INFLAMAIA ACUT

Inflamaia este un proces patologic complex care include, pe de o parte fenomene alterative
(distructive) i pe de alt parte, fenomene reacionale vasculoexudative, proliferative precum i
fenomene reparatorii. Inflamaia reprezint, aadar, un mecanism nespecific de rspuns-aprare a
organismului la o agresiune.
ETIOLOGIA INFLAMAIEI
Agenii etiologici ai inflamiei sunt foarte variai putnd fi grupai n:
1. Microorganisme patogene: bacterii, virusuri, parazii.
2. Ageni fizici: radiaii ionizante i neionizante, energia electric, modificrile brute ale
presiunii atmosferice, frigul sau/i cldura, traumatismele.
3. Substane chimice exogene: poluani atmosferici, insecticide, ierbicide.
4. Substane chimice endogene: acizi biliari, uree, amoniac, glucoz.
MODIFIC|RI LOCALE ALE PROCESULUI INFLAMATOR
Inflamaia acut se caracterizeaz prin trei modificri majore:
A. Modificri vasculare cu variaia calibrului vascular i cretera consecutiv a debitului sanguin
urmat de modificri structurale la nivelul microcirculaiei care vor permite proteinelor s
prseasc torentul circulator;
B. Modificri celulare cu migrarea leucocitelor din microcirculaie i acumularea lor n focarul
inflamator fenomene ce culmineaz cu fagocitoza;
C. Producerea de mediatori chimici (modificri metabolice).
A. MODIFICRI VASCULARE
n cursul procesului inflamator au loc modificri vasculare n sectorul microcirculaiei din zona lezat
Trebuie precizat de la nceput c din aceste modificri vasculare rezult cunoscutele semne
locale ale inflamaiei:
hiperemie (rubor),
creterea temperaturii locale (calor),
tumefiere (tumor),
durere (dolor) i
pierderea funcionalitii (functio laesa).
Modificrile vasculare, iniale i nespecifice, au o importan primordial n dezvoltarea
procesului inflamator pentru c n principal favorizeaz trecerea din curentul sanguin n interstiiu,
a multor activatori i creeaz condiii pentru migrarea leucocitelor din sngele circulant n focarul
inflamator.
Modificri ale calibrului vascular
Modificrile calibrului vascular n procesul inflamator cuprind:
Faz de vasoconstricie iniial (foarte scurt cteva secunde) declanat de aciunea direct
a agentului etiologic, urmat de
Faza de dilataie arteriolo-capilar, n care crete numrul de capilare active i debitul sanguin
(de aproximativ 10 ori). Acest faz de hiperemie activ poate dura pn la 24 ore. Este condiionat
reflex i umoral; intervin: ATP-ul, acetilcolina, PGE2; PGI2; sistemul kininelor, histamina etc.
Modificri ale vitezei de circulaie a sngelui
Dup faza anterioar, de vasodilataie activ, n care debitul sanguin este mult crescut, urmeaz
o faz de scdere a vitezei circulaiei sngelui, pn la staz, datorat vaso-dilataiei paralitice.
Staza sanguin are urmtoarele consecine:
- favorizeaz: coagularea intravascular,
- contribuie la constituirea exudatului inflamator,
- faciliteaz marginarea leucocitelor la endoteliul vascular,

- genereaz o stare de hipoxie, care se accentueaz progresiv i perturb metabolismul celular;

prin acumularea unor produi locali de catabolism i blocarea sectorului venos al microcirculaiei. Se
induc leziuni n endoteliul vascular, care vor mri permeabilitatea vascular.
Creterea permeabilitii vaselor mici
Consecinele creterii permeabilitii vasculare sunt:
- acumularea n interstiiu iniial a transudatului (ultrafiltrat plasmatic cu conint proteic sczut) i
apoi a exudatului (ultrafiltrat plasmatic bogat n proteine care poate conine chiar celule);
- apariia edemului (acumularea de ap i ioni n esutul extravascular) ca urmare a scderii
presiunii coloid osmotice intravasculare prin exudarea proteinelor.
B. MODIFICRILE CELULARE
Trstura histologic patognomonic a inflamaiei, ns, este infiltratul leucocitar.
n etapele iniale, i n special cnd agentul etiologic este bacterian, celula predominant
este granulocitul neutrofil.
n etapele ulterioare i n timpul rezoluiei fenomenului inflamator predomin celulele
mononucleate.
Ambele tipuri de fagocite provin din sngele circulant, dup ce au aderat la peretele vascular
i au trecut prin endoteliul acestuia, n compartimentul tisular. Activitatea acestor fagocite este
complex i nu numai benefic.
Ele fagociteaz i degradeaz n vacuola fagocitar agentul etiologic i resturile necrotice
ale procesului inflamator,
Elibereaz extracelular enzime proteolitice (din lizozomii activai) alternd secundar zona
inflamat,
Marginaia i rularea
n mod normal celulele sanguine (leucocitele i eritrocitele) sunt dispuse n vasele sanguine
coaxial (central) lsnd ntre ele i peretele vascular un strat de plasm srac n celule. n
inflamaie, ca urmare a modificrii dinamicii sangvine locale, leucocitele prssesc coloana
central ndreptndu-se spre periferie (margine) fenomen denumit marginaie. Ulterior acestea
tapeteaz (acoper) peretele vascular.
Rostogolirea, aderarea i diapedeza (transmigrarea) leucitar sunt mediate de moleculele de
adeziune situate pe leucocite i suprafaa endoteliului vascular printr-un mecanism de tip lact cheie.
Principalele molecule de adeziune implicate n aderarea tranzitorie i rostogolirea (rularea)
leucocitar din cursul inflamaiei sunt selectinele. Selectinele, caracterizate printr-un domeniu
extracelular care se cupleaz selectiv cu carbohidraii, include 3 tipuri (Tabel VIII)

2. Fagocitoza i degranularea
Fagocitoza este un proces activ care consum energie i se realizeaz n trei etape
interconectate:
- recunoatera i ataarea particulei la leucocitul fagocitant;
nglobarea i formarea vacuolelor fagocitare;
- distrugerea sau degradarea materialului ingerat.

Fig. Fagocitoza se realizeaz printr-un mecanism membrane-zipper

nglobarea i formarea vacuolelor fagocitare. Dup opsonizarea adecvat a
microorganismelor i fixarea de fagocit prin puni opsonice, se activeaz motilitatea membranei

plasmatice; se emit pseudopode, care se nchid germenele ntr-o vezicul. Odat internalizat,
vezicula poart numele de fagozom; ce este mpins spre centrul fagocitului. Membrana vacuolei
fuzioneaz apoi cu membrana granulelor lizozomale (fagolizozomul) unde materialul fagocitat este
supus aciunii enzimelor hidrolitice lizozomale.
Mecanismul de activare al echipamentului enzimatic lizozomal are la baz formarea
complexului Ag-receptor. n momentul legrii Ac la receptorul Fc din membrana macrofagului, se
deschide un canal de Na+ ce este cuplat la receptor. Influxul ionilor de Na determin deplasarea
potenialului de membran spre valori pozitive, ceea ce are ca rezultat activarea enzimelor
lizozomale.
MEDIAIA CHIMIC A INFLAMAIEI
Mediatorii pot fi plasmatici sau/i locali, produi de celulele din focarul inflamator;
Mediatorii plasmatici (sistemele complement, al coagulrii i al kininelor) sunt prezeni sub
form de precursori (inactivi) care pentru a putea participa la inflamaie trebuie activai, de obicei, prin
clivaj protelolitic.
Mediatorii celulari pot fi:
Preformai n granulele secretorii (de ex. histamina n mastocite) sau
Sintetizai de novo ca rspuns la aciunea unor stimuli.
Cei mai muli mediatori i exercit efectul prin cuplare cu receptorii specifici. Exist totui
mediatori care prezint activiti enzimatice i/sau toxice directe (de ex. enzimele lizozomale).
Mediatorii pot aciona asupra celulelor int care, secundar elibereaz molecule efectoare.
Tabel XIII: Clasificarea mediatorilor chimici n funcie de locul de origine
1. Mediatori celulari preformai i stocai n granule secretorii

a. Histamina: mastocite, bazofile, plachete

b. Serotonina: Plachete, mastocite
c. Enzime lizozomale: PMN, macrofage
2. Mediatori celulari sintetizai de novo
a.
b.
c.
d.
e.
f.

Prostaglandine: toate leucocitele, plachetele, endoteliul,

Leucotriene: toate leucocitele,
PAF: toate leucocitele, endoteliul,
ROS: toate leucocitele,
NO: macrofagele,
Citokine: limfocitele, macrofagele, endoteliul.
3. Mediatori plasmatici (sursa major este ficatul)

a. Factorul XII (Hageman) ce activeaz

sistemul kininelor (bradikinina)

sistemul coagulant
sistemul fibrinolitic

b. Sistemul complement

anafilatoxine: C3a, C5a

C3b
Complexul de atac membranar: C5b-9
Mediatorii pot aciona asupra celulelor int care, secundar elibereaz molecule efectoare.
Funcia mediatorilor chimici este foarte strict reglat. Odat eliberai, cei mai muli mediatori, fie sunt
rapid inactivai de enzime, fie eliminai, fie degradai.
Histamina (face parte din categoria aminelor biogene) este format n diferite esuturi ale
organismului prin decarboxilarea enzimatic a unui acid aminat: histidina de ctre histidindecarboxilaz. Rezervele principale de histamin se afl n mastocitele tisulare i n echivalentul lor
sanguin, bazofilele, ea fiind stocat n granule, care conim i heparin (de care este legat prin fore

electrostatice, protejnd-o fa de eventuala degradare prin histaminaz). Aceast rezerv de

histamin este gata de a fi eliberat imediat ce survine un stimul. n procesul inflamator, histamina
este principalul mediator al fazei timpurii i are urmtoarele efecte:
dilatare arteriolar,
crete permeabilitatea vascular,
contracia endoteliului venular,
lrgete jonciunile intercelulare endoteliale.
Serotonina (5-hidroxitriptamina) este un mediator secundar al inflamaiei. Este eliberat din
trombocite, mastocite, creier (celule serotoninergice), celulele enterocromafine ale intestinului.
Intervine n reglarea comportamentului i somnului. n inflamaie:
1. poteneaz aciunea algogen a bradikininei,
2. crete permeabilitatea capilar prin constricie venular,
3. stimuleaz marginaia leucocitar,
4. activeaz procesele de cicatrizare.
Sistemul kininelor are ca produs final bradikininogenul rezultat din kininogenul cu greutate
molecular mare. Sistemul kininelor acioneaz ntr-o anumit secven, care ncepe de la factorul XII
(factorul Hageman). Activarea factorului Hageman are trei efecte:
- declanarea cascadei coagulrii,
-declanarea sistemului fibrinolitic prin activarea proactivatorului plasminogenului,
-genereaz activatorul prekalicreinei (care duce la formarea bradikininei).
Kininele rezultate sunt vasoactive (dilat vasele mici i pe cele cerebrale), chemotactice (cresc
permeabilitatea capilar) i mpreun cu serotonina sunt algogene. Aciunea lor succede celei
histaminice i este de scurt durat. n organism, ele sunt descompuse rapid de o categorie de
peptidaze foarte active numite kinaze.
Sistemul coagulant este activat n inflamaiile acute (o serie de substane anticoagulante au
efecte antiinflamatori). Declanarea coagulrii se realizeaz nespecific (n urma contactului
fibrinogenului extravazat cu proteinele modificate din interstiiu) i/sau specific (prin factorul XII
activat de ctre mucopolizaharidele alterate). n toate mprejurrile, consecinele sunt: transformarea
protrombinei n trombin i a fibrinogenului n fibrin. Trombina stimuleaz aderarea leucocitelor la
endoteliul vascular iar fibrina i produii de degradare ai fibrinei reprezint factori chemotactici
puternici pentru PMN, crescnd totodat i permeabilitate vascular.
Sistemul fibrinolitic
Precursorul plasmatic inactiv al sistemului (plasminogenul) poate fi activat n plasmin activ
de o serie de kinaze plasmatice, tisulare i bacteriene. La rndul ei, plasmina poate fi inactivat de
anumite alfa-globuline plasmatice. n inflamaie, plasminogenul este activat:
- fie direct de un activator al plasminogenului (eliberat din endoteliu, leucocite sau esuturi),
- fie indirect, printr-un mecanism de feed-back: histamina eliberat timpuriu mrete
activitatea fibrinolitic a plasmei, probabil prin accelerarea conversiei plasminogenului n plasmin.
Sistemul complement
Activarea complementului din serul ajuns n interstiii are loc n condiiile interaciunii sale:
- direct cu proteinele modificate din teritoriul lezat sau
- indirect prin intermediul factorului XII Hageman activat, sau al complexelor imune.
Activarea cascadei complementului genereaz dou tipuri de factori importani n patogenia
inflamaiei:
- anafilatoxine (C3a i C5a) sau factori anafilactici i
- factori chemotactici.
Metaboliii acidului arahidonic

Produii derivai din metabolismul acidului arahidonic intervin n numeroase procese biologice
(inflamaia, hemostaza) jucnd un rol important n funcionarea normal a sistemului cardiovascular,
renal, respirator, etc.
Acidul arahidonic este un acid gras polinesaturat prezent n cantiti mari la nivelul membranei
celulare. Este eliberat de la nivelul structurilor fosfolipidice membranare prin actvarea fosfolipazelor,
ca urmare a stimulilor inflamatori sau a altor mediatori chimici cum ar fi fraciunea C5a a
complementului.
n timpul proceselor inflamatorii o important surs de fosfolipaze o constituie lizozomii din
polimorfonuclearele neutrofile. Metabolismul acidului arahidonic cuprinde dou ci majore:
1. Calea ciclooxigenazei
2. Calea lipooxigenazei
denumite astfel dup enzima care iniiaz aceste ci metabolice.
1. Calea ciclooxigenazei
Iniial se formeaz un endoperoxid ciclic prostaglandina G2 (PGG2) care sub aciunea unei
peroxidaze se transform n prostaglandina H2 (PGH2). Aceasta din urm este instabil i constitue
precursorul produilor finali de metabolism ai acestei ci (PGE2, PGD 2, PGF2a, PGI2 i tromboxan
TXA2).
Fiecare din aceti produi rezult n urma aciunii unei enzime specifice, unele dintre ele prezente
doar la nivelul unor anumite esuturi.
De exemplu, plachetele sanguine conin enzima tromboxan sintetaz, ceea ce face ca principalul
produs final al PGH2 la acest nivel s fie TXA2. Acesta este un puternic vasoconstrictor i are efect
facilitator asupra agregrii plachetare, dar este la rndul su un produs instabil transformndu-se
rapid n forma inactiv TXB2.
Celulele endoteliului vascular conin predominant prostaciclin sintetaz, care duce la formarea
prostaciclinei PGI2 substan cu efect puternic vasodilatator i inhibitor al agregabilitii plachetare.
La nivelul celulelor mastocitare principalul produs final este PGD2 care alturi de PGE2 i PGF2
exercit o aciune vasodilatatoare i de potenare a formrii edemului.
Aspirina i antiinflamatoriile nesteroidiene exercit o aciune inhibitorie asupra ciclooxigenazei
inhibnd astfel sinteza prostaglandinelor. Din contra, lipooxigenaza nu este inhibat de administrarea
acestor medicamente.
2. Calea lipooxigenazei
Prima etap o constitue adiia unei grupri hidroperoxid la carbonul 5-, 12-, sau 15- a acidului
arahidonic n prezena enzimei 5-, 12-, i respectiv 15-lipooxigenaz. Cel mai cunoscui sunt
metaboliii rezultai n urma aciunii 5-lipooxigenazei, enzim prezent n special la nivelul
polimorfonuclearelor neutrofile.
Iniial, se formeaz un produs instabil 5-HPETE, care este ulterior redus la 5-HETE (o
substan cu efect chemotactic asupra neutrofilelor) sau formeaz un grup de compui denumii
leucotriene.
Prima din acest grup este denumit leucotriena A4 (LTA4), care la rndul ei va forma prin
hidroliz enzimatic leucotriena B4 (LTB4) sau prin adiia de glutation, leucotriena C4 (LTC4).
LTC4 este transformat n leucotriena D4 (LTD4) i aceasta n final n leucotriena E4 (LTE4). LTB4
este un puternic agent chemotactic i determin agregarea neutrofilelor.
LTC4, LTD4 i LTE4, exercit efecte vasoconstrictoare, bronhospasm i creterea
permeabilitii vasculare.
La nivelul neutrofilelor se produc i lipoxine (derivai trihidroxi- ai acidului arahidonic) care au
un puternic efect proinflamator.
n consecin, fiecare etap a inflamaiei poate fi mediat de prostaglandine i leucotriene.
Prostaglandinele i leucotrienele sunt prezente la nivelul exudatului inflamator i agenii care
inhib ciclooxigenaza exercit in vivo aciune antiinflamatorie. Glucocorticoizii medicamente cu efect
puternic antiinflamator induc sinteza unei proteine cu efect inhibitor asupra fosfolipazei A2 enzim
implicat n sinteza acidului arahidonic pornind de la fosfolipidele celulare. Blocnd sinteza acidului
arahidonic glucocorticoizii mpiedic generarea de prostaglandine i leucotriene.
Factorul activator plachetar (PAF)
Factorul activator plachetar reprezint i el un mediator derivat din fosfolipide. Deriv prin
stimularea antigenic a bazofilelor sensibilizate cu IgE, determinnd:
- agregarea plachetelor i eliberarea factorilor inclui n acestea,

- creterea permeabilitii vasculare,

- chemotaxia, aderarea i agregarea leucocitelor i
- o serie de modificri hemodinamice sistemice.
Factorul activator plachetar poate fi produs de numeroase celule cum ar fi: bazofile, neutrofile,
monocite i celulele endoteliale. Factorul activator plachetar acioneaz direct pe celulele int dar
stimuleaz i sinteza unor mediatori cum ar fi prostaglandinele i leucotrienele.
Citokinele
Citokinele sunt polipeptide produse de numeroase celule, n special limfocite i macrofage
activate, care moduleaz funcia a diferite celule. Cunoscute de mult timp ca fiind implicate n
rspunsul imun celular, citokinele joac un rol important n procesul inflamator. Cele mai importante
citokine implicate n medierea inflamaiei par a fi: IL-1, TNF i IL-8.
Il-1 i TNF prezint numeroase proprieti biologice. Ambele sunt produse de macrofagele
activate. IL-1 poate fi produs i de alte celule. Secreia lor este stimulat de endotoxine, complexe
imune, toxice exogene, factori fizici i o serie de procese inflamatorii.
La nivel endotelial, IL-1 i TNF determin o serie de modificri reunite sub numele de activare
endotelial. Aceasta include sinteza i exprimarea la suprafa a moleculelor de adeziune endotelial
care induc o cretere a efectului trombogen al endoteliului.
Ele sunt n mare parte responsabile de apariia febrei n faza acut a inflamaiei.

TNF determin de asemenea agregarea i activarea neutrofilelor, eliberarea enzimelor

proteolitice de la nivelul celulelor mezenchimale, fiind responsabil de distruciile tisulare. TNF
induce sinteza oxidului nitric care mediaz efectul hipotensor n cadrul ocului septic,
diminu contractilitatea miocardului i relaxarea musculaturii netede vasculare.
PRODUII LEUCOCITELOR
Polimorfonuclearele neutrofilele i macrofagele activate de agenii chemotactici i complexele
imune elibereaz radicali liberi de oxigen i enzime lizozomale care contribuie la reacia inflamatorie.
Radicalii liberi de oxigen (ROS) sunt implicai n urmtoarele procese:
lezarea celulelor endoteliale i creterea permeabilitii vasculare,
inactivarea antiproteazelor cum ar fi 1-antitripsina,
lezarea altor celule (celule tumorale, eritrocite),
peroxidarea lipidelor.
Neutrofilele conin la nivel lizozomal o parte din mediatorii inflamaiei acute (Tabel). Eliberarea
acestora de la nivelul neutrofilelor se face pe mai multe ci, cum ar fi: moartea celular, eliberarea n
timpul digestiei intracelulare i prin endocitoz.
Proteazele neutre includ enzime cum ar fi
elastaza,
colagenaza i
catepsina
care mediaz leziunile tisulare prin degradarea elastinei, colagenului i a altor proteine tisulare.
Proteazele pot scinda fraciunile C3 i C5 a complementului genernd anafilatoxine.
Kalicreina eliberat de la nivel lizozomal determin sinteza bradikininei.
Proteinele cationice exercit numeroase efecte biologice:
- degranularea mastocitar i creterea permeabilitii vasculare
- efect chemotactic pentru monocite
- imobilizeaz neutrofilele la locul inflamaiei.
EFECTELE SISTEMICE ALE INFLAMAIEI
Semnele clinice i de laborator ale efectelor sistemice induse de inflamaie sunt cunoscute de
mult vreme. Mai bine studiate au fost febra i leucocitoza. A devenit evident c invazia microbian,
lezarea tisular, reaciile imunologice i procesele inflamatorii induc la gazd o constelaie de
rspunsuri, denumite rspunsul de faz acut. Rspunsul cuprinde modificri metabolice,
endocrinologice, neurologice, imunologice. Majoritatea modificrilor apar la cteva ore sau zile dup
iniierea infeciei sau inflamaiei. Rspunsul de faz acut include creteri masive ale sintezei
hepatice de proteine de faz acut - reactani de faz acut. Funcia principal a proteinelor pozitive
de faz acut - APP (se numesc pozitive substanele a cror cantitate crete) este aceea de a forma
mpreun cu liganzi de diferite origini complexe protein-ligand, care sunt ndeprtate din circulaie

de ctre celulele RES. Acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor i neutralizarea
moleculelor toxice (anioni superoxid, dimeri de hemoglobin). Principalul reglator al genelor APP este
IL-6. Dintre APP, frecvent i facil se dozeaz: CRP, fibrinogenul i haptoglobina.
Rspunsul biologic sistemic se caracterizeaz prin: accelerarea V.S.H., pozitivarea reaciilor
de floculare ale proteinelor plasmatice, sinteza "proteinelor de faz acut", modificarea aspectului
electroforetic al serului i al leucogramei.
Tabel: Reactani de faz acut
Grup de substane

Proteine individuale

Proteine pozitive (cresc)

Proteine majore

Amiloidul seric A, CRP

Proteine Complement

C2, C3, C4, C5, C9, B

Factori de coagulare

Fibrinogen, f. von Willebrand

Inhibitori de proteinaze

1- antitripsina, 1-antichimotripsina, a1-antiplasmina, inhibitorul

1 al activatorului plasminogenului

Proteine transportoare de metale

Haptoglobin, hemopexin, SODMn ceruloplasmin,

Alte proteine

Glicoproteina acid, LP (a)

Albumina, pre-albumina,

Proteine negative (scad)

Transferina, apo AI, apo AII,

Glicoproteina bogat n histidin

Diagnosticul de reacie inflamatorie se stabilete folosind teste nespecifice, ce definesc

prezena fenomenului fr a-i preciza ns i cauza, dar care i msoar gravitatea i permit
urmrirea evoluiei sale.
EVOLUIA INFLAMAIEI
n general, inflamaia acut are urmtoarele posibiliti evolutive:
1. Rezoluie complet
Atunci cnd leziunea este limitat, cnd cantitatea de esut distrus este mic i cnd esutul lezat
are capacitatea de regenerare, evoluia este ctre regenerare complet histologic i funcional.
Acest tip de evoluie implic neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea permeabilitii vasculare
i oprirea migrrii leucocitelor. Efectul combinat al macrofagelor i drenajul limfatic determin
dispariia edemului inflamator, a celulelor inflamatorii i detritusurilor necrotice.
Vindecarea propriu-zis ncepe din stadiile precoce de evoluie ale inflamaiilor acute. Ea se
intersecteaz cu fenomenele lezionale pe care ncepe s le substituie nc de la nceputul fazei de
asanare a focarului inflamator.
Vindecarea anatomic (restitutio ad integrum) este varianta spre care evolueaz de obicei
inflamaiile localizate la nivelul mucoaselor i epiteliilor de acoperire, cele produse de ageni etiologici
cu patogenitate redus i cei care provoac fenomene lezionale moderate. Vindecarea fr sechele
presupune, ntre altele, lezarea exclusiv a celulelor endoteliale sau epiteliale, fr lezarea stromei
conjunctive.
Vindecarea prin cicatrizare apare atunci cnd inflamaia apare n esuturi lipsite de
capacitatea de regenerare, sau cnd leziunea intereseaz o zon relativ ntins. n plus incapacitatea
resorbiei complete a exudatului inflamator determin organizarea acestuia cu formarea unui esut
fibros.
2. Evoluia spre cronicizare
este condiionat de: structura antigenic a agentului inflamator, formarea n cursul procesului
inflamator de autoimunogene, formarea de complexe imune toxice sau/i persistena fenomenelor
de autontreinere.