Noi directii pentru terapiile tintite BCL-2 in

LAM

Andrew H. Wei EHA 2023 Frankfurt

Micu Mihnea-Lucian
• După aprobarea VEN pentru LAM, numărul de studii clinice care vizează încorporarea
VEN în regimurile de medicamente convenționale sau noi a crescut rapid.

• (1) combinarea VEN cu chimioterapie intensiva

• (2) combinarea VEN cu agenţi noi in combinaţii duble sau triple cu VEN-AZA.
Venetoclax si chimioterapie intensiva
Regimen Setting Median Age, y N CR + CRi Median OS Allo-HCT Median Follow-
(Range) up

Median age >60 y

5 + 2 plus VEN First line 72 (63–80) 69 73% 15.4 mo 1% 37 mo

38,72

Cladribine-
LDAC First line 68 (57–84) 60 93% Not reached 48% 22 mo
VEN-AZA73

Median age ≤60 y

FLAG-Ida-VEN74 First-line 46 (20–63) 29 90% Not reached 69% 12 mo

Salvage 47 (22–66) 23 61% Not reached 46%

CLIA + VEN75 First line 48 (18–64) 50 94% Not reached 32% 14 mo

7 + 3 + VEN76 First line 40 (18–60) 33 91% Not reached 36% 11 mo

Selecția de studii care examinează eficacitatea Venetoclaxului în combinație cu chimioterapie

• Tolerabilitatea VEN (50–600 mg) în combinație cu chimioterapie intensivă
(5 + 2) a fost investigată inițial la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste,
într-un studiu de determinare a dozei (CAVEAT- Chemotherapy and
Venetoclax in Elderly Acute Myeloid Leukemia Trial)

• Principalele observații din acest studiu au fost următoarele:

(1) inducerea cu 5 + 2 + VEN la pacienții vârstnici apți a fost eficientă
(CR/CRi, 73%);
(2) timpul median până la neutrofile (≥500/mmc) și recuperarea
trombocitelor (≥50000/mmc) a fost identic ca si doar cu chimioterapie (26
de zile)
(3) a fost observată o relație doză-răspuns pentru CR, atingând un platou
cu doze de VEN cuprinse între 200 și 600 mg;
(4) rezultatele au fost cele mai bune în rândul pacienților cu LAM mutantă
IDH2 și NPM1 și cele mai proaste printre cei cu mutație TP53.
• Pentru pacienții > 60 de ani, VEN a fost adăugat la cladribină/LDC și acest regim triplet a alternat cu
VEN-AZA
• Pentru pacienții predominant <60 de ani, VEN a fost adăugat, de asemenea, fie la fludarabină,
citarabină în doză mare, G-CSF și idarubicină sau cladribină, idarubicină și citarabină în doză mare.
Pentru toate aceste regimuri, ratele de răspuns CR/CRi au depășit 90% în setarea de primă linie,
majoritatea pacienților prezentând recuperarea neutrofilelor și a trombocitelor în decurs de 6
săptămâni.
După al doilea ciclu de terapie, recuperarea neutrofilelor și a trombocitelor a fost mai lungă,
recuperarea completă a trombocitelor fiind o problemă mai mare decât recuperarea neutrofilelor.
Aceste regimuri crescute au permis unei proporții mari de pacienți să treacă la transplantul de
celule stem alogene (SCT), obținând în același timp un control excelent al bolii, măsurat prin
clearance-ul MRD în flux.
În mod colectiv, aceste studii confirmă fezabilitatea combinării VEN cu chimioterapie intensificată,
dar evidențiază și riscul cumulativ din administrarea de cicluri repetate de VEN plus chimioterapie în
consolidare, sugerând că aceste strategii sunt cele mai potrivite pacienților pentru care SCT alogene
va fi terapia definitivă.
• Tehnologiile unicelulare au arătat că mediul leucemic este
compus dintr-o multitudine de subpopulații manifestând
expresie și funcție variate ale componentelor individuale
proapoptotice și de supraviețuire.
• Mai mult, la aplicarea presiunii selective, poate apărea o
evoluție rapidă și dinamică a subpopulațiilor rezistente,
ducând la rezistența la medicamente și la eșecul
tratamentului.
 Venetoclax in combinatie cu angenti noi
Median Age, CR + CRi
Regimen Setting N Median OS Median Follow-up
y (Range) CRp

Gilteritinib +
FLT3 mut- salvage 63 (21–85) 61 40% 10 mo 17.5 mo
VEN78
FLT3 mut- first-line
VEN-AZA + 70 (18–86) 27 96% Not reached
older/unfit 12 mo
Gilteritinib79 69 (19–90) 20 35% 5.8 mo
Salvage
Ivosidenib + IDH1 mut- salvage 67% 9 mo
67(44–84) 64 24 mo
VEN80 First-line older/unfit 100% 8 mo
Ivosidenib + IDH1 mut- salvage 2 50% 7.5 mo
N/A 24 mo
VEN + AZA80 First-line older/unfit 10 90% Not reached
Enasidenib +
IDH2 mut- salvage 72 (32–80) 11 45% Not reached N/A
VEN81
VEN-AZA + IDH2 mut- salvage 64 (24–88) 19 58% Not reached 11.2 mo
Enasidenib82 First-line older/unfit 77 (66–81) 7 100% Not reached 13.1 mo
VEN-AZA + TP53 mut first-line
65 (33–84) 27 63% 10.4 mo 14 mo
Magrolimab83 older/unfit

VEN-LDC + Non-adverse
77 (73–87) 18 78% Not reached 18 mo
midostaurin84 karyotype, first-line
older/unfit
VEN-AZA +
First-line, older/unfit 75 (32–89) 44 77% Not reached 7 mo
Cusatuzumab
Idasanutlin-VEN
85 Salvage 72 (62–93) 50 26% 5.1 mo 3.9 mo
• Clinic, VEN-gilteritinib este cea mai avansată combinație de inhibitori BCL2 în
curs de dezvoltare pentru LAM.
• Dintre 61 de pacienți cărora li s-a administrat VEN-gilteritinib într-un studiu de
fază 2, citopenia de gradul 3 sau 4 a fost prezentată de 80%, aproximativ 50%
au prezentat neutropenie febrilă și aceeași proporție au necesitat întreruperi
ale dozei de VEN-gilteritinib.
• Deși răspunsurile CR/CRi/CRp au fost observate la 40%, alți 36% au avut starea
morfologică fără leucemie (MLFS) ca cel mai bun răspuns.
• Timpul lung de înjumătățire al gilteritinibului este un potențial care contribuie
la întârzierea recuperării măduvei atunci când este combinat cu VEN.
• În ciuda ratei mai mari de răspuns global, OS median de 10 luni în LMA cu
mutații FLT3 recidivante/refractare nu a părut să reprezinte o îmbunătățire
marcată față de OS median raportat pentru gilteritinib ca agent unic în studiul
ADMIRAL.
• Pe baza dovezilor că nici VEN, nici gilteritinib, atunci când sunt
combinate cu AZA, nu par să îmbunătățească OS în LAM FLT3-ITD,
a fost explorată combinația de VEN-AZA-gilteritinib ca regim de
triplet de primă linie.
• Descoperiri preliminare până în prezent în rândul pacienților cu
FLT3-ITD (n = 19) indică o rată de răspuns ridicată, cu OS estimat la
12 luni de 79%.
• Limitarea majoră a fost recuperarea întârziată a neutrofilelor și a
trombocitelor
• Rămâne de stabilit dacă prima linie VEN-AZA-gilteritinib va
modifica istoria naturală a LAM FLT3-ITD, în ciuda eșecului
dubletelor AZA anterioare pentru această indicație.
• VEN+AZA este, de asemenea, explorat ca baza pentru o gamă în expansiune de
combinații triplete cu molecule mici care vizează IDH1, IDH2, MDM2 sau menina;
anticorpi care vizează CD47, CD70 sau CD123; și alte mimetice BH3 care vizează MCL1
• În ciuda intensificării activității clinice asociate cu dezvoltarea tripleților VEN-AZA,
există provocări substanțiale cu această abordare.
Pentru LAM cu mutații FLT3, IDH1 sau IDH2, pe lângă dificultatea crescută de a recruta
suficienți pacienți într-un subgrup vizat, disponibilitatea acelorași medicamente vizate
în salvare ar putea compromite probabilitatea îmbunătățirii OS.
Dacă supraviețuirea fără evenimente este folosită ca obiectiv principal, realizarea CR
este adesea un factor determinant critic al succesului.
Dacă regimurile bazate pe VEN multiagent exacerbeaza apariția citopeniei prelungite,
documentarea CR adevărată va fi redusă și acest lucru poate reduce în mod artificial
eficacitatea aparentă, deoarece eșecul realizării unui CR adevărat ar fi considerat un
eveniment.