in acest sens, motiv pentru
care nu trebuie luata in considerare. Este important, cu toate acestea, ca pacientii sa fie
avertizati ca isi vor pierde parul, astfel incat sa aiba timp sa se obisnuiasca cu ideea. Decizia
de a purta o palarie, o esarfa sau o peruca trebuie sa ii apartina: daca prefera sa se afiseze chel
este o hotarare care trebuie respectata; de obicei baietii sunt mai putin inhibati ca adultii.
- Varsaturile: apar in timpul administrarii medicamentelor si persista uneori timp de 24-48 de
ore dupa. In prezent, se poate controla destul de bine acest efect secundar prin administrarea
unuia sau mai multor medicamente antiemetice (ondansetron, corticosteroizi, H1-antagonisti)
cu 30 de minunte inainte si pana la sfarsitul chimioterapicelor. Trebuie tinut cont de faptul ca
nu toata lumea reactioneaza la fel la tratament, iar unii copii pot prezenta mai putina greata

decat adultii. Raspunsul este individual, asa ca nu ar trebui sa fiti impresionati prea mult de
alte cazuri: reactia copilului dumneavoastra poate fi mai usoara decat a altora si, oricum,
medicii vor discuta cu dumneavoastra in momentul cel mai oportun pentru a contracara aceste
efecte colaterale.
- Mucozita: exfolierea mucoaselor, in special a cavitatii bucale, este frecventa, iar gravitatea ei
variaza in functie de medicamente. Ar trebui sa se asigure suport nutritional adecvat si
antialgice, in cazul in care este necesar. Ulceratiile de la nivelul gurii si a gingiilor, precum si
ciupercile, pot fi evitate prin clatirea in mod regulat cu solutii dezinfectante care va vor fi
prescrise. Este important sa va convingeti copilul sa-si curete gura cu aceste solutii pentru a
incerca limitatea dezvoltarii stomatitei (mucozita orala) care afecteaza abilitatea copilului de a
ingera alimente.
- Pierderea in greutate, astenia: scaderea poftei de mancare este normala, dar in cazul in care
copilul vomita foarte mult sau nu se poate alimenta pentru un timp indelungat, atat de mult
incat sa slabeasca excesiv, se poate interveni cu alimentatie intravenoasa pentru o anumita
perioada. Nu trebuie sa fie fortat si este necesar sa fie acceptata lipsa poftei de mancare.
Acelasi lucru este valabil si pentru astenie. Este normal ca acesti copii tratati cu medicamente
chimioterapice sa se simta slabiti si sa aiba nevoie de somn mai mult timp. In cazul in care
copilul dumneavoastra este obosit, ar trebui sa-l lasati sa se odihneasca, fara a-l obliga sa faca
ceva ce nu ii place.
Principalele efecte toxice specifice ale chimioterapiei utilizate in tratamentul limfomului
non-Hodgkin sunt:
- Metotrexatul: toxicitate hepatica, rareori encefalopatie, caracterizata de la iritabilitate, dureri
de cap, somnolenta, pana la convulsii (este vorba de simptome in cea mai mare parte
reversibile, cauzate de leziuni neurologice determinate de evenimente tranzitorii focale
tromboembolice).
- Ciclofosfamida (endoxan), Ifosfamida: cistita hemoragica; atunci cand se folosesc
medicamente nefrotoxice pentru mucoasa vezicala, este oportun sa se administreze copilului
lichide din abundenta; prevenirea cistitei se realizeaza cu ajutorul unui uroprotector, MESNA
- Vincristina: Sistemul nervos: neuropatie periferica, diminuarea reflexelor tendinoase,
parestezii (sensibilitate anormala a membrelor, furnicaturi), dureri musculare (mai ales la
nivelul fasciilor) si articulare, rar convulsii. Tractul gastrointestinal: constipatie (de la
moderata la severa), dureri abdominale, rar voma
- Daunomicina: deteriorarea sistemului cardiovascular; cardiomiopatia se manifesta initial cu
modificari electrocardiografice, apoi se poate ajunge pana la insuficienta cardiaca acuta; daca
apar semne sugestive de anomalii cardiace, ar trebui se se ia in considerare intreruperea
tratamentului cu daunomicina
- Etoposid (VP16): reactii acute de hipersensibilizare caracterizate prin hipotensiune arteriala,
bronhospasm, insuficienta respiratorie, soc; daca reactia alergica aparuta nu a fost asa de
puternica pentru a contraindica in mod absolut medicamentului, atunci dozele ulterioare de
VP16 trebuie sa fie precedate de administrarea de corticosteroizi si/sau antihistaminice
(premedicatie).

CONSIDERATII PENTRU VIITOR

In ciuda imbunatatirii serviciilor de ingrijire pentru limfomul non-Hodgkin la varsta
pediatrica, aproximativ 20% dintre pacienti inca sufera recadere sau exista esecul obtinerii
primei remisiuni.
O alta problema este reprezentata de complicatiile tardive ale tratamentului: cardiomiopatia
antraciclinelor, leucemia mieloida acuta secundara utilizarii etoposidului, infertilitatea legata

de folosirea ciclofosfamidei.
Cunoasterea caracteristicilor clinice si biologice poate fi de ajutor pentru a identifica pacientii
cu risc crescut, care necesita tratament si mai intens sau alte terapii. Protocoalele de tratament
mai agresive pot fi aplicate cu ajutorul factorilor de crestere, transplantului de maduva osoasa
autolog sau allogen sau de celule stem din sangele periferic.
Noi strategii terapeutice includ utilizarea de imunotoxine fenotip-specifice si dezvoltarea
limfocitelor T citotoxice.