Freamătul sinapselor: o explorare

a forței reale a antidepresivelor.

 1
• “Serotonin system alterations in depression:
evidence from meta-analyses and large-scale
data” (Nature, 2022)
• „Alterări ale sistemului serotoninergic în
depresie: dovezi din meta-analize și date la
scară largă” (Nature, 2022)
 Context și importanța temei
• Depresia este una dintre cele mai răspândite
tulburări psihiatrice, cu impact major asupra
funcționării emoționale, cognitive și fizice.
Sistemul serotoninergic a fost considerat mult
timp central în înțelegerea depresiei, deoarece
serotonina reglează starea de spirit, somnul și
apetitul. Studiul din Nature (2022) reevaluează
riguros rolul acestui sistem folosind meta-
analize și date la scară largă.
 Obiectivele studiului
• Analiza modificărilor în: (1) serotonină și
metabolitul 5-HIAA; (2) receptorul 5-HT1A; (3)
transportorul SERT; (4) efectele epuizării
triptofanului; (5) variațiile genetice și
interacțiunile genă–mediu. Scop: testarea
validității ipotezei „deficitului de serotonină”
în depresie.
 Metodologie și criterii de calitate
• Studiile incluse au vizat exclusiv depresia
primară. Calitatea a fost evaluată prin
AMSTAR-2, STREGA și GRADE. Analizele
statistice: SMD, intervale de încredere 95%,
heterogenitate I², OR pentru date genetice. Nu
s-au combinat meta-analizele între ele pentru
a evita dublarea datelor.
 Rezultate: Serotonina și 5-HIAA
• Diferențe minime sau inexistente între
pacienți și controale. Efecte mici (SMD 0.1–
0.3), intervale largi de încredere și
heterogenitate ridicată (I² 50–80%). Nu susțin
existența unui deficit sistemic clar de
serotonină în depresie.
 Receptorul 5-HT1A și transportorul SERT

• Modificări ale receptorului 5-HT1A sunt

raportate, dar inconsistente. Transportorul
SERT prezintă variații fără un tipar stabil.
Sistemul serotoninergic pare implicat, dar în
mod complex și non-uniform.
Epuizarea triptofanului și genetica SERT
• Epuizarea triptofanului influențează dispoziția,
dar nu induce depresie clinică uniform.
Variațiile genetice SERT au efect modest (OR
1.1–1.3), puternic dependent de mediu.
Relevă importanța interacțiunilor gene–
mediu.
 Critici și limitări
• Risc de redundanță între meta-analize,
heterogenitate ridicată, efecte genetice mici și
influențate de factori externi. Nu se identifică
un biomarker clar al depresiei bazat pe
serotonină.
 Concluzii generale
• Sistemul serotoninergic are un rol, dar efectele
sunt modeste și insuficiente pentru a explica
depresia. Modelul „deficitului de serotonină”
este prea simplist. Depresia este
multifactorială, implicând mecanisme
genetice, biologice și psihosociale. Studiul
oferă una dintre cele mai riguroase synthese
moderne.




 2
• „Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs
for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a
systematic review and network meta-analysis” de Cipriani et al.
(Lancet, 2018, DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7

• „Eficacitatea și acceptabilitatea comparativă a 21 de antidepresive

în tratamentul acut al adulților cu tulburare depresivă majoră: o
revizuire sistematică și o meta-analiză în rețea”
 Introducere
• Studiu major Lancet ce compară 21 de
antidepresive în tratamentul acut al depresiei
majore. Analizează atât eficiența (răspunsul la
tratament), cât și acceptabilitatea
(tolerabilitatea și rata de întrerupere). Oferă o
ierarhie comparativă între medicamente, utilă
pentru practică clinică.
 Obiectivele studiului
• Compararea eficacității celor 21 de
antidepresive.
• Evaluarea acceptabilității pe baza ratei de
abandon.
• Meta-analiză în rețea pentru comparații
directe și indirecte.
• Evaluarea calității dovezilor prin Cochrane RoB
și GRADE.
 Metodologie
• Căutare în baze de date majore + registre
clinice (până în 2016).
• Incluse doar RCT-uri dublu-orb cu placebo sau
head-to-head.
• Excluse: studii quasi-randomizate, populații
mixte sau cu comorbidități severe.
• NMA cu efecte aleatorii; raportare OR cu
intervale de credibilitate.
 Rezultate principale: Eficacitate
• 522 studii, 116 477 participanți.
• Toate antidepresivele > placebo.
• OR eficacitate: amitriptilina ~2.13, reboxetina
~1.37.
• Cele mai eficiente: agomelatină, amitriptilină,
escitalopram, mirtazapină, venlafaxină,
vortioxetină.
 Rezultate principale: Acceptabilitate

• Unele antidepresive → mai puține abandonuri

decât placebo (agomelatină, fluoxetină).
• Altele → tolerabilitate redusă (clomipramină).
• Cele mai bine tolerate: agomelatină,
citalopram, escitalopram, fluoxetină, sertralină,
vortioxetină.
 Calitatea dovezilor și bias
• • 9% risc ridicat de părtinire, 73% moderat,
18% scăzut.
• • Certitudinea dovezilor: variabilă, multe
comparații doar moderate sau scăzute.
• • Posibile biasuri: publicare selectivă,
heterogenitate mare.
 Limitări și critici
• Analiza folosește date agregate, nu individuale.
• Diferențe clinice mari între studiile incluse.
• Lipsa datelor pe termen lung.
• Rezultatele trebuie interpretate cu precauție.
 Concluzii generale
• Toate antidepresivele sunt eficiente, dar
diferențele între ele sunt moderate.
• Tolerabilitatea este esențială în alegerea
tratamentului.
• Studiul oferă cea mai solidă comparație
disponibilă, dar cu limite metodologice.
• Necesare analize personalizate și pe termen
lung.



 3

• “Considering the methodological limitations in the

evidence base of antidepressants for depression: a
reanalysis of a network meta-analysis” (2019).

• „Luând în considerare limitările metodologice din

baza de dovezi privind antidepresivele pentru
depresie: o reanaliză a unei meta-analize în rețea”
 Reanaliza NMA 2019 – Context și scop
• Studiul reevaluează meta-analiza Lancet 2018
(Cipriani) privind antidepresivele. Analizează
robustețea rezultatelor, biasurile, publicarea
selectivă și calitatea slabă a multor RCT-uri.
Scop: verificarea solidității dovezilor privind
eficacitatea reală a antidepresivelor.
 Obiectivele reanalizei
• Evaluarea rigurozității RCT-urilor incluse în
Cipriani 2018.
• Analiza modului în care biasurile metodologice
pot supraestima efectele.
• Reevaluarea rezultatelor NMA excludând
studiile cu risc ridicat.
• Testarea stabilității ierarhiilor medicamentelor.
• Estimarea efectului real vs efectul raportat.
 Metodologia reanalizei
• Reevaluarea tuturor studiilor din Cipriani.
• Analiza risk-of-bias: randomizare, orbire,
raportare selectivă.
• Verificarea abandonurilor și calității datelor.
• NMA refăcută cu analize de sensibilitate.
• Evaluarea inconsistenței și heterogenității.
 Rezultate: Calitatea studiilor
• Majoritatea RCT-urilor = risc mare sau neclar
de părtinire.
• Raportare incompletă și probleme la
randomizare.
• Orbire slabă și manipularea datelor în unele
studii.
• Baza de dovezi originală = mai puțin solidă
decât sugerat.
 Rezultate: Eficacitatea estimată
• Eliminarea studiilor cu risc ridicat → scădere
semnificativă a efectului.
• Pentru unele medicamente, efectul devine
nesemnificativ statistic.
• Efectul global raportat (OR~1.37) poate fi
supraestimat.
 Probleme în rețeaua NMA
• Inconsistență între comparațiile directe și
indirecte.
• Structură fragilă a rețelei → ierarhii în parte
nesigure.
• Comparațiile indirecte pot distorsiona
concluziile.
 Bias de publicare
• Studii nepublicate = rezultate mai puțin
favorabile.
• NMA originală nu include toate aceste studii.
• Eficacitatea poate fi artificial crescută.
• Confirmă vulnerabilitatea bazei de date.
 Analiza statistică
• Heterogenitate ridicată.
• Inconsistențe între nodurile rețelei.
• Risk-of-bias afectează major estimarea
efectului.
• Probabil efect real mai mic decât raportat.
 Concluzii generale reanaliză 2019
• NMA Cipriani are limite metodologice
serioase.
• Eficacitatea antidepresivelor este probabil mai
modestă.
• Antidepresivele nu sunt ineficiente, dar
efectele sunt supraestimate.
• Sunt necesare studii riguroase, transparente,
pe termen lung.


 4
• Initial Severity and Antidepressant Benefits: A
Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and
Drug Administration
• Irving Kirsch 1, Brett J Deacon 2, Tania B Huedo-
Medina 3, Alan Scoboria 4, Thomas J Moore 5, Blair
T Johnson 3
• Severitatea inițială și beneficiile antidepresivelor: o
meta-analiză a datelor transmise către
Administrația pentru Alimente și Medicamente
(FDA)
Meta-analiza Kirsch – Context și relevanță

• Analiza FDA investighează relația dintre

severitatea inițială a depresiei și beneficiile
antidepresivelor. Include studii publicate și
nepublicate, arătând că eficiența globală este
modestă și poate depinde puternic de
severitatea simptomelor la început.
 Obiectivele studiului Kirsch
• Determinarea relației severitate inițială–
schimbare a simptomelor.
• Analiza modului în care diferă răspunsul la
placebo vs medicament.
• Identificarea pragului de severitate pentru
beneficii clinice reale.
• Testarea ipotezei: diferența crește deoarece
placebo funcționează mai prost la cazurile severe.
 Metodologie – Date FDA
• Incluse toate studiile pentru aprobarea a 4
antidepresive.
• Analiza include date publicate + nepublicate.
• Meta-regresie pentru relația severitate–efect.
• Modele liniare și pătratice pentru a detecta
curburile răspunsului.
• Comparație medicament vs placebo în funcție
de severitate.
Rezultate principale – Severitate și răspuns

• Pentru severitate moderată → diferența

medicament–placebo ≈ 0.
• Pentru severitate foarte mare → diferența
devine modestă, dar atinge prag clinic.
• Relația este determinată în principal de
SCĂDEREA răspunsului placebo la severitate
mare.
 Interpretare și implicații clinice
• Antidepresivele nu acționează uniform la toți
pacienții.
• Pentru depresie moderată: beneficiu relativ
redus.
• Pentru forme severe: beneficiu mai clar,
justificând tratamentul.
• Decizia clinică trebuie adaptată severității și
comunicată pacientului.
 Critici și limite – Kirsch
• Folosește date agregate, nu individuale.
• Severitatea variabil definită între studii.
• Doar 4 medicamente analizate → generalizare
limitată.
• Nu analizează tolerabilitatea sau efectele pe
termen lung.
• Oferta de alternative non-farmacologice nu
este discutată.
 Concluzii generale Kirsch
• Diferența medicament–placebo depinde de
severitatea inițială.
• Beneficiul crește la severitate mare, dar
rămâne modest.
• Rezultatele au implicații pentru ghiduri,
informarea pacientului și designul studiilor.
• Susține necesitatea stratificării pacienților și a
intervențiilor combinate.


