Mark E Molitch

Division of Endocrinology, Metabolism and Molecular Medicine, Northwestern University Feinberg

School of Medicine, 645 North Michigan Avenue, Suite 530, Chicago, Illinois 60611, USA
European Journal of Endocrinology, 2015

Dr. Rosca Diana

Medic rezident endocrinologie anul I
 Prolactina si fertilitatea (1)
 Femeile cu hiperprolactinemie , clinic, prezinta:
- galactoree,
- tulburari de ciclu menstrual (amenoree),
- infertilitate.

 Cresterea nivelului de PRL inhiba nivelul de GNRH

inhiba eliberarea LH.

 Se pare ca acest efect este mediat de inhibarea

formarii kisspeptinei.
Prolactina si fertilitatea (2)
 Prolactina si fertilitatea (3)
 PRL a fost asociata cu “pierderea” mecanismului de
feedback pozitiv al estrogenului, insa nu se stie daca si
de aceasta data poate fi incriminata kisspeptina.
 Prolactina si fertilitatea (4)
 Efectele PRL asupra tecii granuloase ovariene:
- actiune asupra tip 2 3β-hydroxysteroid dehydrogenase,
astfel suprimand sinteza de progesteron.
- actiune asupra IGF2.
 Prolactina si fertilitatea (5)
 PRL actiune asupra aromatazei ovariene efecte
inhibitorii asupra FSH scade nivelul de estrogen.

 Mentionam ca, in pofida informatiei prezentate anterior,

o cantitate mica de PRL (valoare < 20 ng/ml) este
necesara pentru producerea progesteronului la nivelul
tecii granuloase ovariene.
 Prolactina si fertilitatea (6)
 Insuficienta de faza luteala este primul semn de infertilitate
la femeile cu hiperprolactinemie.

 Studiu 367 femei infertilitate- 1/3 Hiperprolactinemie.

Molitch ME & Reichlin S. Hyperprolactinemic disorders. Diseasea-Month: DM 1982 28 1–58.
(doi:10.1016/0011-5029(82)90628-9)

 Studiu 1328 femei – cicluri regulate, galactoree absenta-

5,6 % Hiperprolactinemie.
Souter I, Baltagi LM, Toth TL & Petrozza JC. Prevalence of hyperprolactinemia and abnormal
magnetic resonance imaging findings in a population with infertility. Fertility and Sterility 2010
94 1159–1162.(doi:10.1016/j.fertnstert.2009.12.017)

! Importanta excesului de PRL la astfel de paciente este

demonstrat de faptul ca, in urma tratamentului cu agonisti
dopaminergici, fertilitatea a fost restabilita.
 Sarcina si prolactinomul (1)
 Femeia adulta, cunoscuta cu Prolactinom, in 90% din
cazuri va prezenta anovulatie cu infertilitate.
Acelasi procentaj de 90% este rata de succes in urma
tratamentului cu agonisti dopaminergici , care se
soldeaza cu inducerea ovulatiei, respectiv o posibila
sarcina.
Tratamentul cu agonisti dopaminergici este de prima linie
in hiperprolactinemii, insa, in unele cazuri de
microadenoame sau macroadenoame intrasellare se
poate pleda pentru chirurgia transsfenoidala.
 Sarcina si prolactinomul (2)
 La pacientele insarcinate, cunoscute cu Prolactinom,
sunt urmarite 2 aspecte importante:
1. Efectele tratamentului cu agonisti dopaminergici
asupra dezvoltarii fetale.
2. Efectele nivelului inalt de estrogeni circulanti asupra
dimensiunii prolactinomului.
Efectele agonistilor dopaminergici
asupra dezvoltarii fetale (1)
 Pentru a limita expunerea fatului la actiunea
agonistilor dopaminergici, ar fi de mare utilitate sa
cunoastem exact durata ciclului menstrual.

 Prin urmare, timp de 2-3 cicluri menstruale, este

indicata folosirea metodelor de contraceptie mecanica.
Intre timp, se stabileste intervalul inter-menstrual
exact, astfel incat, la depasirea acestuia (in lunile ce
urmeaza), se poate efectua rapid un test de sarcina si
tratamentul cu agonisti dopaminergici poate fi
intrerupt, in cazul in care sarcina se confirma.
Efectele agonistilor dopaminergici
asupra dezvoltarii fetale (2)
 Respectand indicatiile prezentate anterior, limitam
expunerea fatului la agonisti dopaminergici la primele
3-4 saptamani de sarcina (de regula < 6 saptamani).

 S-a demonstrat ca Bromocriptina traverseaza bariera

placentara.

 In cazul Cabergolinei, trecerea barierei placentare a

fost demonstrata pentru animale .
Efectele agonistilor dopaminergici
asupra dezvoltarii fetale (3)
Bromocriptine Cabergoline Normal
(n (%)) (n (%)) (%)

Pregnancies 6239 (100) 968 (100) 100

Spontaneous abortions 620 (9.9) 73 (7.5) 10–15

Ectopic 31 (0.5) 3 (0.3) 1.0–1.5

Hydatidiform moles 11 (0.2) 1 (0.1) 0.1–0.15

Deliveries (known duration) 4139 (100) 705 (100) 100

At term (> 37 weeks) 3620(87.5) 634 (89.9) 87.3

Preterm (< 37 weeks) 519 (12.5) 71 (10.1) 12.7

 Bromocriptine Cabergoline Normal (%)
(n (%)) (n (%))

Deliveries 5120 (100) 629 (100) 100

(known
outcome)
Single births 5031 (98.3) 614 (97.6) 96.8
Multiple births 89 (1.7) 15 (2.4) 3.2
Babies 5213 (100) 822 (100) 100
(known details)
Normal 5030 (98.2) 801 (97.4) 97
With 93 (1.8) 21 (2.4) 3.0
malformations
Table 1: Pregnancy outcomes summarized for women who became pregnant while
taking bromocriptine or cabergoline, compared to what is expected in the normal
population.
Efectul sarcinii asupra dimensiunii
prolactinomului (1)
 Nivelul ridicat de estrogeni din timpul sarcinii,
stimuleaza hiperplazia celulelor lactotrope si,
respectiv, cresterea nivelului de PRL. Aceast mecanism
este prevazut pentru pregatirea sanului pentru
lactatie.

 Imaginile IRM descriu o crestere graduala a volumului

hipofizar in timpul sarcinii. S-a constatat marirea in
dimensiuni din L2 sarcina – peak= S1 postpartum
( h~ 12 mm).
Figure 1: Coronal (left) and sagittal (right) MRI scans of an intrasellar prolactin-
secreting macroadenoma in a woman before conception (above) and at 7 months of
gestation (below). Note the marked tumor enlargement at the latter point, at which
time the patient was complaining of headaches. (From Molitch ME.Medical treatment
of prolactinomas. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 1999 28
143–170
Efectul sarcinii asupra dimensiunii
prolactinomului (2)
 In timpul sarcinii, prolactinoamele se maresc in
dimensiuni din 2 motive:
1. Efectul stimulator al nivelului ridicat de estrogeni
2. Intreruperea tratamentului cu agonisti
dopaminergici.
 Table 2:Enlargement of prolactinomas during pregnancy.
References Microadenomas Macroadenomas Macroadenomas
with prior treatment
Total No. enlarged Total No. enlarged Total No. enlarged

(46) 85 5 46 20 70 5

(47) 246 4 45 7 46 2

(48) 26 3 4 2 5 0
(49) 8 1 1 0 4 0

(50) 54 0 4 4 0 0

(51) 22 2 3 1 2 0
References Microadenomas Macroadenomas Macroadenomas
with prior treatment

Total No. enlarged Total No.enlarged Total No.enlarged

(32) 56 0 29 0 0 0
(33) 45 2 15 3 0 0

(34) 47 0 34 0 0 0

(30) 76 0 10 0 0 0

(31) 30 0 14 1 0 0

(52) 16 0 0 0 0 0
(53) 5 0 3 1 0 0

(54) 48 1 30 11 21 0
Total 764 18 (2.4%) 238 50 (21.0%) 148 7 (4.7%)
Efectul sarcinii asupra dimensiunii
prolactinomului (3)
 Mentionam ca la unele paciente , nivelul de PRL si
dimensiunile tumorii s-au redus considerabil
postpartum. (Domingue et al. (31): din 56 de femei cu
hiperprolactinemie, 23- PRL in limite normale
postpartum. 11- nivelul PRL a scazut> 50%.
 Alaptarea nu duce la cresterea nivelului PRL sau
cresterea dimensiunii tumorii (cefalee, tulburari de
vedere). Prin urmare, alaptarea nu trebuie
restricionata . ( In aceasta perioada nu poate fi
continuat tratamentul cu agonisti dopaminergici).
 Recommendations for
management of pregnancy (1)
Pentru femeile cunoscute cu microadenoame
secretante de PRL, exista 2 modalitati terapeutice, in
vederea combaterii infertilitatii:
1. Agonistii dopaminergici (tratament de electie)
- Bromocriptina
- Cabergolina
2. Tratamentul chirurgical (abord transsfenoidal)
Normalizarea definitiva a niv. PRL- 60% din cazuri
! Radioterapia- NU este indicata
 Recommendations for
management of pregnancy (2)
 In primele 6-10 saptamani dupa intreruperea
tratamentului cu agonisti dopaminergici in timpul
sarcinii, nivelul PRL creste, dar ulterior se mentine la
aceleasi valori (platou).

 Determinarea periodica a PRL nu s-a dovedit a fi

benefica, dimpotriva poate genera interpretari fals
pozitive (ex: PRL – nu indica neaparat expansiunea
tumorii- griji nefondate;
 Recommendations for
management of pregnancy (3)
 Extinderea tumorii nu este un fenomen comun, prin
urmare efectuarea IRM + CV nu s-a dovedit a fi o
masura cost-eficienta

Deci, CV si IRM ar trebui efectuate doar la pacientele

cu simptomatologie. ( Momentul efectuarii IRM?) .

IRM trebuie efectuat la pacientele cu simptomatologie,

inaintea adoptarii unei atitudini terapeutice.
(IRM- DD: extinderea tumorii, hemoragie )
 Recommendations for
management of pregnancy (4)
 Femeile cunoscute cu macroadenoame intrasellare sau
cu extindere inf.= management microadenoame (agonisti
dopaminergici)
 Macroadenoamele cu extindere suprasellara (> 2,9
cm) - 23% risc de cresterea dimensiunilor in timpul
sarcinii, sub tt exclusiv cu agonisti dopaminergici.
Tratament= Decizie individualizata!
1. Management= microadenoame
2. Chirurgie transsfenoidala / chir + agonisti dopaminergici
(sunt raportate cazuri de extindere in timpul sarcinii
dupa astfel de interventii)
3. Folosirea agonistilor dopaminergici pe tot parcursul
sarcinii.
 Recommendations for
management of pregnancy (5)
 CV/ 1-3 luni
 IRM- simptomatologie, CV modificat, postpartum
(chiar daca e asimptomatic)

Chirurgia transsfenoidala
- x 1,5- avorturi 1 tr
- x 5- avorturi 2 tr
- fara risc de malformatii congenitale
 Recommendations for
management of pregnancy (6)
1. Agonisti dopaminergici
2. Chirurgie •Nu rasp la agn dopaminergici
3. Nasterea (Daca VG permite) • Modificari CV
 Concluzii (1)
 Tratamentului cu agonisti dopaminergici, de cele mai
multe ori, face posibila inducerea ovulatiei.

 Cabergolina, spre deosebire de Bromocriptina, pare a

fi mai eficienta, cauzand mai putine reactii adverse.

 La pacientele aflate in tt atat Bromocriptina, cat si

Cabergolina, nu s-a inregistrat un numar marit de
avorturi, nasteri premature, malformatii congenitale,
comparativ cu populatia generala.
 Concluzii (2)
 O crestere semnificativa a tumorii in timpul sarcinii a fost
inregistrata la 2,4% dintre pacientele cu microadenoame,
21%-macroadenoame care nu au avut tt anterior.

 Pacientele cu macroadenoame, necesita monitorizarea

periodica a CV in timpul sarcinii. Daca se atesta modificari
CV sau apare simptomatologie (cefalee)- este indicata
efectuarea IRM.

 Reinitierea tratamentului cu agonisti dopaminergici este o

metoda eficienta in vederea micsorarii dimensiunilor
tumorii.
 Concluzii (3)
 Daca VG permite- nasterea poate fi privita ca o
alternativa tt dopaminergic.

 Tratamentul chirurgical este rareori necesar.

 ?
 Aproximativ 18% dintre paciente sunt rezistente la
Cabergolina, a.i necesita doze marite in vederea obtinerii
unui nivel optim de PRL pt inducerea ovulatiei.

 In Macroadenoamele de dimensiuni mari (>2,9 cm), care

s-au micsorat in timpul tt cu agonisti dopaminergici,
intervine o problema de “siguranta”: ce se va intampla cand
oprirea brusca a tt va coincide cu cresterea nivelului de
estrogen.

 Posibilitatea efectuarii IRM si administrarea gadolinium in

sarcina?
 Bibliografie (1)
21 Krupp P & Monka C. Bromocriptine in pregnancy: safety aspects.Klinische Wochenschrift 1987 65 823–827.
(doi:10.1007/BF01727477)
22 Krupp P, Monka C & Richter K. The safety aspects of infertility treatments. In Program of the Second World
Congress of Gynecology and Obstetrics, p 9. Rio de Janeiro, Brazil, 1988.
29 Molitch ME. Prolactinoma in pregnancy. Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism
2011 25 885–896. (doi:10.1016/j. beem.2011.05.011)
30 Auriemma RS, Perone Y, Di Sarno A, Grasso LF, Guerra E, Gasperi M,Pivonello R & Colao A. Results of a
single-center 10-year observational survey study on recurrence of hyperprolactinemia after pregnancy and
lactation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013 98 372–379. (doi:10.1210/jc.2012-3039)
31 Domingue M-E, Devuyst F, Alexopoulou O, Corvilain B & Maiter D.Outcome of prolactinoma after
pregnancy and lactation: a study on 73 patients. Clinical Endocrinology 2014 80 642–648.
(doi:10.1111/cen.12370)
32 Ono M, Miki N, Amano K, Kawamata T, Seki T, Makino R, Takano K,Izumi S, Okada Y & Hori T. High-dose
cabergoline therapy for hyperprolactinemic infertility in women with micro- and European Journal of
Endocrinology Review M E Molitch Managing prolactinoma in pregnancy 172:5 R211 www.eje-online.org
macroprolactinomas. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010 95 2672–2679.
(doi:10.1210/jc.2009-2605)
33 Lebbe M, Hubinont C, Bernard P & Maiter D. Outcome of 100 pregnancies initiated under treatment with
cabergoline in hyperprolactinaemic women. Clinical Endocrinology 2010 73 236–242.(doi:10.1111/j.1365-
2265.2010.03808.x)
34 Stalldecker G, Mallea-Gil MS, Guitelman MA, Alfieri A, Ballarino MC, Boero L, Chervin A, Danilowicz K,
Diez S, Fainstein-Day P et al. Effects of cabergoline on pregnancy and embryo-fetal development:
retrospective study on 103 pregnancies and a review of the literature. Pituitary 2010 13 345–350.
(doi:10.1007/s11102-010-0243-6)
 Bibliografie (2)
36 Canfield MA, Honelin MA, Yuskiv N, Xing J, Mai CT, Collins JS,Devine O, Petrini J, Ramadhani TA, Hobbs CA et al.
National estimates and race/ethnic specific variation of selected birth defects in the United States, 1999–2001. Birth
Defects Research. Part A, Clinical and Molecular Teratology 2006 76 746–756. (doi:10.1002/bdra.20294)
37 Anon. American Pregnancy Association Statistics. www.americanpregnancy.org/main/statistics.html.
38 Martin JA, Hamilton BE, Sutton PD, Ventura SJ, Mathews TJ, Kirmeyer S & Osterman MJ. Births: final data for 2007.
National Vital Statistics Reports 2010 58 1–85.
46 Gemzell C & Wang CF. Outcome of pregnancy in women with pituitary adenoma. Fertility and Sterility 1979 31
363–372. 47 Molitch ME. Pregnancy and the hyperprolactinemic woman. New England Journal of Medicine 1985
312 1364–1370. (doi:10.1056/NEJM198505233122106)
48 Holmgren U, Bergstrand G, Hagenfeldt K & Werner S. Women with prolactinoma – effect of pregnancy and
lactation on serum prolactin and on tumour growth. Acta Endocrinologica 1986 111 452–459.
49 Ampudia X, Puig-Domingo M, Schwarzstein D, Corcoy R, Espino. s JJ, Calaf-Alsina J&Webb SM. Outcome and
long-term effects of pregnancy in women with hyperprolactinemia. European Journal of Obstetrics, Gynecology,
and Reproductive Biology 1992 46 101–107. (doi:10.1016/ 0028-2243(92)90253-U)
50 Kupersmith MJ, Rosenberg C & Kleinberg D. Visual loss in pregnant women with pituitary adenomas. Annals of
Internal Medicine 1994 121 473–477. (doi:10.7326/0003-4819-121-7-199410010-00001)
51 Rossi AM, Vilska S & Heinonen PK. Outcome of pregnancies in women with treated or untreated
hyperprolactinemia. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 1995 63 143–
146.(doi:10.1016/0301-2115(95)02257-0)
52 Badawy SZ, Marziale JC, Rosenbaum AE, Chang JK & Joy SE. The longterm effects of pregnancy and bromocriptine
treatment on prolactinomas– the value of radiologic studies. Early Pregnancy: Biology and Medicine 1997 3 306–
311.
53 Mallmann ES, Nagcl A & Spritzer PM. Pregnancy in hyperprolactinemic women. Acta Obstetricia et Gynecologica
Scandinavica 2002 81 265–267. (doi:10.1080/j.1600-0412.2002.810314.x)
54 Bronstein MD, Salgado LR & Musolino NR. Medical management of pituitary adenomas: the special case of
management of the pregnant woman. Pituitary 2002 5 99–107. (doi:10.1023/ A:1022364514971
Va multumesc!