Rolul progesteronului

micronizat în prevenția
nașterii premature
De la ghiduri la practica clinică

Prof. Dr. Mircea Onofriescu

Dificultăţile medicale, psihologice şi
economice ale naşterilor premature
sunt foarte importante!

Naşterea prematură
este
o problemă de Sănătate Publică
 Epidemiologia nașterii premature
Morbiditate/Mortalitate
Nașterea prematură este o cauză importantă de mortalitate neonatală (70%), morbiditatea neonatală
(>50%) cu impact major asupra costurilor psihologice, fizice și economice.1

Rate de naștere prematură estimate (%) pe țări, în 20102

1. Challis JRG. Obstet Gynecol Surv. 2000;55(10):650-660.

2. Blencowe H et al. Lancet 2012; 379: 2162-2172.
Nașterea prematură Cauzalitate
Afecțiuni
Supradistensie ale colului
uterină uterin

Cauze Cauze
vasculare hormonale

Cauze
Infecții
imunologice

Cauze
necunoscute
 Factorii de risc
Naștere prematură spontană:
• Istoric de naștere prematură
• Col uterin scurtat
• Vârsta la momentul sarcinii
• Sarcini multiple
• Infecții
• Afecțiuni cronice
• Stil de viață
• Sănătatea psihică maternă
• Genetice sau altele
Naștere prematură indusă:
• Inducere medicală sau naștere prin cezariană:
 Indicație obstetricală
 Indicație fetală
Goldenberg RL et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 113–18.
Factori de risc: Istoric de naștere prematură

Naștere Risc de naștere

prematură, prematură, a doua
prima sarcină naștere

< 37 săpt. 2.9 [2.8-3.0]

< 35 săpt. 3.6 [3.4-3.9]

< 32 săpt. 4.9 [4.2-5.7]

Ananth CV, et al. Am J Obstet Gynecol. 2006 Sep;195(3):643-50.

 Factori de risc: Lungimea cervixului

Iams J et al. N Engl J Med 1996;334:567-573

 Factori de risc: Sarcini multiple

Procentul de născuți vii

Preterm is less than 37 completed weeks gestation. Very preterm is less than 32 completed weeks gestation. Late preterm is 34-36 completed weeks of gestation.
Source: National Center for Health Statistics, final natality data. Retrieved February 08, 2014, from www.marchofdimes.com/peristats.
 Factori de risc: Vârsta
Nașteri premature ținând cont de vârsta maternă, United States, 2008-
2010 (medie)

Procentul de născuți vii

Very preterm is less than 32 completed weeks gestation. Late preterm is 34-36 completed weeks of gestation.
Source: National Center for Health Statistics, final natality data. Retrieved February 08, 2014.
from www.marchofdimes.com/peristats.
 Factori de risc: Genetici
Nașteri premature ținând cont de rasă, United States, 2008-2010 (medie)

Procentul de născuți vii

All race categories exclude Hispanics. Very preterm is less than 32 completed weeks gestation. Late preterm is 34-36 completed weeks of gestation.
Source: National Center for Health Statistics, final natality data. Retrieved February 08, 2014.
from www.marchofdimes.com/peristats.
Factori de risc: Concluzii

Factor de risc
Asimptomatic Simptomatic
NP in
antecedente

DA
Col scurtat Factori Amenințare de
specifici naștere
DA de risc prematură
S. gemelară

NU

PROGESTERON MICRONIZAT
intravaginal (100-300 mg)
1-2 x zi (săpt. 16 - 36 )
Prevenția nașterii premature – pacienta cu risc

Cum identificăm pacientele cu risc?

Lungimea
Fibronectina Antecedente
colului
fetală de NP
 Prevenția este mai bună decât tratamentul ...
• Obiectivele principale ale prevenției nașterii premature sunt:
 Eliminarea riscurilor de deces neonatal sau complicații
 Prevenirea consecințelor asupra sănătății pe termen lung
 Reducerea complicațiilor maternale
• Intervențiile precoce bazate pe managementul riscului în locul
tratării simptomelor se doresc a fi mai eficiente.

Likis FE, Andrews JC, Woodworth AL, et al. AHRQ Comparative Effectiveness Review No. 74.
Available at www.effectivehealthcare.ahrq.gov/pretermbirth.cfm.
Screening: Predictia nașterii premature la gravidele
asimptomatice

Toate nașterile, 100%

PTD
10%
Istoric de 2xPTD
0.5%

Istoric de 1xPTD Cervix scurt 15-30mm

3% 8%
Cervix scurt <15mm
2%

Behrman, Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention, Nat Inst Med 2007
van Os MA et al. BMC Pregnancy Childbirth. 2011 Oct 24;11:77.
 Screening: Lungimea colului uterin determinată ecografic

Adapted from Callen PW (ed). Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology. 4th ed.
Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2000.
 Screening: Combinarea markerilor

Valoarea predictivă pozitivă poate fi crescută prin combinarea

markerilor selectați, cum ar fi istoricul obstetrical al femeii și
lungimea colului uterin

• Un col uterin determinat ecografic cu o lungime < 25 mm a

prevazut nașterea prematură recurentă la 100% din femeile
afro-americane cu o naștere prematură în antecedente1

1. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network, et al. Am J Obstet Gynecol. 2004;191(1):241-246.
2. American College of Obstetricians and Gynecologist. Obstet Gynecol. 2003;101(5 Pt 1):1039-1047.
3. Leitich H, et al. Am J Obstet Gynecol. 1999;181(6):1465-1472.
4. Leitich H, et al. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(5):1169-1176.
 Opțiuni de tratament pentru prevenția nașterii
premature
• Progesteronul(P4)
• La femeile cu risc înalt, reduce semnificativ nașterea prematură:1
• P4 13.8% vs 28.5% (placebo)3
• Cerclajul de col uterin
• La femeile cu risc înalt, nici o diferență în prevenția nașterii
premature (RR 1.04, 95% CI 0.99–1.10)4

• Reducerea/eliminarea factorilor de risc, dacă este posibil

1. Romero R, et al. J Perinat Med. 2013;41(1):27-44.

2. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal
Medicine Units Network, et al. N Engl J Med. 2003;348(24):2379-2385.
3. da Fonseca EB, et al. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(2):419-424.
4. Berghella V, et al.Obstet Gynecol 2005, 106(1):181-189.
Progesteronul în prevenția nașterii premature

Există acum dovezi convingătoare ale beneficiului administrării

progesteronului intravaginal pentru a preveni nașterea
prematură. Posibile mecanisme ce susțin această recomandare
includ:1,2
• acțiunea antiinflamatoare,
• antagonismul oxitocinei
• menținerea integrității colului uterin,
• reducerea formării joncțiunilor GAP

1. Iams JD, et al. Lancet 2008, 371(9607):164-175.

2. Romero R, et al. Am J Obstet Gynecol. 2012;206(2):124.
 Necesitatea suplimentării cu progesteron

Rezultatele măsurate
la naștere pentru 58
de sarcini cu naștere
spontană prematură

• P4 antagonizează scăderea raportului P/E3 în ultima parte a sarcinii ca parte a progresiei normale spre naștere.
• Antagoniștii CRH ar putea fi de asemena utili prin scăderea producerii de E3.
• Suplimentarea efectivă cu P4 în sarcinile gemelare ar putea necesita o doză mai mare de P4 decât cea eficientă în
sarcinile cu făt unic.
Smith R et al. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 2066-2074.
 Rolul Joncțiunii GAP

Connexina 26
• Crescută în timpul sarcinii
•  la începutul nașterii

Connexina 43 (45 – 40)

• Scăzută în timpul sarcinii
•  imediat înainte de
începere nașterii

1. Pierce et al. Am J Obstet Gynecol 2002; 186 (3): 504-11

2. Cluff et al. Reprod Biol Endocrinol 2006; 44: 24
 Cum relaxează progesteronul uterul în sarcină?
Inainte de nastere
• Acțiunile combinate ale factorilor de
transcripție inhibitor , ZEB1 și ZEB2 și
membrii familiei microRNA ( miRNA) -
200 mediază efectul progesteronului
asupra proteinelor cheie ​asociate
contracției ( CXN43 și OXTR ) în uter în
timpul sarcinii.

Naștere
• Acțiunea progesteronului scade în
timpul nașterii și starea stabilă a
buclei de feedback determină niveluri
scăzute de ZEB și niveluri crescute de
miRNA-200.
• ZEB1 si ZEB2 nu mai inhibă CNX43 și
OXTR, ceea ce crește contractilitatea
ZEB1 and ZEB2: zinc finger E-box binding homeobox proteins 1 and 2
miometrului și stimulează începerea
nașterii

Zakar T et al. N Engl J Med 2011; 364(10): 972-973

Studii clinice: Progesteron
Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013;7:CD004947.

• Meis et al. N Engl J Med. 2003;348(24):2379-85.

• da Fonseca et al. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(2):419-24.
• Fonseca et al. N Engl J Med. 2007;357(5):462-9.
• O’brien et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30(5):687-96.
• DeFranco et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30(5):697-705.
• Rai et al. Int J Gynaecol Obstet. 2009;104(1):40-3.
• Majhi et al. J Obstet Gynaecol. 2009;29(6):493-8.
• Norman et al. Lancet. 2009;373(9680):2034-40.
• Hassan et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38(1):18-31.
• Cetingoz et al. Arch Gynecol Obstet. 2011;283(3):423-9.
• Rode et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38(3):272-80.
• Maher MA et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013;92(2):215-22.

Key studies
 Studii clinice: Fonseca et al., 2007
Gravide cu un cervix scurtat (≤ 15 mm la ecografie transvaginală ) 20 - 25 săptămâni de
gestație au fost alocate pentru a primi fie progesteronul natural micronizat ( 200 mg / zi ) fie
placebo intravaginal: studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat.
ARR = 0.56 (0.32-0.91)
P=0.02

Reducerea cu 44% a
riscului de naștere
spontană înainte de 34
săptămâni

ARR (CI 95%) = Adjusted Relative Risk

(95% confidence interval)

Fonseca EB, et al. N Engl J Med. 2007;357:462-9.

 Studii clinice: Hassan et al., 2011
Gravide asimptomatice, sarcină cu făt unic și col uterin scurtat ( 10-20 mm ), la 19-24
săptămâni de sarcină tratate fie cu progesteron micronizat fie cu placebo: studiu multicentric,
randomizat, dublu - orb, placebo controlat.

RR (CI 95%) = Relative Risk (95% confidence interval)

Hassan SS, et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38(1):18-31.
 Studii clinice: Cetingoz et al., 2011
Gravide cu risc crescut de NP, incluzând sarcini cu făt unic sau gemelare, care au
primit progesteron micronizat intravaginal ( 100 mg / zi ) din săptămâna 24 până în
săptămâna 34 de sarcină: un studiu randomizat, dublu - orb, controlat cu placebo.

OR = 2.0 (1.04–3.83)
P=0.036

OR = 3.35 (1.3–8.63)
P=0.010

OR (CI 95%) = Odds Ratio (95% confidence interval)

Cetingoz E, et al. Arch Gynecol Obstet 2011; 283: 423-429

 Studii clinice: Rode et al., 2011
Gravide cu sarcini gemelare, la 20-24 de săptămâni , care au primit progesteron natural
micronizat intravaginal ( 200 mg / zi ), comparativ cu placebo: un studiu randomizat, dublu -orb,
placebo controlat
Maternal and twin pregnancy outcomes

Tratamentul cu progesteron în sarcini gemelare nu a prevenit nașterea prematură, dar s-a

dovedit ca nu are efecte dăunătoare pentru feții și nou-născuții ai caror mame li s-a administrat
progesteron.

Rode L, et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 272-280.

 Studii clinice: Rode et al., 2011
Evenimente neonatale în sarcinile gemelare

• Rezultatele neonatale nu au fost diferite între cele două grupuri .

• Rezultatele secundare ce au inclus urmărirea pe termen lung au arătat ca principalele scoruri ASQ
(Ages and Stages Questionnaire) atât la 6 cât și la 18 luni nu au fost semnificativ diferite între
cele două grupuri .

Rode L, et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 272-280.

 Meta-analiza: Romero et al., 2012
Efectul progesteronului vaginal asupra ratei de nașteri premature <33 săpt.
(RR)

Meta-analiza datelor individuale ale pacienților: administrarea progesteronului vaginal la femeile

cu sarcini cu făt unic și col uterin scurt asimptomatic ecografic, în trimestrul al-II-lea de sarcină este
asociată cu reducerea semnificativă a riscului de naștere prematură < 33 săptămâni .

Romero R et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 124. e1-19.

 Meta-analiza: Romero et al., 2012
Efectul progesteronului vaginal asupra ratei de nașteri premature în
funcție de săptămâna de naștere

RR (CI 95%) = Relative Risk (95% confidence interval)

Romero R et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 124. e1-19.

 Meta-analiza: Romero et al., 2012
Efectul progesteronului vaginal asupra morbidității neonatale
No. of No. of events/total no. Pooled RR
Outcome I2 (%) NNT (95%)
trials Vaginal P4 Placebo (95%)
Respiratory distress 5 25/411 52/416 0.48 (0.30–0.76) 0 15 (11–33)
syndrome
Composite neonatal 5 40/411 72/416 0.57 (0.40–0.81) 0 13 (10–30)
morbidity/mortality*
Birth weight <1500 g 5 36/410 68/413 0.55 (0.38–0.80) 6 13 (10–30)

Admission to neonatal 5 85/411 121/416 0.75 (0.59–0.94) 0 14 (8–57)

intensive care unit
Mechanical ventilation 5 35/411 51/416 0.66 (0.44–0.98) 0 24 (15–408)

*Apariția oricareia dintre următoarele evenimente : sindromul de detresă respiratorie , hemoragie intraventriculară, enterocolita necrozantă ,
sepsis neonatal dovedit sau deces neonatal

Administrarea de progesteron vaginal la femeile asimptomatice cu un cervix scurtat

determinat ecografic reduce riscul de naștere prematură și riscul de morbiditate și
mortalitate neonatală

Romero R et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 124. e1-19.

 Meta-analiza: Dodd et al., 2013
Efectul progesteronului asupra ratei de naștere prematură < 34 săpt

Meta-analiza a 36 studii clinice controlate (8,523 femei și 12,515 copii):

Progesteronul recomandat femeilor cu istoric de naștere prematură spontană este asociat cu o
reducere semnificativ statistică a riscului de naștere prematură <34 săptămâni

Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013;7:CD004947.

 Meta-analiza: Dodd et al., 2013
Efectul progesteronului asupra ratei de naștere prematură < 37 săpt.

Meta-analiza a 36 studii clinice controlate (8,523 femei și 12,515 copii):

Progesteronul recomandat femeilor cu istoric de naștere prematură spontană este asociat cu o
reducere semnificativ statistică a riscului de naștere prematură <37 săptămâni

Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013;7:CD004947.

 Meta-analiza: Dodd et al., 2013
Rezultate principale
Cu alți factori de risc
Cu col scurt pentru naștere
Cu istoric de naștere prematură spontană detectat TUS prematură

Following
threatened PTL

36 studii incluse
N = 8,523 femei
N = 12,515 copii

Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013;7:CD004947.

 Studii clinice: Dodd et al., 2013

• Nu există diferențe legate de calea de administrare, timpul de începere a

tratamentului și doza de progesteron pentru majoritatea studiilor analizate

• Utilizarea progesteronului este benefică sănătății infantile în urma

administrării la gravidele cu risc crescut de naștere prematură:

- fie din cauza unei nașteri premature anterioare sau

- prezenței unui col uterin scurtat

Dodd JM, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013;7:CD004947.

 Nașterea prematură: SMFM Clinical Guideline

Prevenirea nașterii premature și beneficii neonatale bazate pe tratarea cu

progesteron vaginal a sarcinilor cu făt unic identificate prin screening-ul
ecografic transvaginal

Această strategie nu este doar benefică din punct de vedere al îmbunătățirii

sănătății în nașterea prematură, extrem de importantă pentru societate ,
dar, de asemenea, este și cost- eficientă , și , de fapt, economisitoare de
costuri

Berghella et al. Am J Obstet Gynecol 2012;206(5):376-86.

 Nașterea prematură: SMFM Clinical Guideline
Evidențe și recomandări
• La gravidele cu sarcini cu făt unic, fără antecedente de naștere prematură
și col scurt detectat TVU, progesteronul vaginal este asociat cu o reducere
a nașterii premature și scădere a mortalității și morbidității perinatale.
• În cazul în care lungimea colului ≤20 mm (TVU), identificată la ≤24
săptămâni, progesteronul vaginal poate fi recomandat pentru prevenirea
nașterii premature.
• Atat ovulele cu progesteron vaginal cât și gelul administrat
vaginal s-au dovedit a fi eficiente la femeile cu cervix scurt.
• Tratamentul cu progesteron ar trebui să înceapă în săptămânile 16-20 de
sarcină și continuat pînă în săptămâna 36

Berghella et al. Am J Obstet Gynecol 2012, 206(5): 376-86

 Nașterea prematură: ACOG Guidelines

Recomandare de progesteron pentru menținerea sarcinii femeilor cu

istoric de antecedente de naștere prematură < 37 săptămâni.

Society for Maternal Fetal Medicine Publications Committee. Obstet Gynecol 2008;112:963-5.
 Nașterea prematură: European Guidelines

1. Antecedente de nastere prematură la femeile asimptomatice ( profilaxie 200 mg

progesteron vaginal începând din al dolilea trimestru de sarcină)
2. Scurtare de col uterin (15 mm) cu sarcină cu făt unic
3. La femeile nulipare cu sarcină cu fat unic tratate cu succes pentru travaliu
prematur, cu menținerea tocolizei, rată redusă de PTD ( 400 mg progesteron
vaginal ). Studii suplimentare necesare.
4. Siguranța progesteronului micronizat a fost raportată în mai multe studii

Di Renzo GC et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; 24(5): 659--667

 Nașterea prematură: SOGC Guidelines

Travaliul prematur anterior și/ sau un cervix scurt ( < 15 mm la 22-26

săptămâni de sarcină) la ecografie transvaginală ar putea fi folosit ca
indicație pentru terapia cu progesteron

Farine D, et al. J Obstet Gynaecol Can 2008;30:67-71.

 Nașterea prematură: FIGO comitee

1. Progesteronul micronizat 200 mg capsule moi cu administrare vaginală este

recomandat și poate fi folosit pentru tratamentul tuturor femeilor cu sarcină
nongemelară și lungimea cervixului ≤ 25 mm, măsurat prin TVU în săptămana 19-
23 de sarcină.
2. Tratamentul trebuie început la momentul diagnosticării colului scurt și
continuat până în săpt 36 sau până la travaliu sau ruptura membranelor.
 oferă un set unic de beneficii
Declanșează transformarea
secretorie a endometrului

Modulează răspunsul imun

Efect anti-mineralocorticoid matern
(Se opune retenției
(Efect inhibitor asupra
hidrosaline)
limfocitelor citotoxice)

Relaxează musculatura
Stimuleaza transmisia uterină
GABA (controleaza contracțiile)
(efect slab tranchilizant)

Proprietăți
antiinflamatorii
(inhibarea citokinelor)
Progestativele de sinteză
Declanșează transformarea
secretorie a endometrului

Modulează răspunsul imun

Efect anti-mineralocorticoid matern
(Se opune retenției
(Efect inhibitor asupra
hidrosaline)
limfocitelor citotoxice)

Relaxează musculatura
Stimuleaza transmisia uterină
GABA (controleaza contracțiile)
(efect slab tranchilizant)

Proprietăți
antiinflamatorii
(inhibarea citokinelor)
 Profil de siguranță

Administrare fără rezervă în sarcină datorită profilului de

siguranță bine stabilit în peste 30 de ani de experientă
clinică

Fără efecte adverse asupra stării generale de sănătate, a

dezvoltării psihomotorii sau a organelor genitale externe
ale nou-nascuților

 Bine tolerat

Fără toxicitatea hepatică prezentă la administrarea orală

de progestative
 Încredere și certitudine în sarcină
Amenințare de avort sau prevenire a avorturilor habituale1

200-400 mg/zi vaginal până în săptămana 12 de sarcină

 Suplimentarea fazei luteale în cadrul tehnicilor de reproducere

asistată1

400-600 mg/zi vaginal timp de 10 zile din ziua 17 până în ziua 26; In caz de diagnostic
pozitiv de sarcină, se continuă până în săptamâna 12 de sarcină

 Hipofertilitate prin insuficiență luteală1

200-300 mg/zi vaginal timp de 10 zile din ziua 17 până în ziua 26; In caz de diagnostic
pozitiv de sarcină, se continuă până în săptămana 12 de sarcină

 Amenințare de naștere prematură2

400 mg oral la 6-8 ore (faza acută); 200 mg oral de 3 ori pe zi până în săptămana 36

 Prevenirea nașterii premature3

200 mg/zi vaginal, până în săptămana 36 de sarcină

(1) Rezumatul Caracteristicilor Produsului
(2) Rezumatul Caracteristicilor Produsului, Belgia
(3) Di Renzo et al, European Guideleines for the management of spontaneous preterm
 Progesteron natural micronizat
NATURAL IDENTIC UNIC

Progesteron Bioidentic cu Biodisponibilitate

micronizat în fază progesteronul orală și
uleioasă endogen vaginală