EPILEPSIA

FIZIOPATOLOGIE

• Epilepsia = apariția a cel puțin două episoade de criză neprovocate, cu/fără convulsii (contracții violente, involuntare
ale musculaturii striate), la o distanță de min. 24 h, adesea cu consecințe neurobiologice, cognitive, psihologice și
sociale
• Un episod convulsiv: descărcare excesivă sincronizată la nivelul neuronilor corticali și modificări ale traseului EEG
(modificarea activității electrice cerebrale)
• Epsioadele convulsive: stimulare excesivă sau afectarea inhibiției activității neuronilor
inițial, un număr mic de neuroni au activitate anormală, apoi prin creșterea conductivității
membranei neuronale și scăderea curenților sinaptici inhibitori, starea de excitabilitate se extinde la nivel focal (convulsii
focale) sau pe o suprafață mai mare (criză generalizată)
• Mecanismele hiperexcitabilității: modificări ale canalelor ionice la nivelul membranelor neuronale
modificări biochimice ale R
modularea sistemelor de mesageri secundari și a exprimării genice
modificări ale concentrațiilor ionice extracelulare
modificări ale traficului vezicular și eliberării neurotransmițătorilor
alterări în recaptarea și metabolizarea neurotransmițătorilor
modificarea raportului și a funcției circuitelor inhibitoare
 TA B L O U C L I N I C

• Clasificarea epilepsiilor (ILAE 2010)

• I. Sindroame electrolitice
Copil mic: Sindrom West, Sindrom Dravet
Copil: Convulsii febrile +
Sindrom Lennox-Gastaut
Criza de tip absență la copii
Adolescent-Adult: Epilepsia mioclonică juvenilă,
Epilepsia mioclonică progresivă,
Epilepsia doar cu convulsii generalizate tonico-clonice
• II. Localizări particulare: Epilepsia de lob temporal medial cu scleroza hipocampului
• III. Epilepsii atribuite și organizate după cauze structural metabolice:
Malformații în dezvoltarea corticală
Scleroză tuberoasă
Tumori, Traumatisme, AVC
• IV. Epilepsii de cauză necunoscută
 TA B L O U C L I N I C

• Simptome: funcție de tipul convulsiei și locul unde apare descărcarea electrică anormală
deși convulsiile variate de la un pacient la altul, la același individ tind să fie stereotipizate
• Convulsiile focale: încep într-o singură emisferă cerebrală și dacă nu devin secundar generalizate (descărcare
bilaterală) duc la o criză asimetrică
se manifestă ca modificări ale funcției motorii (tresăriri, tremor), senzoriale (amorțeli,
furnicături), simptome somatosenzoriale, tulburări de comportament, automatisme
• Episoadele focale fără tulburări cognitive (convulsii parțiale simple): nu sunt asociate cu pierderea stării de
conștiență
• Crize focale cu tulburări cognitive (convulsii parțiale complexe): afectarea stării de conștiență, pacientul nu
își amintește evenimentul
 TABL OU CL INIC

• Convulsii de tip absență: la copii mici, adolescenți

debut brusc cu întreruperea activităților în desfășurare, privire în gol, eventual rotație
scurtă în sus a ochilor
există o perioadă foarte scurtă (câteva secunde) de stare de conștiență modificată
EEG: două până la patru cicluri pe secundă și un traseu cu unde lente
• Convulsiile TCG: episoade convulsive majore
asociate întotdeauna cu o pierdere a stării de conștiență
simptomele motorii bilaterale
pot fi precedate de simptome premergătoare (aură)
încep cu o contracție tonică scurtă a mușchilor urmată de o perioadă de rigiditate și mișcări
clonice
pacientul poate pierde controlul sfincterian, își poate mușca limba sau poate deveni cianotic;
episodul urmat de un somn profund
• O criză TC precedată de o aură este probabil o criză focală care evoluează spre o criză secundar generalizată
 TABLOU CLINIC

• Între episoadele convulsive nu există în mod obișnuit simptome patognomonice obiective de epilepsie
• Convulsiile mioclonice: contracții musculare scurte (fasciculații) ale feței, trunchiului și extremităților
pot fi evenimente izolate sau repetate rapid
nu există modificare a stării de conștiență
• Crizele atonice: semn distinctiv al Sdr Lennox-Gastaut
pierdere bruscă a tonusului muscular (cădere a capului, căderea unui membru sau prăbușirea la
pământ a pacientului)
 DIAGNOSTIC

• Pacientul/familia: caracterizarea convulsiei prin semne/simptome, modul declanșării crizei, frecvența, durata,
factorii precipitanți, momentul apariției, prezența unei aure, afectarea stării de conștiență, activitatea ictală,
stare postictală
• Examen obiectiv, neurologic și teste de laborator: identificarea etiologiei
• ILAE: diagnostic de epilepsie: cel puțin două episoade convulsive neprovocate (sau reflexe) la mai mult de
24h unul de celălalt
(sau) o criză neprovocată (reflexă) și probabilitatea de apariție a convulsiilor
suplimentare de cel puțin 60% după 2 convulsii neprovocate, ce apar în următorii 10 ani
(sau) diagnosticul unui sindrom epileptic
 TESTE DE LABORATOR/ALTE TESTE

• În unele cazuri, în special după convulsii TCG, nivelurile serice de prolactină pot fi crescute tranzitor; un
nivel seric crescut de prolactină înregistrat într-un interval de 10-20 de minute după o serie de convulsii
tonico-clonice poate ajuta la diferențierea activității convulsive de pseudoconvulsii, dar nu și de o sincopă
• Teste de laborator: SMA-20 (analiza multichannel secvențială), hemoleucograma, analiza urinei și examene
biochimice sanguine speciale pentru a exclude cauzele tratabile ale convulsiilor (hipoglicemie, modificări
serice ale concentrației de electroliți, infecții) care nu sunt specifice în epilepsie
• Puncție lombară dacă există febră
• EEG: foarte utilă în diagnosticul diferitelor tulburări convulsive, dar activitatea epileptiformă se regăsește
doar la 50% din pacienții cu epilepsie
• Deși RMN foarte utilă (în special pentru lobii temporali), tomografia computerizată doar pentru evaluarea
inițială a unei tumori cerebrale, a unei hemoragii cerebrale sau a unei leziuni de țesut cerebral
 T R ATA M E N T

• Obiective:
 controlarea sau reducerea frecvenței și a severității crizelor
 diminuarea reacțiilor adverse și asigurarea complianței la tratament
 creșterea calității vieții pacientului
• Suprimarea completă a crizelor în echilbru cu gradul de tolerabilitate al efectelor adverse ale medicamentelor;
pacientul să fie implicat în realizarea acestui echilibru
• Efectele adverse și comorbiditățile (anxietatea, depresia), problemele sociale (conducerea unui automobil,
siguranța la locul de muncă, relațiile interumane, stigmatizarea socială): impact semnificativ asupra calității
vieții
 PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT

• Alegerea terapiei: în funcție de tipul convulsiei și de clasificarea epilepsiei, de efectele adverse specifice
medicamentului și de caracteristicile pacientului
• Inițierea tratamentului: monoterapie; aprox. 65% din pacienți pot fi menținuți la monoterapie, deși nu
întotdeauna sunt suprimate convulsiile
• Până la 60% din pacienți noncomplianți la terapie, fiind motivul cel mai frecvent pentru eșecul tratamentului
• Unii medici inițiază tratamentul cu anticonvulsivante (MAC) după o criză neprovocată, alții după o criză
neprovocată asociată cu descărcări epileptiforme EEG; alții așteaptă să apară o a doua criză neprovocată;
pacienții care au suferit două sau mai multe crize ar trebui în general să înceapă tratamentul cu MAC
• Pacientul: jurnal pentru monitorizarea crizelor și a reacțiilor adverse
 PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT

• Tratamentul cu MAC se inițiază cu doze mici, care se cresc treptat până la o doză moderată; dacă persistă
convulsiile se crește până la o doză maximă; dacă primul MAC este ineficient sau determină reacții adverse
intolerabile, se asociază al doilea MAC (preferabil cu un mecanism de acțiune diferit), apoi se reduce doza și
se întrerupe administrarea medicamentului care e ineficient sau nu e tolerat; dacă al doilea MAC ineficient se
trece la politerapie
• Pacienți vârstnici: se inițiază terapia cu o doză mai mică, care se crește lent
• Factorii favorizanți care permit întreruperea cu succes a tratamentului cu MAC: o perioadă fără convulsii de
2-4 ani, controlul complet al convulsiilor în decurs de un an de la debut, apariția convulsiilor între vârsta de 2
și 35 de ani, precum și un traseu EEG și o examinare neurologică normale
• Factorii de risc pentru recurențe după întreruperea MAC: istoric cu episoade convulsive repetate, episoade
repetate de status epilepticus, o combinație de tipuri diferite de convulsii și apariția unor tulburări psihice
• Ghidurile Academiei Americane de Neurologie: întreruperea administrării MAC poate fi luată în considerare
la pacienții fără convulsii 2-5 ani, dacă există un singur tip de convulsii focale sau convulsii primar
generalizate, dacă examenul neurologic și IQ sunt normale și dacă traseul EEG a fost normalizat prin
tratament
• Tratamentul anticonvulsivant se întrerupe întotdeauna treptat
 M EC A N ISM D E A C ȚIU N E

• Efecte asupra cineticii canalelor ionice (sodiu și calciu)

• Intensificarea neurotransmisiei inhibitoare (creșterea GABA la nivel SNC)
• Modularea neurotransmisiei excitatorii (scăderea sau antagonizarea glutamatului și aspartatului)
• Cele eficiente în TCG și convulsii focale: întârzierea reactivării canalelor de sodiu după activare
• Crize de tip absență: reduc curenții corticotalamici la nivelul canalelor de calciu de tip T
 PARTICULARITĂȚI ALE TERAPIEI LA PACIENTE DE SEX FEMININ

• Estrogenul: efect de activare a crizelor, în timp ce progesteronul are efect protector împotriva crizelor
convulsive
• MAC cu efect inductor enzimatic (fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, topiramat, oxcarbazepină, posibil
rufinamidă, lamotrigină, clobazam, felbamat): pot cauza eșecului contraceptivelor orale formă
suplimentară de contracepție dacă apare sângerarea de întrerupere
• Femeile sub tratament cu MAC: doză dublă de contraceptiv de urgență
• Epilepsia catamenială (convulsii chiar înainte sau în timpul menstruației) sau convulsii care apar la momentul
ovulației: mai întâi tratament anticonvulsivant convențional, dar trebuie luată în considerare suplimentarea
intermitentă cu doze mari de MAC/BZD; acetazolamida succes limitat, dar agenții progestativi pot fi eficienți
• Adesea, frecvența crizelor epileptice se reduce la menopauză
• Femeile cu epilepsie care nu au avut convulsii 9-12 luni înainte de a rămâne însărcinate au șanse de 84-92%
de a nu dezvolta convulsii în timpul sarcinii
• Fluctuațiile Cp ale MAC pe parcursul sarcinii pot fi determinate de reducerea motilității gastrice, grețuri,
vărsături, creșterea volumului de distribuție, eliminarea renală crescută, modificarea activității enzimelor
hepatice sau modificări în legarea de PP
 PA R T I C U L A R I T Ă Ț I A L E T E R A P I E I L A PA C I E N Ț I D E S E X F E M I N I N

• Monoterapia: preferată în sarcină; clearance-ul pentru fenitoină, carbamazepină, lamotrigină, oxcarbazepină, levetiracetam
crește în sarcină, iar legarea de PP poate fi redusă
• Concentrațiile serice de fenobarbital, primidonă, etosuximidă, acid valproic pot fluctua în sarcină
• Concentrațiile serice ale MAC, în special ale lamotriginei monitorizate îndeaproape în sarcină
• Incidența reacțiilor adverse ale MAC crescută în sarcină, inclusiv risc de malformații congenitale majore (MCM)
• Acidul valproic: risc de MCM de 3,5-4x mai mare decât în cazul gravidelor care nu suferă de epilepsie
risc crescut de afectare neuro-psihică, inclusiv tulburări cognitive la copii expuși la acid valproic in utero
nu ar trebui utilizat în timpul sarcinii, dar când totuși se utilizează, doza < 500-600 mg/zi
• Topiramat în sarcină: nu a fost asociat cu apariția fantei palatine, greutate mică la naștere a fătului și hipospadias
• Efectele teratogene: prevenite prin aport de folați
administrare prenatală de vitamine asociate cu acid folic pentru femeile aflate la vârsta fertilă și care este
posibil să utilizeze MAC
doze mai mari de folat la femei care au născut anterior un copil cu defect de tub neural și la paciente sub
tratament cu acid valproic
• MAC cu legare redusă de PP: acumulare în laptele matern
• Alte efecte negative ale crizelor convulsive materne: întârzierea creșterii copilului, retard psihomotor și mental
• Vitamina K administrată în ultima lună de sarcină, oral în doze de 10 mg/zi: prevenirea tulburărilor hemoragice neonatale;
alternativ, vitamina K se poate administra parenteral nou-născutului
 FARMACOCINETICA LA CATEGORII SPECIALE DE PACIENȚI

• Alterare a legării medicamentului de PP: determinarea fracției libere, mai ales pt MAC cu legare puternică de PP,
utilă în special pt. fenitoină
• Stări patologice care influențează legarea de PP: IRC, afecțiuni hepatice, hipoalbuminemia, arsurile, sarcina,
malnutriția, interacțiuni prin deplasare de pe PP, vârste extreme
• Nou-născuții și sugarii: eliminare renală deficitară, metabolizare mai lentă a medicamentelor
• Copiii cu vârsta de 2-3 ani: pot metaboliza medicamentele chiar mai rapid decât adulții NN, sugarii doze mai mici
de MAC, copiii doze > adulții
• Vârstnici: doze mai mici, datorită deteriorarării funcției renale/hepatice
unii au o sensibilitate crescută a R față de medicamente active la nivel SNC, ceea ce invalidează intervalul
terapeutic acceptat
adesea politerapie, mai predispuși la reacții adverse neurocognitive și interacțiuni medicamentoase, în special
pentru MAC care afectează CYP450 (carbamazepina, fenitoina, acid valproic, fenobarbital)
hipoalbuminemia frecventă: utilizarea MAC puternic legate de PP (ex. acid valproic) problematică
modificări ale masei corporale: pot afecta t½ și Vd al MAC
lamotrigina de elecție pt. vârstnici cu crize convulsive cu debut focal (eficace, bine tolerat)
 IMPORTANȚA MONITORIZĂRII CP

• Controlul manifestărilor convulsive poate apărea înainte de atingerea limitei inferioare a domeniului
terapeutic al concentrațiilor plasmatice, iar la unii pacienți pot fi necesare concentrații plasmatice mai mari
decât limita superioară a intervalului
• Domeniul terapeutic: diferit în funcție de tipul de convulsie (de ex. mai mare pentru convulsiile focale cu
tulburări cognitive decât pentru crize TCG)
• Practica clinică: se impune determinarea Cp optime pentru fiecare pacient
• Determinările Cp:
 evidențierea lipsei de eficacitate sau reducerea acesteia
 stabilirea non-aderenței
 ajustarea posologiei la pacienți cu boală renală și/sau hepatică
 pacienții care primesc politerapie
 la femeile însărcinate sau care utilizează contraceptive orale
 EFICACITATE TERAPEUTICĂ

• MAC din generația nouă: testate doar ca terapie adjuvantă, dar sunt administrate frecvent și ca monoterapie
eficacitate comparabilă cu cea a medicamente mai vechi, iar unele sunt mai bine
tolerate
• Carbamazepina, etosuximida, gabapentina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenitoina, acid valproic,
zonisamida: suficiente dovezi pentru a fi considerate eficace ca monoterapie inițială în anumite tipuri de
convulsii
• Unele MAC pot precipita sau agrava anumite tipuri de convulsii, se recomandă utilizarea lor cu precauție la
anumite categorii de pacienți; ex: carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina, fenitoina, tiagabina, vigabatrin
la copii cu crize de tip absențe și epilepsie mioclonică juvenilă
• După 12 luni de tratament, procentul de pacienți care nu mai prezintă convulsii este mai mare pentru cei care
au avut doar convulsii TCG (48-55%), mai scăzut pt cei cu convulsii focale (23-26%) și intermediar pentru
cei cu convulsii mixte (25-32%).
• Rezistența la medicamente = eșec al studiilor clinice adecvate pentru două scheme terapeutice cu MAC bine
tolerate, alese și utilizate în mod corespunzător (monoterapie/combinație) ptentru a obține oprirea susținută a
convulsiilor
 REACȚII ADVERSE

• Cele dependente de Cp: pot fi atenuate prin scăderea dozei sau evitate prin creșterea treptată a dozei
• SNC (frecvente): sedare, amețeli, tulburări de vedere, scăderea capacității de concentrare, ataxie
• Barbituricele: mai frecvent tulburări cognitive, la copii excitație paradoxală
• Anticonvulsivantele mai noi: efect mai redus asupra funcției cognitive (cu excepția topiramatului)
• Reacții idiosincrazice: erupții cutanate, pot progresa până la sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică
toxică
• Alte reacții adverse: hepatita, discraziile sanguine, insuficiența acută de organ (în primele 6 luni de tratament)
 R EAC ȚII A DVER SE

• Mutații moștenite ale genei HLA-B, HLA-B*1502 la 15% din pacienții asiatici și sud-asiatici: risc crescut de
apariție a sindromului Stevens-Johnson și a necrolizei epidermice toxice în timpul tratamentului cu
carbamazepină (posibil și fenitoină, lamotrigină, oxcarbazepină) evitarea acestor medicamente
• Genotipul HLA*310: asociat cu reacții cutanate induse de carbamazepină la pacienți chinezi, japonezi,
europeni
• Toți pacienții tratați cu MAC cu letargie, vărsături, febră, erupție cutanată: teste de laborator (inclusiv
hemoleucograma, teste funcționale hepatice)
• Utilizarea MAC pe termen lung: osteomalacie/osteoporoză
fenitoina, fenobarbitalul, carbamazepina, oxcarbazepina, felbamatul, acidul
valproic: pot interfera cu metabolizarea vit D
• Recomandări: suplimentarea cu vitamina D, determinarea densității minerale osoase și a calciului seric (când
există și alți factori de risc pentru osteoporoză)
testele de laborator: creștere a fosfatazei alcaline specifice osoase, scădere a calciului seric, a 25-
OH vitaminei D și a hormonului paratiroidian
 I N T E R A C Ț I U N I M E D I C A M E N T- M E D I C A M E N T

• Prudență când se introduce/elimină un MAC din schema terapeutică

• Interacțiunile farmacocinetice: factori importanți în selecția tipului de anticonvulsivant
• Fenobarbitalul, fenitoina, primidona, carbamazepina: inductori puternici ai CYP450, epoxid-hidrolazei și
UDPG-transferazei
• Acidul valproic: inhibă numeroase sisteme enzimatice hepatice, deplasează alte medicamente de la nivelul
albuminei plasmatice
• Felbamatul, topiramatul: inductori ai unor izoforme, inhibitori ai altora
 C A R B A M A Z E P I N A

• Mecanism: blochează canalele de sodiu voltaj-dependente

• Indicații: de elecție în crize parțiale (epilepsia psihomotorie) depresia rezistentă la litiu, tulburare bipolară
epilepsia majoră (crize parțiale generalizate secundar) tulburarea de stres posttraumatic
diabet insipid hipofizar (< eficientă decât vasopresina) adjuvant în durere cronică pătrunzătoare
nevralgia de trigemen, tinitus sindrom de abstinență la alcool, cocaină, BZD

• Administrare: BD p.o. 85-100% (alimentele, în special grăsimi pot crește BD)

formele cu eliberare controlată/prelungită administrate la 12 h (de 2x/zi) bioechivalente cu cele cu
eliberare imediată administrate la 6 h (de 4 x/zi)
capsulele cu eliberare prelungită pot fi desfăcute și conținutul amestecat cu alimente
400-2400 mg/zi

• Interacțiuni: inductor enzimatic

eritromicina si claritromicina inhibă metabolizarea carbamazepinei prin CYP3A4
acidul valproic crește concentrația metabolitului 10,11-epoxid (activ) fără a afecta Cp a carbamazepinei
inducerea metabolismului propriu (autoinducție): începe la 3-5 zile după inițierea terapiei, completă la
21-28 de zile; dispariția efectului de autoinducție rapidă după întreruperea tratamentului
 CARBAMAZEPINA

Reacții adverse:
• Comparativ cu alte MAC din prima generație: afectare cognitivă minimă
• Dependente de Cp: diplopie, amețeli, somnolență, greață, neliniște, letargie
• Hiponatremie mai rar decât în cazul oxcarbazepinei, se recomandă monitorizarea periodică a concentrației serice de
sodiu, în special la vârstnici
• Leucopenie: tranzitorie, cea mai frecventă ra. hematologică (până la 10%); dacă persistă (2% dintre pacienți)
administrarea se poate continua cu excepția cazului când numărul de leucocite scade sub 2500/mm3, iar numărul
absolut de neutrofile scade sub 1000/mm3
• Erupții cutanate (10% din pacienți)
• Teratogenitate (spina bifida, malformații cardiace)
• Alte ra: hepatită, osteomalacie, tulburări de conducere cardiacă, reacții asemănătoare LES
 OXCARBAZEPINĂ
• Mecanism: blochează canalele de sodiu voltaj dependente
• Indicații: terapie adjuvantă în tratarea convulsiilor parțiale la pacienți cu vârsta de cel puțin 6 ani
• Administrare: inițial 600 mg/zi în două prize
săptămânal se poate crește cu 600 mg la o săptămână pană la doze de 1200-2400 mg/zi (adult)
copil inițial 8-10 mg/kg/zi în 2 prize
de regulă doza de oxcarbazpină = 1,5 x doza de carbamazepină
relația dintre doză și concentrația serică este liniară (nu este prezentă autoinducția)
• Interacțiuni: utilizarea concomitentă a oxcarbazepinei cu contraceptive orale conținând etinilestradiol, levonorgestrel
poate reduce eficacitatea lor
poate crește Cp ale fenitoinei și poate scădea concentrațiile serice ale lamotriginei (induce uridin difosfat
glucuronoziltransferaza)
• Reacții adverse: în general mai puține decât fenitoina, ac valproic sau carbamazepina
hiponatremie (25% din pacienți, mai frecvent la vârstnici)
25-30% din pacienți care au avut o erupție cutanată provocată de carbamazepină vor prezenta o reacție
similară la oxcarbazepină
sedare, amețeli, ataxie, greață
 ESLICARBAZEPINĂ

• Mecanism: blochează canalele de sodiu prin stabilizarea formei lor inactive

• Indicații: dibenzazepină de generația a treia
monoterapie/terapie adjuvantă a convulsiilor cu debut focal
• Administrare: eslicarbazepină acetat promedicament, prin hidroliză se transformă în S-licarbazepină, principalul metabolit activ
al oxcarbazepinei
400 mg inițial, apoi 800-1600 mg/zi o dată/zi
• Precauții: eliminare preponderent renală: necesară ajustarea dozei când ClCr < 50 ml/min
poate crește intervalul PR pe ECG
• Reacții adverse: hiponatremie (în măsură mai mică decât oxcarbazepina)
somnolență
cefalee, tulburări de coordonare, tremor
tulburări oculare
rash (6%)
tulburări cognitive și psihiatrice (anxietate, depresie, insomnii, iritabilitate)
• Interacțiuni: inhibitor al CYP2C19
metabolismul său indus de carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, primidonă
 CLOBAZAM

• Mecanism: benzodiazepină ce crește frecvența de deschidere a canalelor de clor produsă de GABA

• Indicații: mai eficient decât clonazepamul în terapia Sindromului Lennox-Gastaut
mai puțin eficace decât clonazepamul pentru tratarea miocloniilor și a absențelor
tratament adjuvant pt. convulsiile din sdr. Lennox-Gastaut
• Administrare: până la 20 mg ≤ 30 kg și până la 40 mg > 30 kg
• Întreruperea administrării: sindrom de abstinență (tulburări comportamentale, tremor, anxietate, disforie,
insomnie, convulsii, psihoză)
• Inductor CYP3A4: poate scădea nivelul seric al contraceptivelor orale, inhibitor CYP2D6
la vârstnici și metabolizatori lenți CYP2C19 administrarea se inițiază cu o doză similară cu
cea recomandată la pacienții cu greutate < 30 kg
• Reacții adverse: deprimare SNC (sedare, somnolență, ataxie, hipotonie musculară)
scăderea capacității de concentrare, confuzie, fatigabilitate
idiosincrazice: sialoree, agresivitate, iritabilitate, constipație
 ETOSUXIMIDA

• Mecanism: reduce propagarea activității electrice anormale în creier prin blocarea canalelor de calciu de tip
T
• Indicații: prima linie în epilepsia minoră (spectru îngust)
• Administrare: oral, înainte de masă în 2 prize: 0,5-1 g/ zi la adult (chiar 2000 mg)
0,25-0,5 g/zi copil
timp de 1-2 săptămâni cu o doză de întreținere de 20mg/kg/zi asigură de obicei conc serice
terapeutice
• Precauții: există unele dovezi care sugerează metabolism neliniar la conc serice mai mari
• Interacțiuni: acidul valproic poate inhiba metabolizarea etosuximidei, dar numai dacă metabolizarea acesteia
este aproape de saturație
• Reacții adverse: hiporexie, greață, vomă, iritații gatro-intestinale (se evită prin administrări zilnice multiple)
astenie, somnolență, insomnie, ataxie
anemie aplastică, erupții cutanate, leucopenie
 EZOGABINĂ

• Mecanism: favorizează deschiderea canalelor de potasiu neuronale

• Indicații: tratamentul adjuvant al convulsiilor focale, se recomandă numai după ce s-au încercat mai multe
medicamente alternative (aprobată în 2011, retrasă de pe piață în 2017 – anomalii retiniene)
• Administrare: inițial 300 mg/zi, apoi se crește doza până la 1200 mg de 3x/ zi
doze mai mici la vârstnici
• Precauții: poate provoca retenție urinară, prelungirea intervalului QT, euforie (r. idiosincrazică)
poate determina rezultate fals-pozitive la testele de laborator pentru bilirubină serică și urinară
• Interacțiuni: alcoolul poate crește expunerea sistemică la ezogabină, cu o creștere a ra.
poate crește clearance-ul lamotriginei și poate reduce clearance-ul digoxinei
• Reacții adverse: amețeală, somnolență, oboseală, confuzie
vertij, tremor, vedere încețoșată
modificarea culorii pielii în albastru-gri
anomalii retiniene
 FELBAMAT

• Indicații: tratament adjuvant în convulsiile din Sindromul Lennox-Gastaut

eficient ca monoterapie sau terapie adjuvantă pentru convulsii cu debut focal
• Raportări de cazuri de anemie aplastică (1 din 3000 de pacienți) și afectare hepatică (1 din 10000 de pacienți)
se recomandă doar în cazuri refractare la alte MAC
• Factorii de risc pt anemia aplastică: antecedente de citopenie, alergie sau reacții toxice la felbamat, infecții
virale și/sau deficit imunitar
• Administrare: inițial 1200 mg/zi, apoi max. 3600 mg/zi
• Reacții adverse: anorexie, greață, vărsături
cefalee, insomnii
idiosincrazice (anemie aplastică, insuficiență hepatică acută)
 GABAPENTINĂ
• Mecanism: pentapeptid analog al GABA, crește nivelul GABA la nivel cerebral (favorizează eliberarea)
blochează canalele de Ca la nivelul măduvei spinării și interferă cu transmiterea stimulilor nocivi
• Indicații: anticonvulsivant de linia a doua la pacienți cu convulsii cu debut focal
avantajos la vârstnici (interacțiuni mai puține, reacții adverse mai puține)
+ nevralgie postherpetică, durerea neuropată, nevralgie de trigemen, traumatism spinal, migrene
• Administrare: legarea de trasportorii membranari saturabilă BD dependentă de doză
inițial 300 mg seara înainte de culcare, se crește la 2x 300 mg ziua următoare, respectiv 3x 300 mg/zi în
ziua a treia; ulterior, pot fi realizate ajustări suplimentare
când doza zilnică totală este de 3600mg/zi sau mai mare (4800 mg), se fracționează în cel puțin patru
prize/24 h (! chiar si doze de 5000-10000 mg)
• Reacții adverse: amețeli, oboseală, somnolență, ataxie
edem maleolar (idiosincrazice)
creștere în greutate (administrare cronică)
• Precauții: eliminarea exclusiv renală, ajustarea dozei necesară la pacienții cu IR
 LACOSAMIDĂ
• Încadrată în tabelul V al substanțelor controlate din SUA
• Mecanism: AA care in vitro crește selectiv inactivarea canalelor de sodiu voltaj-dependente și stabilizează
membranele neuronale hiperexcitate
• Indicații: terapie adjuvantă la pacienții cu vârsta de minimum 17 ani care prezintă convulsii cu debut focal
• Administrare: doza inițială 100 mg/zi în două prize, cu o creștere săptămânală a dozei de 100 mg/zi, până la
atingerea unei doze zilnice de 200-400 mg
relație liniară între dozele zilnice și concentrațiile serice de până la 800 mg/zi
• Precauții: insuficiența hepatică și renală moderată cresc expunerea sistemică la medicament cu până la 40%
poate determina o creștere ușoară a intervalului PR median (ECG la început și în timpul terapiei)
• Reacții adverse: amețeli, vertij, cefalee
greață, vărsături
creșterea nivelurilor serice ale transaminazelor
 LAMOTRIGINA

• Mecanism: inhibă eliberarea glutamatului, neurotransmițător excitant

• Indicații: terapie adjuvantă și monoterapie pentru crizele parțiale, poate fi considerată terapie de prima sau
a doua linie
aprobată și în convulsiilor primare și TCG și convulsii generalizate din sindromul Lennox-Gastaut
• Administrare: inițial 50 mg de 2 x/zi primele 2 săptămâni
apoi 200-400 mg/zi
în asociere cu acidul valproic inițial 50 mg/zi o priză
apoi 100-200 mg/zi în 2 prize
• Interacțiuni: acidul valproic inhibă substanțial metabolizarea lamotriginei, impunându-se modificarea dozei
• Reacții adverse: erupții cutanate, chiar Sindrom Stevens-Johnson; incidența erupțiilor severe mai crescută la
pacienții care utilizează și acid valproic și la care se crește rapid doza
diplopie, amețeli, neliniște, cefalee
 LEVETIRACETAM

• Mecanism: neclar, se leagă de proteina 2A din veziculele sinaptice (SV2A)

• Indicații: tratament adjuvant al convulsiilor cu debut focal la pacienții cu vârsta > 12 ani
convulsii primare TCG la pacienți cu vârsta > 6 ani
posibilă protecție privind apariția crizelor
• Administrare: adulți inițial 500 mg în 2 prize/zi, pe cale orală, apoi 3000-4000 mg/zi
în convulsii rebele, doza orală a fost crescută rapid în decurs de 3 zile până la 3000 mg/zi (1500
mg de 2 ori/zi); se poate administra și o doză de încărcare, oral sau iv
• Eliminare renală în formă nemodificată (66% din clearance-ul levetiracetamului) ajustarea dozei în cazul
funcției renale alterate
• Metabolizat în sânge prin hidroliză enzimatică non-hepatică nu prezintă interacțiuni (avantaj)
• Reacții adverse: sedare, oboseală, dificultăți de coordonare
tulburări comportamentale
psihoze (rar, mai ales la vârstnici sau în prezența afecțiunilor psihice)
 P E R A M PA N E L

• Mecanism: antagonist al R AMPA al glutamatului

• Indicații: terapie adjuvantă în convulsii focale și convulsii TCG primare, la pacienți cu vârsta > 12 ani
• Administrare: inițial 2 mg/zi, apoi 8-12 mg/zi
• Interacțiuni: t½ plasmatic de 100h, iar clearance-ul crește de două-trei ori de către MAC inductoare
enzimatice
• Reacții adverse: FDA avertisment referitor la monitorizarea modificărilor psihiatrice, comportamentale, ale
dispoziției afective și ale personalității, care ar putea pune în pericol viața pacientului (ideație/comportament
suicidar)
amețeli, ataxie/căderi
somnolență/oboseală
erupții cutanate
creștere în greutate (administrare cronică)
 F E N O B A R B I TA L

• Mecanism: deprimant central, favorizează acțiunea inhibitorie a GABA

• Indicații: în epilepsie majoră, de elecție la copil și nou-născut (fenitoina mai greu tolerată)
• Administrare: p.o. 100 (50-200) mg de 1-2x/zi la adult; 2-4mg/kg/zi copil
i.m. 200 mg la adult și 4-8mg/kg copil
• Interacțiuni: inductor enzimatic puternic, multiple interacțiuni
acidul valproic, felbamatul, oxcarbazepina, fenitoina pot inhiba metabolizarea acestuia
• Reacții adverse: afectează performanțele cognitive
la copii, vârstnici poate cauza hiperactivitate paradoxală
utilizarea pe termen lung este asociată cu osteomalacie și deficit de folat (administrare de acid
folic, vitamina D
ataxie, sedare (în priză unică seara se reduce somnolența diurnă)
discrazii sanguine (anemie megaloblastică), erupții cutanate
• Întreruperea bruscă a tratamentului: sevraj (convulsii tonico-clonice)
 F E N I TO I N A

• Mecanism: blochează canalele de sodiu voltaj-dependente

• Indicații: anticonvulsivant de primă alegere în epilepsie majoră, epilepsie psihomotorie
poate exacerba convulsiile în cazul epilepsiei generalizate; are numeroase ra. acute și pe termen lung
status epileptic
aritmii
bulimie, tinitus, sughiț refractar, durere cronică severă
• Administrare: adult 300-600 mg/zi (1 administrare/zi forme cu eliberare prelungită)
doza de încărcare se poate adm oral (cu excepția situațiilor acute); precauție la creșterea dozelor
copii 5-15 ani 50-200 mg/zi (fracționat)
comprimatele și suspensia de fenitoină: fenitoină sub formă de acid; capsulele și soluția parenterală- fenitoină sare
de sodiu
92 mg acid fenitoinic= 100 mg fenitoină sodică

• Particularități farmacocinetice: absorbția este saturabilă la doze mari (>400 mg)

nu se recomandă schimbarea genericelor între ele fără monitorizare atentă
se evită administrarea im. datorită absorbției neregulate (produce și necroză tisulară)
fosfenitoina (prodrug) se poate administra iv. și im.
în intervalul terapeutic obișnuit cinetică de eliminare de ordin 0; orice modificare a dozei poate
cauza modificări disproporționate ale concentrației serice
 FENITOINA

• Monitorizarea Cp: la pacienții cu risc

concentrația serică < 7 µg/ml, doza zilnică trebuie crescută cu 100 mg
= 7-12 µg/ml, doza zilnică poate fi crescută cu 50 mg,
> 12 µg/ml doza zilnică poate fi crescută cu 30 mg sau mai puțin
la concentrații serice > 50 µg/ml, fenitoina poate exacerba convulsiile
• Interacțiuni: numeroase cu alte medicamente
dacă nu sunt suspectate interacțiuni la nivelul legării de proteinele plasmatice, individualizarea posologiei
ar trebui să se facă pe baza determinării Cp ale fracțiunii libere a fenitoinei, nu a concentrațiilor totale
reduce absorbția acidului folic, însă suplimentarea cu acid folic crește clearance-ul fenitoinei și poate duce
la pierderea eficacității
• Reacții adverse: potențial toxicologic crescut
tulburări nervoase (confuzie, halucinații, ataxie, dizartrie)
tulburări de vedere (cataractă, nistagmus, diplopie)
anemie megaloblastică (intereferă cu metabolismul vit B12) se continuă fenitoina sub tratament cu
acid folic
 FENITOINA

• Reacții adverse: hiperplazie gingivală (în special la vârstnici)

distensie abdominală până la ileus paralitic letal
gastralgii, hematemeză
icter
osteoporoză
neuropatie periferică
hiperglicemie și glicozurie prin inhibiția secreției de insulină
sindrom lupoid
dermatită exfoliativă, rash morbiliform
hirsutism
afectarea funcției cognitive
teratogenitate: sindrom hidantoinic fetal (fisuri palatine, malformații cardiace, retard
psihomotor)
 PREGABALINĂ

• Încadrată în tabelul V al substanțelor controlate din SUA

• Mecanism: analog al GABA, se legă de canalele de calciu din SNC și inhibă eliberarea neuromediatorilor excitatori
• Indicații: terapie adjuvantă pt adulții cu convulsii cu debut focal
linia a doua pt. cei care nu răspund la tratamentul inițial
proprietăți analgezice: neuropatia periferică diabetică, nevralgia postherpetică, fibromialgie
• Administrare: 150-600 mg/zi în 2-3 prize, indiferent de mese
• Eliminare: nemetabolizată, în principal renal ajustarea dozei în disfuncție renală semnificativă
• Interacțiunile medicamentoase: puțin probabil
• Reacții adverse: amețeli, somnolență, incoordonare motorie
xerostomie
vedere încețoșată
edem maleolar
creșterea creatin-kinazei
trombocitopenie
creștere ponderală la administrare cronică
 RUFINAMIDA

• Mecanism: prelungește starea inactivă a canalelor de sodiu

• Indicații: adjuvant în sindrom Lennox-Gastaut, la pacienți cu vârsta > 1 an și adulți
rezervată pacienților care nu răspund la alte anticonvulsivante
• Administrare: inițial 400-800 mg/zi, apoi se crește doza până la 3200 mg/zi în două prize zilnice
• Precauții: hipersensibilitatea multiorganică a apărut în decurs de 4 săptămâni de la inițierea administrării, la
copii cu vârsta < 12 ani
• Interacțiuni medicamentoase: frecvente
• Reacții adverse: greață, vomă
amețeli, somnolență
leucopenie
modificare intervalului QT (aritmii)
 TIAGABINĂ

• Mecanism: inhibă selectiv recaptarea GABA crește concentrația GABA, neuromediator inhibitor
• Indicații: terapie adjuvantă în crize convulsive cu debut focal la pacienți cu vârsta > 12 ani, care nu au
răspuns la terapia inițială
• Administrare: 4-8 mg/zi inițial, apoi se poate crește doza până la 80 mg/zi
doza minimă eficientă la adulți este de 30 mg/zi, dar cei care utilizează medicamente inductoare
enzimatice pot necesita 30-60 mg/zi
• Interacțiuni: tiagabina este deplasată de la nivelul PP de naproxen, salicilați și acid valproic
• Reacții adverse: de obicei tranzitorii, pot fi diminuate prin administrare concomitentă cu alimente
amețeli, oboseală, dificultăți de concentrare
nervozitate, tremor
vedere încețoșată
depresie
poate cauza convulsii și status epilepticus la unii pacienți
 TOPIRAMAT

• Mecanism: amplifică acțiunea GABA pe R (crește frecvența deschiderii canalelor de clor)

antagonizează actiunea glutamatului la niv subunității ampa-kainat a R glutamici
• Indicații: prima linie pt pacienți cu convulsii parțiale, ca adjuvant sau monoterapie
convulsiile generalizate din sindromul Lennox-Gastaut
• Administrare: oral, inițial 25-50 mg/zi, apoi 200-1000 mg/zi
creșterea dozei la fiecare 1-2 săptămâni
la pacienți care utilizează și alte MAC, doze > 400 mg/zi nu s-au dovedit a avea o eficacitate
terapeutică superioară, risc crescut de ra.
• Interacțiuni: crește clearance-ul etinilestradiolului
inductorii enzimatici îi reduc concentrațiile serice
• Eliminare: 50% din doză excretată renal nemodificată, reabsorbția tubulară mecanismul predominant
doza trebuie ajustată în IR
• Reacții adverse: dificultăți de concentrare, tulburări de vorbire, lentoare psihomotorie
somnolență, oboseală
amețeli, cefalee
nefrolitiaza la 1,5% din pacienți
 AC ID VALPR OIC ȘI DIVALPR OEX SODIC

• Mecanism: potențarea transmisiei GABA-ergice

• Indicații: prima linie în crize generalizate primare, precum cele de absență, mioclonice sau atonice
adjuvant sau monoterapie în convulsii focale
util în tulburări convulsive mixte
tinitus refractar, mania din tulburarea bipolară
• Administrare: inițial 500-1000 mg/zi, apoi 3000-5000 mg/zi
în priză unică zilnică posibilă prin administrarea divalproex cu eliberare prelungită, dar, de
regulă, se adm. mai frecvent, ca urmare a înregistrării de episoade convulsive la administrare o dată/zi
Divalproex sodic (cpr. enterosolubile) asociat cu mai puține ra. digestive; se metabolizează la
nivel intestinal în acid valproic
la conversia Depakote la Depakote-ER doza trebuie crescută cu 14-20%
• Monitorizarea Cp: Cp a fracțiunii libere poate crește pe măsură ce crește Cp totală, monitorizarea fracțiunii
libere mai utilă decât a celei totale, în special la valori crescute ale Cp sau în hipoalbuminemie
 A C I D VA L P R O IC Ș I D I VA L P R O E X S O D I C

• Interacțiuni: inhibitor enzimatic, crește Cp ale fenobarbitalului administrat concomitent, ale 10,11-epoxidului carbamazepinei
(fără a afecta Cp a medicamentului părinte) și ale lamotriginei
carbapenemii și contraceptivele orale combinate pot reduce Cp ale acidului valproic
• Reacții adverse: hepatotoxicitate (acidul 4-ene-valproic), concentrația lui crește la administrare concomitentă de inductoare
enzimatice; majoritatea deceselor cauzate de hepatotoxicitate la copii cu dizabilități intelectuale, sub 2 ani și care au primit
polimedicație monitorizare transaminaze, lipaza, amilaza hemostaza la 3 luni în primul an
tulburările GI: reduse prin administrarea de forme gastrorezistente/administrarea în timpul mesei
trombocitopenie frecventă
peteșii, epistaxis, otoragii
pancreatiă (rar)
alopecie
hiperamoniemie (aemliorată parțial prin suplimentarea cu carnitină, dar este costisitoare, nu se administrează
frecvent)
sindrom de ovar polichistic (femei < 20 ani sau supraponderale)
creștere ponderală
tulburări ale ciclului menstrual
teratogenitate (spina bifida, malformații cardiace, orofaringiene)
expunerea la valproat in utero-afectarea funcției cognitive la copilul de 3 ani
 VIGABATRINA

• Mecanism: analog structural al GABA

• Indicații: monoterapie în spasmele infantile la sugarii cu vârsta între 1 lună-2 ani
adjuvant de linia a treia pt. crizele parțiale complexe refractare la pacienți cu vârsta de minimum 10 ani
• Administrare: 1000-3000 mg/zi
• Interacțiuni: induce CYP2C9 și reduce Cp ale fenitoinei cu aprox 20%
• Precauții: ajustarea dozei la copii și la pacienți cu IR
• Reacții adverse: reducerea bilaterală concentrică permanentă a câmpului vizual și diminuarea acuității vizuale;
frecvență crescută adulți > copii > sugari
examen oftalmologic obligatoriu la inițierea terapiei și la fiecare 3 luni, continuându-se până la 6
luni de la întreruperea tratamentului
poate agrava crizele mioclonice și convulsiile de tip absență (modificările undelor cerebrale)
oboseală, somnolență
creștere ponderală
neuropatie periferică
anemie
 ZONISAMIDA

• Mecanism: acțiune slabă pe anhidraza carbonică

blocarea canalelor de Na și Ca voltaj-dependente
• Indicații: MAC cu spectru larg de tip sulfonamidă, aprobată ca terapie adjuvantă pt. convulsii parțiale la adulți
• Administrare: inițial 100-200 mg/zi în două prize, se poate crește doza până la 600 mg/zi
administrarea în doză unică zilnică poate cauza mai multe ra.
• Reacții adverse: poate produce dificultăți de vorbire
litiaza renală simptomatică la 2,6% din pacienți
reacții de hipersensibilitate: pot apărea la 0,02% din pacienți, se recomandă utilizarea cu prudență la
pacienții cu antecedente alergice la sulfonamide
sedare, amețeli
acidoză metabolică
oligohidroză
scădere ponderală
 EVALUAREA REZULTATELOR TERAPIEI

• Monitorizarea pe termen lung a crizelor, a reacțiilor adverse, a inserției sociale, inclusiv a calității vieții, a
interacțiunilor medicamentoase și a aderenței la tratament
• Răspunsul clinic: mai relevant decât valorile Cp ale medicamentului
• Se impune monitorizare periodică pentru depistarea tulburărilor psihice (anxietate, depresie)
• Necesar să se solicite pacienților și persoanelor care îi îngrijesc să înregistreze severitatea și frecvența
convulsiilor