CHIMIOTERAPIA

ANTICANCEROASA
(CITOSTATICELE)



Definitie
SM utilizate n bolile neoplazice
scop de a:
distruge celulele canceroase
opri proliferarea acestora

Tumora malign este o populaie celular
heterogen format din 3 tipuri de celule:
celule n faza de diviziune celular influenate
de citostatice;
celule n repaus (Go) rezistente la citostatice;
celule care i-au pierdut capacitatea de
diviziune - rezistente la citostatice.


Citostaticele acioneaz asupra celulelor
canceroase prin mai multe mecanisme,
interferand cu ciclul celular =opresc celula din
proliferare si eventual o distrug:
a) alterarea moleculei de ADN preformate cu
oprirea procesului de transcripie de ADN;
b) interferarea biosintezei de ADN, ARN i a
proteinelor;
c) alterarea tubulinei - protein din compoziia
aparatului mitotic celular.



Citotoxicitatea anticanceroaselor:
explicat prin mai multe mecanisme;
citostaticele omoar celulele maligne aflate n
faza de diviziune celular (n repaus scap de
sub aciunea citostaticelor).
Fazo - dependena citostaticelor:
ciclul celular este divizat n 4 faze



G1 = interfaza
S = sinteza de ADN
G2 = perioada dintre sinteza de ADN i
mitoz
M = mitoza
G0 = celule aflate n repaus
n funcie de aciunea citostatic n cursul ciclului
celular distingem:
a) Citostatice fazo-dependente (acioneaz ntr-o
anumita faz a ciclului celular):
Antimetaboliii faza "S"
Vincristina faza "M"
Bleomicina faza "G"
b) Citostatice ciclo-dependente (acioneaz pe tot
parcursul ciclului celular)
Agenii alchilani
Neselectivitatea
Aciunea anticanceroaselor nu este selectiv
numai asupra celulelor tumorale. Ele
acioneaz concomitent i pe celulele normale
din organism care au un ritm rapid de
regenerare:
celulele hematopoetice
epiteliul bucal i digestiv
foliculul pilos
gonadele
Utilizri terapeutice
Scopul chimioterapiei variaz n funcie de stadiul cancerului
Distingem:
a) Chimioterapia de inducie - utilizat naintea tratamentului
loco-regional al unei tumori localizate cu dublu scop:
- tratamentul precoce al metastazelor infraclinice;
- diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce permite efecuarea
unui tratament local conservator (ex.: pstrarea vocii ntr-un
neoplasm laringian).
b) Chimioterapia adjuvant - utilizat dup tratamentul
radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neo
mamar).
c) Chimioterapia paleativ - utilizat n stadiul metastatic al
tumorii depite chirurgical; amelioreaz calitatea vieii prin
scderea consecinelor invaziei tumorale (reduc durerea,
dispneea, etc.).
Toxicitatea anticanceroaselor
a) Efecte imediate:
Toxicitatea hematologic - toxicitatea cea mai de temut deoarece:
- este produs de toate citostaticele;
- poate avea risc vital pentru pacient;
- obstacolul major n creterea dozelor de citostatic;
Afecteaz cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie i se instaleaz
din a 8 -a zi de tratament.
Mielotoxicitatea este dependent de:
- tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice);
- doz;
- radioterapia asociat;
- vrsta pacientului.
Sub 3000 de leucocite/mm3 se oprete chimioterapia
Toxicitatea digestiv (grea, vom):
- cel mai emetizant citostatic (Cisplatina);
- tratament profilactic cu antiserotoninice - Ondansetron (Zofran).
Alopecia: frecvent, reversibil; survine dup a 10-a zi de tratament.
Afectarea gametogenezei: - hipospermie, amenoree, hipofertilitate


b) Efecte tardive: - uneori ireversibile
hepatotoxicitate cardiotoxicitate
nefrotoxicitate teratogenitate
toxicitate pulmonar - fibroz pulmonar
Contraindicaii:
tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical
i rspund favorabil la Rx terapie
deprimare medular sever (leucocite sub
3000/mm3 i numrul de trombocite sub
50.000 mm3;)
sarcin (pot actiona toxic asupra
embrionului= malformatii, avort)
In stadiul terminal al neoplasmului
Prudenta la batrani
PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC
Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va
ine seama de:
1. Particularitile fiecrui bolnav:
- vrsta;
- starea de nutriie;
- starea funcional a unor organe vitale (ficat,
rinichi);
- valorile hemogramei; contraindicaii temporare
a citostaticului cnd numrul de leucocite
< 3000/m3 i numrul de trombocite este
< 50.000 /mm3;
- existena unor afeciuni asociate.
2. Particularitile tumorii:
localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt
mai refractare la citostatice datorit prezenei
barierei hematoencefalice);
dimensiunile masei tumorale (tumor mare
irigare deficitar concentraia citostaticului
insuficient);
tipul histologic al tumorii;
ritmul de proliferare tumoral; n aceast
situaie numrul celulelor aflate n faza G0
insensibile la citostatice este mare.
3. Particularitile medicaiei antineoplazice utilizate:
tipul agentului antitumoral ales;
doza de citostatic utilizat (se consider doza cea mai
eficient de citostatic doza maxim tolerat de bolnav);
folosirea combinaiilor de medicamente citostatice:
- polichimioterapia este ntotdeauna superioar
monochimioterapiei deoarece asigur maximum de
distrugere a celulelor tumorale i o toleran terapeutic
satisfctoare pentru bolnav;
- se asociaz citostatice cu mecanisme de ac. diferite pt. a
prentmpina apariia rezistenei;
- administrarea citostaticelor se face la intervale de timp
bine definite pentru a permite refacerea mduvei hemato-
formatoare, dar nu i refacerea masei tumorale naintea
nceperii unui nou ciclu terapeutic.
- asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie i
tratament chirurgical.
PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE
ANTICANCEROASE

I. Citostatice care acioneaz n principal asupra
sintezei de ADN Antimetaboliii
II. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului
preformat: II.1. Ageni alchilani
II.2. Agenti intercalanti
III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei
(alcaloizii toxici ai fusului)
IV. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia
cancerului


I. Citostatice care acioneaz n principal
asupra sintezei de ADN
Antimetaboliii
Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care
ajunsi in organism interfera calea fiziologica de
sinteza a nucleotizilor si ac. nucleici =
blocheaz sinteza normal a bazelor purinice i
pirimidinice acionnd n faza "S" a ciclului
celular.
Metotrexat Azatioprina
5 - Fluorouracil Citarabina
6 Mercaptopurina Hidroxiureea
METOTREXAT
Mec de actiune: analog al acidului folic
=inhiba competitiv dihidro-folatreductaza
=impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si
consecutiv impiedica sinteza nucleotizilor
pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;

Utilizri terapeutice:
hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne
tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer
mamar, osteosarcom, cancer ovarian.
Efecte adverse:
mielosupresie
tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale
mucoaselor;
neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor,
encefalopatii;
efecte teratogene i mutagene.
Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 sptmni;
intraarterial, intratecal (intrarahidian)

II. Citostatice care acioneaz asupra ADN -
ului preformat
provoac ruperi la nivelul ADN-ului (parial
reparate de ctre celula tumoral) determinnd
moartea celulei neoplazice
II.1. Ageni alchilani:
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Clorambucil (LEUKERAN)
Busulfan (MYLERAN)
Cisplatina
Procarbazina (Natulan)
Mecanism de aciune:
actioneaz prin alchilri (deoarece are loc
nlocuirea H compuilor organici cu radical
alchil);
efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor
nucleici ai ADN-ului din celula tumoral
rupturi ale moleculei de ADN i legturi
ncruciate (puni) ntre cele 2 catene ale
helixului mpiedic replicarea ADN-ului i
transcripia acestuia n ARN;
acioneaz n toate fazele ciclului celular
Aciune farmacodinamic:
aciune citostatic antineoplazic
aciune imunodepresoare util n boli
autoimune, meninerea grefei ;
Imunosupresia aprut creeaz o susceptibilitate
crescut la infecii ;
In plus, muli ageni anticanceroi ca
ciclofosfamida sunt i imunosupresivi, dar i
mutageni, i carcinogeni =de aceea, apariia unei
maligniti secundare poate fi urmarea unei terapii
de succes a primului cancer, ca o complicaie trzie
a chimioterapiei
Utilizri terapeutice:
hemopatii maligne:
- limfoame maligne hodgkiniene i non hodgkiniene;
- leucemii acute;
- mielom multiplu;
tumori maligne solide:
- tumori testiculare i ovariene;
- neoplasm mamar;
boli autoimune.
Efecte adverse:
supresie medular manifestat prin infecii,
hemoragii secundare;
tulburri digestive: greuri, vrsturi necesitnd
administrarea prealabil de antiemetice;
tromboze i tromboflebite la locul injectrii;
cistit hemoragic (ciclofosfamida - datorit
metabolitului su toxic acroleina cu eliminare
urinar);
teratogenitate i mutagenitate.
Administrare:
oral; i.v. perfuzie
polichimioterapie la interval de 3 - 4 sptmni



II.2. Ageni intercalani

Antraciclinele:
Doxorubicina Daunorubicina
Epirubicina Idarubicina
Bleomicina

Mecanism de aciune: ageni antitumorali care
determin alterri ale ADN-ului prin:
intercalarea in molecula de ADN => blocheaz
sinteza de ADN, ARN i proteine din celulele
tumorale cu cretere rapid.
generare de radicali liberi;
inhibarea topoizomerazei II => ruptura dubl
catenar n celula malign.
Aciune farmacodinamic: aciune citostatic
antineoplazic; !!! cardiotoxicitate.
Utilizri terapeutice:
limfoame maligne;
leucemii acute;
sarcoame ale prilor moi;
neoplasm mamar;
nefroblastom;
neuroblastom.
Efecte adverse:
cardiotoxicitatea ca:
- sindrom acut prin aritmii i tulburri de conducere;
- insuficiena cardiac cronic (doze peste 450 mg).
alopecie complet, reversibil;
mielosupresie;
sterilitate.
Administrare: i.v. la 3 sptmni
III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei
(alcaloizii toxici ai fusului)

Alcaloizii de vinca rosea - extrai din planta "vinca
rosea".
Vincristina (ONCOVIN)
Vinblastina(VELBE)
Vindesina
Mecanism de aciune:
citotoxice prin legarea de proteinele
microtubulare ale celulelor tumorale; se leag
puternic de tubulin (pe un situs specific) =>
mpiedic formarea fusului mitotic blocnd
mitoza n metafaz ;
acioneaz n faza M a ciclului celular, dar i n
faza S de sintez.
Aciune farmacodinamic:
aciune citostatic antineoplazic

Utilizri terapeutice:
leucemie acut limfoblastic;
limfoame maligne;
cancer mamar i bronhopulmonar;
neuroblastom;
nefroblastom;
sarcoame ale prilor moi
Efecte adverse:
reacii neuromusculare manifestate prin
neuropatie sensitiv i motorie; diminuarea
reflexelor O.T.; tetraparez;
tulburri digestive;
necroz tisular la locul de administrare;
mielosupresie moderat.
Administrare: i.v. la 3 sptmni n asociere cu
alte citostatice.
IV. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia
cancerului
1. Tamoxifen
compus nesteroidic care datorit asemnrii
structurale cu estradiolul prezint afinitate pentru
receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare)
pe care se fixeaz mpiedicnd legarea i aciunea
estrogenilor la nivelul esutului estrogeno-dependent;
reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice
mamare (ndeosebi n premenopauz cnd efectul
prolactinei este crescut);
blocheaz sinteza de prostaglandine la nivelul
celulelor tumorale (elimin durerile n metastazele
osoase).
Utilizri terapeutice:
cancer mamar estrogeno-dependent;
neoplasm de corp uterin;
Efecte adverse:
grea, vrsturi;
bufeuri de cldur;
trombopenie uoar;
Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni


2. Corticosteroizii: Prednison, Dexametazona
actiune:
citotoxica electiva pe limfocite=paleativ in
cancere limfatice
nespecifica in alte neoplazii =ameliorare
simptomatica