FACTORI DE RISC PENTRU BRONSIECTAZIE LA COPIII CU FIBROZA CHISTICA

INTRODUCERE. Imbolnavirea si moartea in fibroza chistica se datoreaza bolilor pulmonare primare sau progresiv distructive, rezultandbronsiectazia si insuficienta respiratorie. CT poate detecta schimbarile la plamanii cu bronsiectazie si bolile pulmonare structurale la copiii cu fibroza chistica incepand de la zece saptamani de viata. Adevarata prevalenta a bronsiectaziei la copiii cu fibroza chistica nu este cunoscuta; cu toate acestea, studiile au aratat ca 50 pana la 70% din pacienti au bronsiectazie confirmata de CT (pacientii au varste cuprinse intre 3-5 ani). Odataaparuta, bronsiectazia persista si progreseaza la aproximativ 75% dintre copii, in ciuda primirii celui mai bun tratament curent. O echipa specializata in supravegherea timpurie a acestor pacienti a dezvoltat un program de colaborare intre Spitalul Principesa Margareta pentru copii si Spitalul pentru copii Melbourne. Programul a inclus evaluarile imediat dupa diagnosticare (varsta medie 3 luni) si anual, pana la varsta de 6 ani evaluarea clinica, testarea functiilor pulmonare, CT toracic cu utilizarea scazuta a radiatiilor, lavaj brohoalveolar (BAL) si colectarea de probe de sange si urina. Studii anterioare, realizate de aceeasi echipa, au aratat ca inflamatianeutrofilica si infectia pulmonara (in special cu Pseudomonasaeruginosa) sunt factorii majori de risc pentru fibroza chistica, incluzandaparitia si dezvoltarea bronsiectaziei, a reducerii indicelui de masa corporala si declinul functiilor pulmonare. Studiile bazate pe lavajul bronhoalveolar au aratat ca boala pulmonara debuteaza timpuriu si este asociata cu nivele crescute ale citokinelorproinflamatorii (interleukina 8) si ca inflamatii extinse se gasesc in lobii pulmonari cu o bronsiectazie severa. Urmatorul studiu a fost realizat pentru a testa ipoteza conform careia riscul bronsiectaziei, si in special bronsiectazia care persista, ar putea fi determinata cu precizie prin masurareabiomarkerilor de inflamatie si infectie in lichidul BAL, la varsta de 3 luni.

METODE Au fost examinate datele a 127 de copii cu diagnosticul de fibroza chistica pe baza screeningului. Evaluarea a fost realizata pe cand copiii se aflau intr-o stare clinica stabila. S-a incercat stabilirea unei legaturi intre inflamatia si infectia pulmonara detectata la varsta de 3 luni, 1, 2 si 3 ani si dezvoltarea bronsiectaziei la varsta de 3 ani. CT-ul toracic si BAL au fost efectuate sub anestezie generala. CT-ul a fost realizat in sasezone(partea superioara, mijlocie si zonele mai joase ale plamanilor) , in fiecare cautanduse prezenta, absenta si extensia bronsiectaziei. Pentru a evita interpretarea gresita, diagnosticul a fost pus daca bronsiectaziaaparea pe doua CT-uri consecutive. Aceasta manevra a fost efectuata la varstele de 12 luni si 3 ani. BAL a fost efectuat dupa CT, cu inlocuirea tubului traheal cu o masca laringiana pentru trecerea bronhoscopului. Lavajul s-a facut cu trei portiuni de ser fiziologic incalzit(1 ml/kg corp) in lobul drept mijlociu, o portiune suplimentara fiind adaugata in zonele cele mai afectate indentificate pe CT. Prima portiune din fiecare lob a fost testata pentru bacterii, virusuri sau fungi. Infectiaplmonara cu P.

aeruginoasa a fost detectata prin prezenta organismului in culturile din BAL. A doua si a treia portiune au fost utilizate pentru analiza inflamatiei.

REZULTATE Au fost inclusi 127 de pacienti cu fibroza chistica, incepand de la varsta de 3 luni. Prevalenta bronsiectaziei a crescut de la 29.3% la varsta de 3 luni la 61.5% la varsta de 3 ani. Prevalenta cumulata a bronsiectaziei a ajuns la 83.7% la varsta de 3 ani. La evaluarea initiala, la varsta de 3 luni, 28 din 120 de copii(23.3%) au prezentat activitatea neutrofil-elastazei detectabila in BAL si 36 din 123(29.3%) aveau bronsiectazie, confirmata pe CT-ul toracic. Activitatea neutrofil-elastazei a fost asociata initial cu prezenta simptomenlor respiratorii in momentul efectuarii BAL, insuficienta pancreatica si infectii pulmonare, iar bronsiectazia a fost asociata cu simptome respiratorii, meconium ileus la nastere, infectii pulmonare sau infectie cu P. aeruginosa. S-au detectat urmatorii factori de risc pentru bronsiectazie : sexul masculin, meconium ileus la nastere, IMC crescut, simptome respiratorii la momentul efectuarii CT si BAL, activitatea neutrofil-elastazei pozitiva, infectii (S. aureus, P. aeuginosa) si sever genotype. Bronsiectazia persistenta a fost observata la 15 din 104 copii (14.4%) la varsta de 12 luni si la 25 din 78 copii(32.1%) la varsta de 3 ani. Activitatea pozitiva a neutrofil-elastazei in BAL la varsta de 3 luni a fost predictorul major al bronsiectaziei persistente atat la varsta de 12 luni, cat si la varsta de 3 ani. Factorii de risc descoperiti sunt : sexul masculin, IMC crescut, meconium ileus la nastere, insuficienta pancreatica, simptome respiratorii la momentul efectuarii CT si BAL.

DISCUTII Bronsiectazia apare timpuriu la copiii cu fibroza chistica. In studiul efectuat, fatorii de risc la varsta de 3 luni includeau meconium ileus la nastere, simptome respiratorii, infectii pulmonare(in special cu P. aeruginosa). Activitatea neutrofil-elastazei prezenta in BAL la varsta de 3 luni a fost asociata cu sanse crescute de bronsiectazii persistente, sansele au fost de 7 ori mai mari la varsta de 12 luni si de 4 ori mai mari la varsta de 3 ani. Fibroza chistica este caracterizata prin inflamatie cronica extinsa a cailor aeriene. Neutrofilele joaca un rol important in apararea antibacteriana prin eliberarea si activarea enzimelor, inclusiv peroxidazele si proteazele(neutrofil-elastaza). Prima linie de aparare a plamanilorimpotrivaneutrofil-elastazei este alfa 1-antitripsina, care leaganeutrofil-elastaza extracelular. Sub actiunea acesteia, neutrofil-elastaza nu poate digera elastina. Neutrofilelastaza extracelulara care depaseste capacitatea de legare a proteazei va fi capabila sa digere elastina, activitate care se presupune ca sta la baza dezvoltariibronsiectaziei. Prezenta activitatii libere a neutrofil-elastazei in plaman este asociata cu inflamatia activa, si cu toate ca o astfel de activitate a fost vazuta la un numar mic de copii la fiecare BAL efectuat, este considerat un factor de risc major pentru bronsiectazie. Au existat si unele limitari ale acestui studiu. Toti copiii trebuiau sa fie stabili din punct de vedere clinic si apti pentru anestezie,altfel nu s-ar fi putut stabili rolul infectiilor respiratorii

virale in dezvoltarea bronsiectaziei. De asemenea, datele nu reflecta situatiaintr-o exacerbare respiratorie acuta, deoarece infectiile virale si bacteriene sunt mult mai susceptibile. Au existat controverse referitoare la posibilitatea ca diagnosticarea radiologica precoce a cailor respiratorii dilatate sa reprezinte debutul procesului distructiv rezultat in bronsiectazii. S-a ajuns la concluzia ca dilatatia cailor respiratorii persista la aproximativ 75% dintre copii, CTurile fiind obtinute la 12 luni distanta unul de celalalt. In studiul prezentat 31 de copii au prezentat bronsiectazie persistenta. Datele din studiul de fata arata ca terapia care tintesteneutrofilele activate sau care inhiba activitatea neutrofil-elastazei ar putea fi o strategie pentru prevenirea bronsiectaziei. Astfel de tratamente sunt disponibile sau in curs de cercetare in studiile clinice si au evidentiat importanta rolului pe care il joaca neutrofil-elastaza in initierea si progresia bolii. Studiile cu Ibuprofen la copii mai mari si adulti au aratat o scadere mai tarzie a functiei pulmonare si o mai buna intretinere a greutatii, acestea datorita proprietatilor antiinflamatoare. Cu toate acestea, Ibuprofenul nu este utilizat pe scara larga si nu a fost testat in studii adecvate care sa implice copiii. Datele arata asocierea activitatii libere a neutrofil-elastazei in BAL la varsta de 3 luni cu bronsiectaziile persistente atat la varsta de 12 luni, cat si de 3 ani si sugereaza aceasta activitate ca un criteriu de selectie in studiile clinice pentru sugarii cu risc crescut. Proprietatile antiinflamatoare ale inhibitorilor de neutrofil-elastaza sunt bine stabilite si cel putin un astfel de agent a promis rezultate bune in studiile pe adulti cu fibroza chistica.

CONCLUZIE Activitatea libera a neutrofil-elastazei in plaman la varsta de 3 luni a crescut sanselepacientilor de a dezvolta bronsiectazie persistenta la varsta de 12 luni , respectiv 3 ani. Aceasta concluzie stabilestecerintele pentru studiile de tratamente care vizeazaneutrofilele activate sau inhibitorii activitatiineutrofil-elastazei, cu scopul de a preveni sau intarziadebutul bronsiectaziei la pacientii cu fibroza chistica.