UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT
EVALUAREA GRAVIDELOR CU RISC DE
NAȘTERE PREMATURĂ PRIN CORELAREA
UNOR BIOMARKERI SPECIFICI

Conducător științific:
Prof. Univ. Dr. LILIANA NOVAC

Doctorand:
ALEXANDRU-MARIAN GOGĂNĂU

CRAIOVA
2013
 CUPRINS

STADIUL CUNOAȘTERII ............................................................. 4

Capitolul I. DEFINIREA NAŞTERII PREMATURE ŞI
IMPACTUL ACESTEIA ASUPRA NOU-NĂSCUTULUI.......... 4
Capitolul II. FACTORII DE RISC IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
NAŞTERII PREMATURE ............................................................. 5
Capitolul III. EVALUAREA METODELOR DE
IDENTIFICARE A GRAVIDELOR CU RISC DE
NAŞTERE PREMATURĂ ............................................................. 5
Capitolul. V ALGORITM DE CONDUITĂ ÎN CAZUL
PACIENTELOR CU RISC DE NAŞTERE PREMATURĂ ......... 7

CONTRIBUȚII PROPRII ............................................................... 8

SCOPUL ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI ................................... 8
MATERIAL ŞI METODĂ ........................................................... 10

CONCLUZII FINALE ................................................................... 32

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ .................................................... 36

Cuvinte cheie: naștere prematură, markeri ecografici, markeri

biochimici, markeri predictivi

3
 STADIUL CUNOAȘTERII

Capitolul I
DEFINIREA NAŞTERII PREMATURE ŞI IMPACTUL
ACESTEIA ASUPRA NOU-NĂSCUTULUI
Nașterea prematură reprezintă una dintre principalele cauze
de morbiditate şi mortalitate perinatală (Romero R, 2004). Mai mult
decât atât, prematuritatea este o cauză principală de mortalitate neo-
natala, precum şi de morbiditate pe termen scurt şi lung. Mai mult de
1 din 10 de copii din lume, născuți în 2010 au fost născuţi prematur,
ceea ce reprezintă aproximativ 15 milioane nașteri premature (defi-
nite ca naşterea înainte de 37 săptămâni de gestaţie), din care mai
mult de 1 milion de copii au murit ca rezultat al prematurităţii lor
(Blencowe H, 2012). Prematuritatea este acum două cauză de deces
la copiii sub 5 ani şi cauza cea mai importantă de deces în prima lună
de viață (Liu L, 2012).
Datorită consecinţelor majore pe care le generează, este impe-
rios necesar să se găsească cât mai repede o conduită diagnostică şi
terapeutică propice și foarte bine adaptată fiecărei paciente în parte.
Frecvenţa de apariţie a naşterii premature este de 8-10% şi
poate ajunge până la 25 % din totalul naşterilor în ţările în curs de
dezvoltare. În România incidenta naşterii premature este de aproxi-
mativ 10-12% din totalul naşterilor, dar în ţări precum Suedia sau
Olanda aceasta patologie are o incidenţă de 2-5%.
4
 Capitolul II
FACTORII DE RISC IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
NAŞTERII PREMATURE
Deşi, în trecut, până la 50% din cazurile de naştere prema-
tură erau considerate a fi idiopatice, aceasta poate fi o supraestimare
şi, cu îmbunătățirile apărute în capacitatea de a depista cauzalitatea
probabilă, unii autori au sugerat abandonarea termenului. Cu toate
acestea, în practică clinica este de multe ori imposibil de a determina
o cauză probabilă şi, chiar în studiile recente, naşterea prematură
idiopatica poate reprezenta până la 30% din cazuri (Hagan R, 1996).
Factorii de risc implicaţi în etiologia naşterii premature cu-
prind: factori socio-economici sau de mediu; factori materni–gene-
rali; factori materni – locali; factori ovulari.

Capitolul III
EVALUAREA METODELOR DE IDENTIFICARE
A GRAVIDELOR CU RISC DE NAŞTERE PREMATURĂ
Evaluarea unei iminente de naştere prematură se face cu aju-
torul examinării ecografice şi a testelor biochimice specifice. (Pater-
noster, 2009)
În ceea ce priveşte examinarea imagistică, cea mai importantă
metodă este examinarea ecografică transvaginală. În ecografia
transvaginală între 20 şi 24 de săptămâni, s-a constatat că cel mai bun
cut-off a fost lungimea colului <25 mm pentru apariţia naşterii pre-

5
mature înainte de 35 săptămâni. Ca factor independent, funneling nu
adaugă un risc apreciabil la riscul de vârsta gestațională la naşterea
prematură precoce asociată cu o lungime de col uterin scurtat. Deci,
femeile cu un col uterin lung și funneling nu prezintă un risc crescut
de naştere prematură (Arisoy R, 2012).
Referitor la markerii biochimici, femeile asimptomatice cu un
test pozitiv pentru fibronectina fetală au un risc crescut de naştere
prematură, de 25% înainte de 35 săptămâni de gestaţie, mai ales în
primele 2 săptămâni de la un rezultat pozitiv. IGFBP-1 este un factor
predictiv ce se poate folosi singur sau în combinație cu alţi factori
pentru a determina riscul producerii unei nașteri înainte de termen.
Valoarea acestei globuline poate orienta clinicianul pentru a urma o
anumită conduita terapeutică (Rahkonen L, 2010) IGFBP-1 este un
factor predictiv ce se poate folosi singur sau în combinație cu alţi
factori pentru a determina riscul producerii unei nașteri înainte de
termen. Valoarea acestei globuline poate orienta clinicianul pentru a
urma o anumită conduita terapeutică (Rahkonen L, 2010).
Capitolul IV. Strategii pentru prevenirea naşterii premature
Naşterea prematură este una dintre cele mai mari provocări
ale obstetricii din cele mai vechi timpuri şi până în prezent. Datorită
multiplelor consecinţe nefaste pe care le atrage după sine, îndepărta-
rea factorilor de risc, profilaxia şi tratamentul acestei afecţiuni repre-
zintă obiectivul de aur al obstetricii actuale. Scopul tratamentului în
cazul unei iminente de naştere prematură este amânarea naşterii pen-

6
tru minim 48 de ore, în tot acest timp având loc transportarea gravi-
dei către un centru specializat şi tratamentul cu corticoizi pentru pre-
venirea detresei respiratorii neonatale (de Heus, 2010).

Capitolul IV
ALGORITM DE CONDUITĂ ÎN CAZUL PACIENTELOR
CU RISC DE NAŞTERE PREMATURĂ
Gold standardul în algoritmul de conduită în cazul pacientelor
cu risc crescut este reprezentat de descoperirea cât mai promptă a
pacientelor cu risc crescut şi diagnosticul cât mai corect de iminenta
sau naştere prematură în curs, precum şi terapia adecvată şi adaptată
fiecărei paciente în parte. Algoritmul de conduită în cazul pacientelor
cu risc crescut necesita o atitudine multidisciplinară prin colaborarea
intre medicul de familie, obstetrician, medicul neonatolog, pediatru şi
chiar a psihologului.

7
 CONTRIBUȚII PROPRII

SCOPUL ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI

Scopul acestui proiect este evaluarea unor markeri biologici :
fibronectina fetală, IL-6 şi ActimPartus (phosphorylated insulin like
growth factor-binding protein-1) din secreţia cervicovaginală, asoci-
aţi celor imagistici şi clinici, care să contribuie la stabilirea precoce a
diagnosticului de naștere prematură.
Studiul efectuat este structurat în jurul următoarelor obiective
majore, care reprezintă căile de abordare în ceea ce priveşte preveni-
rea naşterii premature.
¾ stabilirea unui grup de investigaţii biofizice și a unor
markeri biologici pentru depistarea grupurilor cu risc de
naştere prematură;
¾ evidenţierea cu ajutorul investigaţiilor biofizice şi a
markerilor biologici a grupelor de risc în scopul dia-
gnosticului precoce;
¾ analiza originii şi modificărilor în sarcina a markerilor
biologici
Evaluarea gravidelor pe baza unor algoritmi diagnostici care
să includă, pe de-o parte, examinarea ecografică transabdominală şi
transvaginală şi pe de altă parte, markerii biologici, vor determina
elaborarea de markeri de prognostic care să ducă la determinarea
precoce a gravidelor cu risc crescut de naștere prematură.
8
 În acest sens am efectuat trei studii ample asupra cazurilor stu-
diate cu sarcina cu risc de naştere prematură , studiate comparativ cu
un lot de sarcini cu naştere la termen.
1. Analiza biostatistică a loturilor de studiu. Analiza biostatis-
tică a constat în prelucrarea datelor experimentale prin statistici de-
scriptive, reprezentări grafice, teste de inferenţă statistică, studii de
corelaţie a parametrilor din sarcina cu risc de naştere prematură şi
sarcina cu naştere la termen.
2. Evaluarea paraclinică prin metode imagistice a unor para-
metri potenţial predictivi pentru naşterea prematură. Prin corobora-
rea exprimării modificărilor morfologice cu aspectele ecografice ob-
ţinute prin examen ecografic transvaginal 2D şi 3 D, cu statusul cli-
nic matern şi cu factorii de risc s-a putut stabili un algoritm de in-
vestigaţie pentru cazurile la care era prezent riscul de naştere prema-
tură.
3. Studiul unor biomarkeri de la nivelul secreţiei cervicovagi-
nale
Fibronectina fetală, IL-6, ActimPartus (insulin-like growth fac-
tor-binding protein-1: IGFBP-1), au reprezentat cei trei biomarkeri
studiaţi. Ne-am propus ca aceste teste potenţial predictive pentru naş-
terea prematură să fie teste non invazive, lucru realizat prin efectua-
rea ecografiei care este o manevră noninvazivă şi de asemenea pentru
recoltarea din secreţia cervico-vaginală a biomarkerilor studiaţi.

9
tru minim 48 de ore, în tot acest timp având loc transportarea gravi-
dei către un centru specializat şi tratamentul cu corticoizi pentru pre-
venirea detresei respiratorii neonatale (de Heus, 2010).

Capitolul V
ALGORITM DE CONDUITĂ ÎN CAZUL PACIENTELOR
CU RISC DE NAŞTERE PREMATURĂ
Gold standardul în algoritmul de conduită în cazul pacientelor
cu risc crescut este reprezentat de descoperirea cât mai promptă a
pacientelor cu risc crescut şi diagnosticul cât mai corect de iminenta
sau naştere prematură în curs, precum şi terapia adecvată şi adaptată
fiecărei paciente în parte. Algoritmul de conduită în cazul pacientelor
cu risc crescut necesita o atitudine multidisciplinară prin colaborarea
intre medicul de familie, obstetrician, medicul neonatolog, pediatru şi
chiar a psihologului.

7
risc pentru naşterea prematură (naşteri premature în antecedente,
avorturi multiple, avorturi în trimestrul ÎI de sarcină, intervenţii chi-
rurgicale la nivelul colului – conizație, ERAD). La aceste gravide
care prezentau factori de risc pentru naşterea prematură, următorul
criteriu de selecţie pentru screening, a fost lungimea colului uterin.
Am ales ca şi cut-off o lungime a colului uterin de 25 mm. Gravidele
care au prezentat acest parametru, au fost apoi reevaluate la un inter-
val de 2 săptămâni. Odată cu stabilirea lotului de studiu, am început
şi efectuarea testelor cu potenţial predictiv, care au fost reprezentate
de Actim Partus, Fibronectina fetală şi IL-6 din fluidul cervico-vagi-
nal, care au fost repetate la 2 săptămâni, până la 27 săptămâni, odată
cu măsurarea colului uterin.
Rezultate şi discuţii
Analiza biostatistică a loturilor de studiu
Am avut următoarele subloturi de studiu în funcţie de lungi-
mea colului uterin (LC):
1. un lot care a cuprins 115 gravide care au născut pre-
matur, care au prezentat o LC<25 mm
2. un lot care a cuprins 32 gravide la care naşterea s-a
produs la termen care au prezentat o LC < 25 mm
3. un lot care a cuprins 21 gravide care au născut prema-
tur, dar care nu au prezentat modificări ale lungimii
colului uterin (LC>25 mm), dar la care au fost pre-
zenţi alţi parametri modificaţi luaţi în studiu.

11
 Luând în considerare vârsta peste 35 ani, ca vârsta avansată
maternă, constatam că procentul de naşteri premature a fost ridicat,
41,51%, aproape jumătate dintre gravidele luate în studiu cu această
vârstă, născând prematur. Această constatare este făcută comparativ
cu clasa de vârsta 30-34 ani la care procentul de naştere prematură a
fost de numai 10,99% şi clasa de vârsta 25-29 ani, cu un procent de
naşteri premature de doar 7,99%. Corelarea statistică a claselor de
vârsta a arătat că acest parametru este semnificativ statistic,
p=0.017434, deci p<0,05.
Această constatare arata că studiul nostru se corelează cu da-
tele din literatură, care arata că riscul de naştere prematură este mai
ridicat la vârstele extreme.
Am studiat dacă între naşterile premature şi cele la termen din
lotul de studiu, exista o corelare statistică în ceea ce priveşte prezenta
sau absenţa naşterilor premature în antecedente.
Efectuând testul p Fisher exact, pentru a compara cele trei lo-
turi în care au fost împărţite cele 168 gravide, 115 cazuri cu naştere
prematură, 21 cazuri cu naştere prematură dar cu LC>25mm, 32 ca-
zuri cu naştere la termen dar cu LC<25mm , am observat că p Fisher
exact=0.004489, deci p<0,05. Aceasta ne arată că există o corelare
statistică înalt semnificativă în ceea ce priveşte prezenta naşterii
premature în antecedente, ca factor de risc pentru naşterea prematură
actuală.

12
 Există speculații cu privire la efectele întreruperii sarcinii ca un
factor de risc independent pentru complicaţiile obstetricale ulterioare. În
acest scop am urmărit efectul întreruperii sarcinii la loturile studiate şi
implicarea acestui parametru în producerea naşterii premature.
Nu am găsit o corelare statistic semnificativă (p>0,05) între
avorturile produse în trimestrul I în antecedente şi riscul de naştere
prematură. În ceea ce priveşte avorturile produse în al doilea trimes-
tru de sarcină, acestea prezintă o corelare înalt semnificativă statistic
(p<0,05) cu naşterea prematură, aşa cum este prezentat şi în literatura
de specialitate.
Un alt parametru încadrat în categoria factorilor de risc în
acest studiu a fost determinarea influenței asupra sarcinii a indicelui
de masă corporală pregestațional şi în special asupra naşterii prema-
ture. Aplicând testul p Chi pătrat, p=0.001447, deci p<0,05, astfel că
în studiul nostru, IMC are o semnificaţie statistică înalt semnificativă
cu naşterea prematură. Studiile arată ca obezitatea poate constitui un
factor de risc pentru naşterea prematură, dar alte studii nu au găsit
asocieri de acest gen.

Evaluarea paraclinică prin metode imagistice a unor para-

metri potenţial predictivi pentru naşterea prematură

În studiul efectuat femeile la care a fost confirmată o lungime

a colului uterin ≤ 25 mm, au beneficiat de o reexaminare a factorilor
de risc de naştere prematură, precum și a opțiunilor de gestionare,

13
deşi utilitatea de screening universal a lungimii colului uterin pentru
a preveni naşterea prematură este încă controversată și în dezbatere.
Morfologia şi biometria colului uterin pentru predicția naş-
terii premature
Lungimea colului uterin poate fi predictivă pentru riscul de
naştere prematură. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua lungi-
mea colului uterin în timpul sarcinii prin ecografie transvaginală pen-
tru generarea de date normative pentru gravidele asimptomatice cu
risc crescut de naştere prematură.
În situaţia în care canalul cervical este închis, LC a fost singu-
rul parametru care a fost măsurat. Atunci când orificiul intern care a
părut să aibă un aspect normal, nu a putut fi vizualizat, cervixul a fost
evaluat în continuare pentru a stabili dacă funneling (lățimea interi-
oară a orificiului intern mai mare de 5 mm) este prezent. Sludge re-
prezintă un factor de risc independent pentru iminenta de naştere
prematură, corioamnionita și invazia microbiană din cavitatea amni-
otică la pacientele cu travaliu prematur spontan și membrane intacte.
Semne mai mult decât predictive de travaliu prematur pot fi
detectate prin ecografie prenatale, cum ar fi prezența a ariei glandelor
endocervicale. Absenţa ariei glandelor endocervicale a fost conside-
rată un factor predictor de naştere prematură pentru femeile cu risc
scăzut. Absenţa ariei glandelor endocervicale reflectă maturizarea
avansată a colului uterin în timpul sarcinii. Obiectivul studiului a fost
de a explora dacă o arie a glandelor endocervicale absenta este un

14
factor predictiv pentru o naştere prematură <34 săptămâni și a com-
para eficacitatea predictivă cu o LC<25 mm) și testele imunologice
din secreţia cervico-vaginală care au fost acceptate.
Monitorizarea sarcinilor a fost făcută prin ecografie transvagi-
nală, începând de la 22 săptămâni de gestaţie, la un interval de timp
de 2 săptămâni, pentru a urmări evoluţia sub tratament a fiecărei sar-
cini luate în studiu.
Lungimea colului uterin
Vârsta gestațională medie la admiterea în studiu a fost de
22,26±2,330 săptămâni (media ± deviaţia standard).
Un cutoff de 25 mm (2,5 cm)a fost utilizat pentru un rezultat
primar, deoarece colul uterin cu o lungime de până la 25 mm este
asociat cu creşterea riscului de naștere prematură, iar gravidele cu o
lungime de col uterin < 25 mm pot beneficia de intervenții, cum ar fi
cerclajul, dacă au anumiţi factori de risc.
Cerclajul uterin a fost practicat de urgenţă, la 12 cazuri, re-
prezentând doar 7,14% din loturile de studiu, repartizate astfel:
- la 8 cazuri s-a practicat cerclaj al colului uterin de ur-
genţă, aceste cazuri având o vârstă gestațională la naş-
tere cuprinsă între 30 şi 36 săptămâni, deci o naştere
prematură.
- la 3 cazuri s-a practicat cerclaj al colului uterin de ur-
genţă, aceste cazuri având o vârstă gestațională la naş-
tere de 38 şi 39 săptămâni , deci o naştere la termen.

15
 Prin practicarea cerclajului uterin la cazurile care au născut pre-
matur, s-a reuşit prelungirea vârstei gestaționale, astfel încât să putem
avea o maturizare fetală suficientă asigurând viabilitatea fetală.
Cerclajul s-a efectuat la o lungime a colului uterin de 15.7 mm ±
6.188 (media ± deviaţia standard). Colul uterin a fost șters aproape com-
plet la 2 cazuri, iar o protruzie a membranelor a fost observată la 1 caz.
La toate cazurile cu cerclaj al colului uterin, am găsit o îmbu-
nătăţire remarcabilă a aspectului ecografic al colului uterin, la doar
câteva zile postoperator, cu alungirea semnificativă a colului uterin,
reducerea funneling-ului.
Lungimea medie a colului la intrarea în studiu a fost de 21,07
mm ± 3,32 deviaţie standard, pentru gravidele care au născut prema-
tur şi de 23,53% ±1,14 deviaţie standard, pentru gravidele care au
avut un col <25 mm dar care au născut la termen.
La lotul studiat, am întâlnit o lungime a colului uterin < 25
mm la 84,56% din cazurile care au născut prematur şi la numai
2,58% la cazurile care au născut la termen.
Am identificat o diferenţă de distribuţie înalt semnificativă în-
tre naşterile premature şi cele la termen, în funcţie de lungimea colu-
lui mai mare sau mai mică decât valoarea prag de 25 de mm. Valoa-
rea p corespunzătoare testului Chi pătrat a fost mai mică de 0,001,
deci putem afirma că avem o pondere semnificativ mai mare pacien-
telor cu LC<25mm în grupul celor care au avut naşteri premature
decât în grupul celor cu naşteri la termen.

16
 Total NP
P NT

30
28
26
24
22
20
L. COL (mm) 1 L. COL (mm
m) 2 L. CO
OL (mm) 3

Reprezentarea schhematică a alungiriii colului uterin la gravidele

g
caree au născut prematuur şi la termen

Funneling
Procentual, aspectul ecografic dde funneling a fost
f mai crescut
la grav
videle care au năăscut prematur, 228,68%, fata dee gravidele care
au născcut la termen, daar au avut o LC<
<25 mm, 2,74%.
Am identificat o diferenţă de diistribuţie înalt seemnificativă în-
tre naşterile prematuree şi cele la term
men, în funcţie de apariţia fe-
nomenu
ului de funnelingg, rezultatul testtului exact Chi pătrat
p fiind p~0,
ub pragul 0,001. În concluzie, pentru populaţia din care a pro-
deci su
venit lo
otul de pacientee studiate, avem
m o pondere semnificativ mai
mare a funneling-ului la pacientele ccare au avut naşşteri premature
decât laa cele cu naşteri la termen.
Ca factor independent, aspectull de funneling nuu mărește apre-
ciabil riscul
r de nașteree prematura decâât asociat cu o lungime
l de col
uterin scurtata.
s Deci, femeile
f cu un ccol uterin lung și
ș funneling nu
prezintă un risc crescutt de naștere prem
matură.

17
 Sludge-ul lichidului amniotic a fost, de asemenea, raportat ca
un factor de risc independent pentru nașterea prematură. În asociere
cu un col uterin scurtat, studiile au corelat acest aspect cu un risc mai
mare pentru nașterea prematură decât riscul constatat cu variabila
singură. In prezentul studiu, nu am întâlnit decât 13 cazuri (9,56%)
care au prezentat sludge la lotul gravidelor care au născut prematur,
si doar 1 (1,69%) caz asociat cu o naștere la termen, dar cu un col
lung.
Zona glandelor endocervicale
Lipsa ecografica a zonei glandelor endocervicale reflectă ma-
turarea colului uterin și ar putea fi considerat ca un predictor al
amenințarii de travaliu prematur.
Dintre gravidele care au născut prematur, la < 34 săptămâni,
27 cazuri (19,85%) au avut zona glandelor endocervicale absenta, iar
la gravidele care au născut la termen, doar 13 cazuri (7,73% din to-
talul lotului de studiu), au avut zona glandelor endocervicale absenta.
Pentru a determina eficacitatea screening-ului pentru metoda
ecografica, ca factor independent de predictivitate, am urmărit o serie
de parametri statistici specifici.
Deși fiecare test are propriile sale măsuri de performanță și
utilizări adecvate, testele clinice sunt concepute pentru a fi la fel de
precise, exacte, specifice și sensibile, atât cat este posibil. Aceste
concepte de bază sunt pietrele de temelie ale fiabilității rezultatelor

18
testelor, oferind astfel încredere furnizorilor de îngrijire a sănătății în
utilizarea lor clinică.

Eficacitatea screeningului ecografic pentru predicția nașterii premature

Parametru Ac Sn Sp VPP VPN LR+ LR-
(IC (IC (IC (IC (IC (IC 95%) (IC 95%)
95%) 95%) 95%) 95%) 95%)
LC 96.15% 84.56% 97.42% 78.23% 98.29% 32.81939 0.004705
Funneling 38.10% 28.68% 97.26% 53.42% 92.57% 10.47534602 0.068087039
Sludge 89.55% 9.56% 98.31% 38.24% 90.85% 5.653361345 0.159977703
Zona glan- 89.62% 29.41% 96.22% 45.98% 92.56% 7.772215269 0.090821256
delor
endocervicale
Ac: acurateţe; Sn:senzitivitate; Sp: specificitate; VPP: valoare predictiv pozitivă; VPN: valoare predic-
tiv negativă; LR+: likelihood ratio (raport de probabilitate) pozitiv; LR-: likelihood ratio (raport de
probabilitate) negativ; IC: interval de confidenţă

Pentru a verifica dacă folosirea lungimii colului sub 25 de

mm reprezintă un test diagnostic pertinent pentru identificarea naşte-
rilor premature, am calculat sensibilitatea şi specificitatea unui astfel
de test pe lotul studiat. Am obţinut o sensibilitate mare, de 84,56%,
precum şi o specificitate foarte mare, de 97,42%, acurateţea acestui
test fiind de 96,15%.
Prin urmare, folosirea clasificării pacientelor în funcţie de
lungimea colului, luând ca prag valoarea de 25 mm, reprezintă un
marker util pentru diagnosticarea naşterilor premature. Teoretic, sunt
de 32,82 mai multe şanse (LR+) să avem de-a face cu o naştere pre-
matură când identificăm un col mai scurt de 25 mm decât atunci când
lungimea este mai mare de 25 mm.
19
 Ca utilitate practică, valoarea predictiv pozitivă de 78,23%
arată faptul că, în cazul identificării unui col cu lungimea<25mm în
trimestrul ÎI de sarcină, există o probabilitate de peste 75% să avem o
naştere prematură, pe când valoarea predictiv negativă arată că, dacă
nu identificăm un col<25mm, probabilitatea de a naşte la termen este
de 98,29% – altfel spus, probabilitatea de naştere prematură este de
doar 1,71%
Unul din obiectivele analizate a fost prezenta funneling-ului
la nivelul colului uterin. Acurateţea acestei comparaţii statistice a
fost de 90,49%, ceea ce arata ca prezenţa funneling-ului este un para-
metru cu o precizie ridicată pentru predicţia naşterii premature. Spe-
cificitatea acestui parametru ecografic este ridicată, 97,26%, dar sen-
sibilitatea este mai scăzută, dar suficient de ridicată, de 28,68%, pen-
tru a spune că acest parametru ecografic are o valoare semnificativă
în aprecierea riscului de naştere prematură. Aceste consideraţii sunt
susţinute şi de valoarea predictiv pozitivă, care este peste 50% şi
anume 53,42%, acesta fiind procentul care va caracteriza gravidele
cu risc care vor naşte prematur. Valoarea predictiv negativă de
92,57% , arata ca în condiţiile absenţei funneling-ului, probabilitatea
ca o gravidă cu risc să nască la termen este foarte mare.
Ca utilitate practică, valoarea predictiv pozitivă de 53,42%
arată faptul că, în cazul identificării fenomenului de funneling, există
o probabilitate de peste 50% să avem de-a face cu o sarcină prema-
tură, pe când valoarea predictiv negativă arată că, dacă nu identifi-

20
căm funneling, probabilitatea de a naşte la termen este de peste 90%
(92,57%) – altfel spus, probabilitatea de naştere prematură este de
doar 8,43%.
Alt obiectiv analizat a fost prezenta sludge-ului la nivelul ca-
vităţii amniotice. Deşi specificitatea acestui test este de 98,31%, sen-
sibilitatea este destul de mică, de 9.56%, ceea ce indică faptul că
acesta nu este un test diagnostic de mare valoare semnificativă în
aprecierea riscului de naştere prematură. Acest fapt este subliniat şi
de valoarea predictiv pozitivă de sub 50% (38,24%). Valoarea pre-
dictiv negativă este peste 90%, ceea ce ne face să subliniem că în
condiţiile absenţei sludge-ului la examinarea ecografică, deci a unei
infecţii amniotice, probabilitatea ca pacientă să nască la termen este
de 90.85%.
Raportul de probabilitate pozitiv, ne atenţionează că gravidele
care au sludge prezent la examinarea ecografică, au un risc de a naşte
prematur, de peste 5 ori mai mare, faţă de restul gravidelor care nu
prezintă sludge şi la care raportul de probabilitate negativ ne arată că
ele au un risc de numai 0,15% de a naşte prematur.
Următorul parametru ecografic investigat a fost prezen-
ța/absența zonei glandelor endocervicale.
Acurateţea acestei comparaţii statistice a fost de 89,62%, ceea
ce denotă că este un parametru cu o precizie destul de ridicată. Speci-
ficitatea acestui parametru ecografic este ridicată, 96,22%, iar sensi-
bilitatea este suficient de ridicată, de 29,41%, pentru a aprecia că

21
acest parametru ecografic are o valoare suficient de semnificativă în
aprecierea riscului de naştere prematură. Dar, valoarea predictiv po-
zitivă de sub 50% (45,98%), ne arată că acest parametru nu poate fi
folosit ca factor independent predictiv de risc. Valoarea predictiv
negativă este peste 90%, ceea ce ne face să subliniem că în condiţiile
prezenţei zonei glandelor endocervicale la examinarea ecografică,
probabilitatea ca pacientă să nască la termen este de 92,56%.
Raportul de probabilitate pozitiv, ne atenţionează că gravidele
care nu au prezenta zona glandelor endocervicale la examinarea eco-
grafică, au un risc de a naşte prematur, de peste 7 ori mai mare, faţă
de restul gravidelor care prezintă acest parametru ecografic şi la care
raportul de probabilitate negativ ne arată că ele au un risc de numai
0,09% de a naşte prematur.
Studiul unor biomarkeri de la nivelul secreţiei cervicovaginale
Fluidul cervicovaginal are o funcție importantă în homeosta-
zia și imunitatea tractului genital feminin inferior. Analiza lichidului
cervicovaginal poate, prin urmare, aduce informații importante cu
privire la patogenia a numeroase patologii ginecologice. În plus, li-
chidul cervicovaginal are un mare potențial ca sursă de biomarkeri
pentru aceste condiții.
Fibronectina fetală
Fiziologic, FF se găseşte în secreţiile cervico-vaginale în pri-
mele 22 săptămâni de gestaţie, dar dispare după săptămânile 24 şi 34

22
de gesttaţie cu excepţiaa cazurilor cu ccol uterin şters sau
s cu dilataţie
prematu
ură, asociat cu contracţii
c uterinee simptomatice.
O valoare pozittivă a FF a fost întâlnită la 24,226% din gravi-
dele assimptomatice cuu risc de naşteree prematură, carre au şi născut
ulteriorr prematur. Doarr 3,14% din gravvidele care au avvut o evoluţie a
sarciniii până la termen,, au prezentat o vvaloare pozitivăă a FF.
Lotul nostru a prezentat
p doar 11 gravide (6,54%
%) care au năs-
cut prematur , la o vârsstă gestațională < 34 săptămâni+
+ 0 zile. Expli-
caţia arr putea fi aceea că
c pacientele asiimptomatice pot dezvolta riscul
detectaabil mai târziu, în
î timpul sarciniii, chiar dacă rezzultatul testului
FF estee negativ la 24 266 de săptămâni dde gestaţie.
O valoare preedictivă negativvă mare a FF
F în secrețiile
cervico
ovaginale poate fi folosită clinicc pentru a reducce la minimum
interven
nțiile potențial periculoase
p sau costisitoare, cum
m ar fi transfe-
rul terțțiar, internarea în spital, admiinistrarea de coorticosteroizi și
tocolitiice.
DA N
NU
% Fibronectina
96.86%
100%
75.74%
%
80%

60%

40% 24.26%
3.14%
20%

0%
NP NT

Reepartiţia procentuallă a testului fibroneectinei fetale la loturile studiate

23
 Testul Actim Paartus (IGFBP-1))
Calibrarea testuului este realizatăă la un cut-off de
d 10 microg/L.
Am considerat că dacăă concentrația dde IGFBP-1 estee <10 microg/L
(testul Actim Partus negativ)
n la femeeile însărcinate asimptomatice,
riscul de
d naștere premaatură este scăzut..
În studiul nostruu am întâlnit la lotul gravidelorr care au născut
prematu
ur, un număr dee 46 gravide (333,82%) care au prezentat
p testul
Actim Partus pozitiv. La lotul gravidelor care au năsscut la termen,
după 37 săptămâni, am
m întâlnit doar 8 cazuri, reprezentând un pro-
cent dee 25,00%.
Actim Partus DA NU
75.00%
80% 66.18%
%
%
60%

33.82%
40% 25.00%

20%

0%
NP NT

Repartiţia procenttuală a testului Actim

m Partus la loturilee studiate

Studiul nostru arata ca depistaarea la nivelul colului

c uterin a
phIGFB
BP-1 prin tehnicca imunocromootografica este un
u test rapid şi
uşor dee aplicat, care pooate anticipa imiinența de naşterre prematură, la
pacienttele cu risc.
24
 Astfel ca identificarea vaginalăă a phIGFBP-1 pare
p a fi o opți-
vorabilă în depisstarea gravidelorr asimptomatice cu risc de naş-
une fav
tere preematură şi în managementul
m paacientelor simptoomatice, având
în vedeere un avantaj im
mportant al IGFB
BP1-P - costul săău scăzut.

Dozarea IL-6 înn secreţia cervicovaginală

Utilizarea secreeţiei cervicovagiinale a fost sugeerată ca o alter-

l testarea lichiddului amniotic, ddeoarece acest lichid este elibe-
nativă la
rat prin
n deteriorare meccanică sau inflam
mație mediată laa membrane sau
placentta înainte de naştere.
n Am connsiderat ca o valoare
v a IL-6
<50pg//ml, poate fi connsiderată negativvă, conform currbei standard a
kitului de IL-6 utilizat precum
p şi a dateelor din literaturăă.
IL- 6 Poz Neg
% 87.50%
%
100% %
77.94%

80%

60%

40% 22.06%
12.50%
20%

0%
NP NT

Rep
partiţia procentualăă a dozării IL-6 cerrvicovaginale la lotuurile studiate

Am constatat că
c media valorilor IL-6 cervicovvaginale a fost
mai maare la lotul gravvidelor care au nnăscut prematurr, decât la lotul
gravideelor care au născcut la termen.

25
 Putem remarca că faţă de a doua evaluare, vallorile medii, ca
şi valorrile maxime şi minime,
m nu s-au modificat foartee mult, ceea ce
ne facee să deducem căă o recoltare a IL
L-6 cervicovaginnale la o vârstă
gestațio
onală de aproxim
mativ 26-28 săpptămâni, ar fi benefică
b pentru
aspectu
ul predictiv al accestui test.

Total NP
P NT

50
45
40
35
30
25
IL 6 (pg/ml) 1 IL 6 (pg/m
ml) 2 IL 6 (p
pg/ml) 3

Evoluţia valoriilor IL-6 cervicovagginale la cele 3 recooltări

Eficacitatea scrreeningului biom

markerilor pentruu predicţia
naşterii prematuure
mina eficacitateaa screening-ului prin evaluarea
Pentru a determ
unor biomarkeri speciifici de la nivellul secreţiei enddocervicale, ca
factori independenţi dee predictivitate, aam urmărit o serrie de parametri
statisticci specifici.
Testele noninvaazive la care faceem referire au foost: testul fibro-
nectineei fetale, testul Actim
A Partus şi ddozarea IL-6, toate aceste fiind
recoltatte de la nivelul colului uterin, dinn secreţia cervicoovaginală.

26
Eficacitatea screeningului prin biomarkeri specifici pentru predicţia naşterii pre-
mature
Parametru Ac Sn Sp VPP VPN LR+ LR-
(IC (IC (IC (IC (IC (IC 95%) (IC 95%)
95%) 95%) 95%) 95%) 95%)
Fibronectina 89.70% 24.26% 96.86% 45.83% 92.11% 7.727376 0.098009
fetala

Actim 89.26% 33.82% 95.33% 44.23% 92.94% 7.242901 0.091367

Partus
IL-6 91.36% 22.06% 98.95% 69.77% 92.06% 21.07466 0.036983

Ac: acurateţe; Sn:senzitivitate; Sp: specificitate; VPP: valoare predictiv pozitivă; VPN: valoare predic-
tiv negativă; LR+: likelihood ratio (raport de probabilitate) pozitiv; LR-: likelihood ratio (raport de
probabilitate) negativ; IC: interval de confidenţă

Unul din testele care au fost analizate, a fost prezența/absența

fibronectinei fetale prin dozarea acesteia la nivelul colului uterin.
Acurateţea acestei comparaţii statistice a fost de 89,70%, ceea ce
arata că prezenţa fibronectinei fetale este un parametru cu o precizie
ridicată pentru predicţia naşterii premature. Specificitatea testului
fibronectinei fetale este foarte mare 98,86%, dar sensibilitatea este
mai scăzută 24,26%, dar suficient de ridicată, pentru a putea aprecia
că acest parametru are o valoare semnificativă în aprecierea riscului
de naştere prematură.
Valoarea predictiv negativă de 92,11%, arata ca în condiţiile
în care testul fibronectinei fetale este negativ, probabilitatea ca o gra-
vidă cu risc să nască la termen este foarte mare.
Raportul de probabilitate pozitiv (LR+), ne arată că gravidele
care au un test al fibronectinei fetale pozitiv, au un risc de a naşte
27
prematur, de aproape 8 ori mai mare, faţă de gravidele care prezintă
un test al fibronectinei fetale negativ şi la care raportul de probabili-
tate negativ (LR-) ne arată că ele au un risc de numai 0,09% de a
naşte prematur.
Alt parametru analizat a fost depistarea la nivelul colului ute-
rin a phIGFBP-1, testul Actim Partus. Acurateţea acestui test a fost
de 89,26%, ceea ce denotă că testul Actim Partus este un parametru
cu o precizie destul de ridicată. Specificitatea acestui test este de
95,33%, sensibilitatea este şi ea suficient de ridicată, de 33,82%, ceea
ce indică faptul că acest test este un test predictiv de mare valoare
semnificativă în aprecierea riscului de naştere prematură. Acest fapt
este subliniat şi de valoarea predictiv pozitivă crescută, de 44,23%.
Al treilea parametru utilizat a fost dozarea IL-6 de la nivelul
colului uterin, din secreţia endocervicală. Specificitatea acestui pa-
rametru este ridicată, 98,95%, iar sensibilitatea chiar dacă nu este aşa
de mare ca la celelalte două teste, este suficient de ridicată, de
22,06% pentru a aprecia că acest parametru ecografic are o valoare
suficient de semnificativă în aprecierea riscului de naştere prematură.
Valoarea predictiv pozitivă de peste 50% (69,77%), ne arată că acest
parametru poate fi folosit ca factor independent predictiv de risc.
Valoarea predictiv negativă este peste 90%, ceea ce ne face să
subliniem că în condiţiile unei valori de sub 50 pg/ml, ceea ce repre-
zintă un test negativ, probabilitatea ca pacientă să nască la termen
este de 92,06%.

28
 Deoarece am demonstrat ca identificarea unei lungimi a co-
lului sub 25 mm reprezintă un bun test pentru predicţia naşterilor
premature, dorim să analizăm dacă folosirea unui factor suplimentar
poate îmbunătăţi estimarea obţinută în acest fel.
Din acest motiv am evaluat la sublotul de paciente cu lungi-
mea colului sub 25 mm influenta celorlalţi parametri ecografici sau
markeri biologici în determinarea naşterilor premature.

Corelarea statistică a parametrilor ecografici cu biomarkerii la lotul studiat la

prima evaluare
NP/ NT Sensibilitate VPP p Fisher Odds Ratio Interval incredere pt OR

Funneling 29.57% 82.93% 0.267 1.499 0.592 3.795

Sludge 11.30% 92.86% 0.144 3.951 0.497 31.415

Actim Partus 30.43% 81.40% 0.359 1.313 0.537 3.207

Fibronectina 28.70% 89.19% 0.046 2.817 0.917 8.659

LC 21.74% 86.21% 0.183 1.944 0.623 6.065

Singura legătură mai importantă, însă cu foarte puţin sub li-

mita maximă care încă mai arata semnificaţie statistică, a fost identi-
ficată pentru fibronectina (p test Fisher = 0,046), dar nici în cazul ei
valoarea Odss Ratio nu a fost semnificativă statistic (OR =2,817),
însă intervalul de încredere 95% = 0.917 – 8.659 cuprinde valoarea
1, care arata lipsa unei influențe între cei doi factori, naşterea pre-
matură şi fibronectina pozitivă.
Deci la prima evaluare, dozarea fibronectinei nu ne dă infor-
maţii certe în legătură cu naşterea prematură tardiva, rezultatele fiind
29
predictive doar pentru 7, 14 zile, în această perioadă fiind vorba de
avort.

Corelarea statistică a parametrilor ecografici cu biomarkerii la lotul studiat la a

treia evaluare
NP/ NT Sensibilitate VPP p Fisher Odds Ratio Interval incredere pt OR

Funneling 19.13% 88.00% 0.150 2.287 0.638 8.194

Sludge 7.83% 90.00% 0.315 2.632 0.321 21.589
Actim Partus 23.48% 79.41% 0.528 1.096 0.427 2.812
Fibronectina 27.83% 96.97% 0.001 11.952 1.565 91.248
LC 21.74% 86.21% 0.183 1.944 0.623 6.065

Nici la evaluarea a treia nu apar modificări importante, indi-

catorii pentru fibronectina fiind singurii care arata o legătură mai
puternică cu naşterea prematură, de data aceasta aproape înalt semni-
ficativă din punct de vedere statistic, (p test Fisher = 0,00124). Acum
şi Odds Raţio are o valoare semnificativă statistică, OR=11,952 (in-
terval de încredere 95% = 1.565 – 91.248).
Pentru sublotul de paciente care au avut la investigarea iniţi-
ală valori LC<25mm am dorit să stabilim dacă există corelaţii semni-
ficative din punct de vedere statistic între markerii biologici urmăriţi.
Pentru a verifica legătura statistică dintre rezultatele obţinute prin
testarea markerilor biologici, am apelat la testul exact Fisher, care
arata dependenta dintre două variabile calitative (de tip ordinal sau
nominal).

30
 Efectuând analiza statistică, am stabilit că există legături
semnificative între testul pentru fibronectina fetală şi cel pentru
Actim Partus la toate cele 3 momente de evaluare, astfel:
-la evaluarea iniţială, am obţinut p test Fisher=0,000882 -
<0,001, deci avem o legătură înalt semnificativă
-la a doua evaluare, am obţinut p test Fisher=0,000992 -
<0,001, deci avem o legătură înalt semnificativă
-la a treia evaluare, am obţinut p test Fisher=0,001482 -
<0,01, deci avem o legătură semnificativă, cu o încredere de 99%
Deşi legătura între rezultatele pentru fibronectina fetală şi cele
pentru Actim Partus este certa, gradul de concordanţă între aceste
rezultate, apropiat de 50%, nu este unul care să ne permită renunţarea
la unul dintre teste şi doar efectuarea celuilalt.

Concordanţa Actim Partus cu FF

Concordanţa % din FF+ au AP+ % din AP+ au FF+

Eval 1 44.19% 51.35%

Eval 2 45.00% 48.65%

Eval 3 44.12% 45.45%

În cazul IL-6, nu am obţinut nici o asociere semnificativă cu

Actim Partus sau cu Fibronectina fetală.
În consecinţă, putem considera că aceşti trei markeri biologici
sunt independenţi şi că ar fi necesară efectuarea fiecăruia dintre ei
pentru o identificare cât mai exactă a pacientelor cu risc de naştere
prematură.
31
 CONCLUZII FINALE

™ Exista o diferenţă înalt semnificativă, p<0,05, intre

distribuţia pe grupe de vârsta a gravidelor care au avut
naşteri premature,respectiv naşteri la termen şi anume,
gravidele cu naşteri premature tind să aibă vârste mai
înaintate, peste 35 ani (41,51%), decât cele cu naşteri
la termen .
™ Naşterea prematură în antecedente, reprezintă un pu-
ternic factor de risc pentru naşterea prematură la sar-
cina actuală, dacă se corelează şi cu o LC<25 mm, ve-
rificarea statistică arătând ca p<0.05. Acest parametru
ca factor de risc este unanim acceptat ca fiind un fac-
tor important în producerea naşterii premature.
™ La toate cazurile cu cerclaj al colului uterin în trimes-
trul ÎI de sarcină, am găsit o îmbunătăţire remarcabilă
a aspectului ecografic al colului uterin, la doar câteva
zile postoperator, cu alungirea semnificativă a colului
uterin şi reducerea funneling-ului.
™ Ca utilitate practică, valoarea predictiv pozitivă a LC
de 78,23% arată faptul că, în cazul identificării unui
col cu lungimea<25mm în trimestrul ÎI de sarcină,
există o probabilitate de peste 75% să avem o naştere
prematură, pe când valoarea predictiv negativă arată
32
 că, dacă nu identificăm un col<25mm, probabilitatea
de a naşte la termen este de 98,29% – altfel spus, pro-
babilitatea de naştere prematură este de doar 1,71%
™ Aspectul de funneling este predictiv pentru naşterea
prematură, luat ca un factor individual de risc, dar
numai asociat unui col scurt. Valoarea predictiv nega-
tivă de 92,57% , arata ca în condiţiile absenţei
funneling-ului, probabilitatea ca o gravidă cu risc să
nască la termen este foarte mare.
™ Specificitatea prezenţei fenomenului de sludge este de
98,31%, sensibilitatea este destul de mică, de 9.56%,
ceea ce indică faptul că acesta nu este un test diagnos-
tic de mare valoare semnificativă în aprecierea riscului
de naştere prematură. Acest fapt este subliniat şi de
valoarea predictiv pozitivă de sub 50% (38,24%).
™ Am întâlnit absenta zonei glandelor endocervicale la
70,59% din cazuri la lotul gravidelor care au născut
prematur. Specificitatea acestui parametru ecografic
este ridicată, 96,22%, iar sensibilitatea este suficient
de ridicată, de 29,41%, dar, valoarea predictiv pozitivă
de sub 50% (45,98%), ne arată că acest parametru nu
poate fi folosit ca factor independent predictiv de risc.
™ O valoare predictivă negativă mare a FF în secrețiile
cervicovaginale poate fi folosită clinic pentru a reduce

33
 la minimum intervențiile potențial periculoase sau
costisitoare, cum ar fi transferul terțiar, internarea în
spital, administrarea de corticosteroizi și tocolitice.
Valoarea predictiv negativă de 92,11%, arata ca în
condiţiile în care testul fibronectinei fetale este nega-
tiv, probabilitatea ca o gravidă cu risc să nască la ter-
men este foarte mare.
™ Specificitatea testului Actim Partus este de 95,33%,
sensibilitatea este şi ea suficient de ridicată, de
33,82%, ceea ce indică faptul că acest test este un test
predictiv de mare valoare semnificativă în aprecierea
riscului de naştere prematură. Acest fapt este subliniat
şi de valoarea predictiv pozitivă crescută, de 44,23%.
™ Specificitatea dozării IL-6 la nivelul colului uterin, es-
te ridicată, 98,95%, iar sensibilitatea chiar dacă nu es-
te aşa de mare ca la celelalte două teste (22,06%), pen-
tru a aprecia că acest parametru ecografic are o valoa-
re suficient de semnificativă în aprecierea riscului de
naştere prematură.
™ Corelarea statistică dintre măsurarea ecografică a co-
lului uterin şi biomarkerii utilizaţi,ne-a arătat că există
o legătură certa între LC şi rezultatele pentru
fibronectina fetala şi Actim Partus, gradul de concor-
danţă între aceste rezultate, fiind apropiat de 50%.

34
™ În cazul IL-6, nu am obţinut nici o asociere semnifica-
tivă cu Actim Partus sau cu Fibronectina fetală.
™ Angajarea screening-ului lungimii de col uterin ca o
metodă de identificare a unui număr mai mare de fe-
mei care ar putea beneficia de intervenţie în cazul
ameninţării de naştere prematură, ar putea produce un
impact semnificativ asupra reducerii generale a ratei
de naştere prematură.
™ Utilizarea acestor tehnici ar putea ajuta la prevenirea
intervențiilor inutile la femeile cu risc redus și accele-
rarea punerii în aplicare a terapiei la femeile care sunt
cele mai susceptibile de a naşte prematur.

35
 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Abbott DS, Radford SK, Seed PT, Tribe RM, Shennan AH,
Evaluation of a quantitative fetal fibronectin test for spontaneous
preterm birth in symptomatic women, Am J Obstet Gynecol.
2013;208:122.e1-6.
2. ACOG Committee Opinion number 324, perinatal risks associated
with assisted reproductive technology. ObstetGynecol. 2005;106:
1143–1146
3. Adeyemi O, Osoba L. The role of phosphorylated insulin-like
growth factor binding protein-1 in predicting pre-term labour in
twin pregnancies. J Obstet Gynaecol. 2010; 30 (6): 571-573
4. Afzali N, Mohajeri M, Malek A, Alamatian A, Cervical gland area:
a new sonographic marker in predicting preterm delivery, Arch
Gynecol Obstet. 2012;285(1):255-8
5. Aly H, Hammad T, Nada A, Mohamed M, Bathgate S, El-
Mohandes A. Maternal obesity, associated complications and risk
of prematurity. J Perinatol. 2010;13:447–451
6. Aragão JR, Feitosa FE, Alencar CA Jr, Vasconcelos RP, de
Amorim MM, Passini R Jr.Cervical ultrasonography versus
Bishopscore as a predictor of vaginal delivery.Rev Bras Ginecol
Obstet. 2011;33(11):361-366
7. Arisoy R, Yayla M, Transvaginal sonographic evaluation of the
cervix in asymptomatic singleton pregnancy and management
options in short cervix, J Pregnancy. 2012;2012:201628

36
8. Asakura H, Fukami T, Kurashina R, Tateyama N, Doi D, Takeshita
T, Significance of cervical gland area in predicting preterm birth
for patients with threatened preterm delivery: comparison with cer-
vical length and fetal fibronectin, Gynecol Obstet Invest.
2009;68(1):1-8
9. Audibert F, Fortin S, Delvin E, Djemli A, Brunet S, Dubé J, Fraser
WD. Contingent use of fetal fibronectin testing and cervical length
measurement in women with preterm labour. J Obstet Gynaecol
Can. 2010; 32 (4): 307-312
10. Azlin MI, Bang HK, An LJ, Mohamad SN, Mansor NA, Yee BS,
Zulkifli NH, Tamil AM. Role of phIGFBP-1 and ultrasound cervi-
cal length in predicting pre-term labour. J Obstet Gynaecol. 2010;
30 (5): 456-459
11. Baig SA, Khan N, Baqai T, Fatima A, Karim SA, Aziz S, Preterm
birth and its associated risk factors. A study at tertiary care
hospitals of Karachi, Pakistan. J Pak Med Assoc. 2013;63(3):414-
418
12. Balic D, Latifagic A, Hudić I, Insulin-like growth factor-binding
protein-1 (IGFBP-1) in cervical secretions as a predictor of preterm
delivery. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008;21(5):297-300
13. Barros FC, Bhutta ZA, Batra M, Hansen TN, Victora CG, Rubens
CE, and GAPPS Review Group: Global report on preterm birth and
stillbirth (3 of 7):evidence for eff ectiveness of interventions BMC
Pregnancy and Childbirth. 2010, 10 (Suppl 1):S3

37
14. Barros FC, Velez Mdel P, Temporal trends of preterm birth
subtypes and neonatal outcomes. Obstet Gynecol. 2006;
107(5):1035-1041
15. Beck S, Wojdyla D, Say L, Betran AP, Merialdi M, et al. The
worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of ma-
ternal mortality and morbidity. Bulletin of the World Health
Organization. 2010;88(1): 31-38
16. Behboudi-Gandevani S, Garshasbi A, Faghih-zadeh S, Ghazanfari
T, The Value of Interleukin-8 and Interleukin-6 in Cervical
Secretions as Predictors of Preterm Delivery, Iranian Journal of
Pathology. 2011; 6(1):20 - 26.
17. Berghella V, Baxter JK, Hendrix NW. Cervical assessment by
ultrasound for preventing preterm delivery. Cochrane DatabaseSyst
Rev. 2009;(3):CD007235
18. Berghella V, Owen J, MacPherson C, et al. Natural history of cer-
vical funneling in women at high risk for spontaneous preterm
birth. Obstet Gynecol. 2007; 109(4):863–869
19. Berghella V, Universal cervical length screening for prediction and
prevention of preterm birth.Obstet Gynecol Surv. 2012;67(10):653-
658
20. Beta J, Akolekar R, Ventura W, Syngelaki A, Nicolaides KH,
Prediction of spontaneous preterm delivery from maternal factors,
obstetric history and placental perfusion and function at 11–13
weeks. Prenat Diagn. 2011; 31: 75–83
21. Bittar RE, da Fonseca EB, de Carvalho MH, Martinelli S, Zugaib
M, Predicting preterm delivery in asymptomatic patients with prior

38
 preterm delivery by measurement of cervical length and
phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1,
Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;29(5):562-567
22. Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, Chou D, Moller AB,
Narwal R, Adler A, Vera Garcia C, Rohde S, Say L, Lawn JE, Na-
tional, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in
the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a
systematic analysis and implications, Lancet. 2012;
379(9832):2162-2172
23. Borg F, Gravino G, Schembri-Wismayer P, Calleja-Agius J,
Prediction of preterm birth. Minerva Ginecol. 2013;65(3):345-360
24. Brik M, Hernández AI, Pedraz CC, Perales A. Phosphorylated
insulin-like growth factor binding protein-1 and cervical
measurement in women with threatening preterm birth. Acta Obstet
Gynecol Scand. 2010; 89 (2): 268-274
25. Celik E, To M, Gajewska K, Smith GC, Nicolaides KH. Cervical
length and obstetric history predict spontaneous preterm birth:
development and validation of a model to provide individualized
risk assessment. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31(5):549-554.
26. Chandiramani M, Seed PT, Orsi NM, Ekbote UV, Bennett PR,
Shennan AH, Tribe RM, Limited relationship between cervico-vaginal
fluid cytokine profiles and cervical shortening in women at high risk
of spontaneous preterm birth, PLoS One. 2012;7(12):e52412.
27. Cnattingius S, Villamor E, Johansson S, Edstedt Bonamy AK,
Persson M, Wikström AK, Granath F, Maternal obesity and risk of
preterm delivery. JAMA. 2013;309(22):2362-2370.

39
28. Combs CA, Vaginal progesterone for asymptomatic cervical
shortening and the case for universal screening of cervical length.
Am J Obstet Gynecol. 2012;206(2):101-3
29. DeFranco EA, Lewis DF, Odibo AO, Improving the screening
accuracy for preterm labor: is the combination of fetal fibronectin
and cervical length in symptomatic patients a useful predictor of
preterm birth? A systematic review, Am J Obstet Gynecol.
2013;208(3):233-239
30. Delabaere A, Velemir L, Ughetto S, Accoceberry M, Niro J,
Vendittelli F, Laurichesse-Delmas H, Jacquetin B, Lemery D,
Gallot D, Cerclage cervical en urgence au deuxieme trimestre de la
grossesse : experience clermontoise, Emergency cervical cerclage
during mid-trimester of pregnancy: Experience of Clermont-
Ferrand, Gynecologie Obstetrique & Fertilite. 2011; 39:609–613
31. Deshpande S, van Asselt A, Tomini F, Armstrong N, Allen A,
Noake C, Khan K, Severens J, Kleijnen J, Westwood M, Rapid fe-
tal fibronectin testing to predict preterm birth in women with
symptoms of premature labour: a systematic review and cost
analysis. Health Technol Assess. 2013;17(40):1-138
32. Fukami T, Ishihara K, Sekiya T, Araki T, Is transvaginal
ultrasonography at mid-trimester useful for predicting early
spontaneous preterm birth? Journal ofNipponMedical School.
2003;70(2):135–140
33. Gervasi MT, Romero R, Bracalente G, Erez O, Dong Z, Hassan SS,
Yeo L, Yoon BH, Chaiworapongsa T, Midtrimester amniotic fluid
concentrations of interleukin-6 and interferon-gamma-inducible

40
 protein-10: evidence for heterogeneity of intra-amniotic inflammation
and associations with spontaneous early (<32 weeks) and late (>32
weeks) preterm delivery, J Perinat Med. 2012;40(4):329-43.
34. Gupta M, Emary K, Impety L, Emergency cervical cerclage:
Predictors of success. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010;23:670–
674.
35. Honest H, Bachmann LM, Gupta JK, Kleijnen J, Khan KS,
Accuracy of cervicovaginal fetal fibronectin test in predicting risk
of spontaneous preterm birth: systematic review. BMJ.
2002;325:301
36. Iams JD, Romero R, Culhane JF, Goldenberg RL, Primary,
secondary, and tertiary interventions to reduce the morbidity and
mortality of preterm birth. Lancet. 2008; 371: 164–75
37. Johnson TS, Rottier KJ, Luellwitz A, Kirby RS, Maternal
prepregnancy body mass index and delivery of a preterm infant in
Missouri 1998–2000. Public Health Nurs. 2009;13:3–13.
38. Kalinka J, Sobala W, Wasiela M, Brzezińska-Błaszczyk E,
Decreased proinflammatory cytokines in cervicovaginal fluid, as
measured in midgestation, are associated with preterm delivery,
Am J Reprod Immunol. 2005;54(2):70-6
39. Khambay H, Bolt LA, Chandiramani M, De Greeff A, Filmer JE,
Shennan AH, The Actim Partus test to predict pre-term birth in
asymptomatic high-risk women, J Obstet Gynaecol. 2012;32(2):132-134
40. Larma JD, Iams JD, Is Sonographic Assessment of the Cervix
Necessary and Helpful?, Clin Obstet Gynecol. 2012; 55(1): 324–
335

41
41. Liong S, Di Quinzio MK, Fleming G, Permezel M, Rice GE, Geor-
giou HM, Prediction of spontaneous preterm labour in at-risk preg-
nant women. Reproduction. 2013;146(4):335-345
42. Mukherji J, Anant M, Ghosh S, Bhattacharyya SK, Hazra A,
Kamilya GS, Normative data of cervical length in singleton
pregnancy in women attending a tertiary care hospital in eastern
India. The Indian Journal of Medical Research. 2011; 133(5): 492–
496
43. Owen J, Szychowski JM, Hankins G, Iams JD, Sheffield JS, Perez-
Delboy A, Berghella V, Wing DA, Guzman ER; Vaginal
Ultrasound Trial Consortium, Does midtrimester cervical length
≥25 mm predict preterm birth in high-risk women?, Am J Obstet
Gynecol. 2010;203(4):393.e1-5
44. Paternoster D, Riboni F, Vitulo A, Plebani M, Dell’Avanzo M,
Battagliarin G, Surico N, Nicolini U, Phosphorylated insulin-like
growth factor binding protein-1 in cervical secretions and
sonographic cervical length in the prediction of spontaneous
preterm delivery, Ultrasound Obstet Gynecol. 2009; 34: 437–440
45. Ramaeker DM, Simhan HN, Sonographic cervical length, vaginal
bleeding, and the risk of preterm birth. Am J Obstet Gynecol.
2012;206:224.e1-4
46. Riboni F, Vitulo A, Plebani M, Dell'avanzo M, Battagliarin G, Pa-
ternoster D, Combination of biochemical markers in predicting pre-
term delivery, Arch Gynecol Obstet. 2012;285(1):61-66
47. Romero R, Kusanovic JP, Espinoza J, Gotsch F, Nhan-Chang CL,
Erez O, Kim CJ, Khalek N, Mittal P, Goncalves LF, Schaudinn C,

42
 Hassan SS, Costerton JW, What is amniotic fluid 'sludge'?,
Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30(5):793-798.
48. Sayres WG, Preterm Labor, Am Fam Physician. 2010;81(4):477-
484
49. Torloni MR, Betrán AP, Daher S, Widmer M, Dolan SM, Menon
R, Bergel E, Allen T, Merialdi MJ, Maternal BMI and preterm
birth: a systematic review of the literature with meta-analysis. J
Matern Fetal Neonatal Med. 2009;13:957–970
50. Vousden N, Chandiramani M, Seed P, Shennan A, Interleukin-6
bedside testing in women at high risk of preterm birth, J Matern Fe-
tal Neonatal Med. 2011;24(10):1301-1304
51. Wei SQ, Fraser W, Luo ZC, Inflammatory cytokines and
spontaneous preterm birth in asymptomatic women: a systematic
review. Obstet Gynecol. 2010;116 (2 Pt 1): 393–401
52. Woodworth A, Moore J, G’Sell G, Verdoes A, Snyder JA, Morris
L, Wares C, Grenache DG, Gronowski AM, Diagnostic Accuracy
of Cervicovaginal Interleukin-6 and Interleukin-6:Albumin Ratio
as Markers of Preterm Delivery, Clinical Chemistry. 2007;
53:81534–1540
53. Zegels G, Van Raemdonck GA, Tjalma WA, Van Ostade XW, Use
of cervicovaginal fluid for the identification of biomarkers for
pathologies of the female genital tract, Proteome Sci. 2010;8:63
54. Zeitlin J, Szamotulska K, Drewniak N, Mohangoo A, Chalmers J,
Sakkeus L, Irgens L, Gatt M, Gissler M, Blondel B; Euro-Peristat
Preterm Study Group, Preterm birth time trends in Europe: a study
of 19 countries. BJOG. 2013;120(11):1356-1365

43
44