Ministerul Educaiei din Republica Moldova

Universitatea de Stat din Moldova

Facultatea de Chimie si Tehnologie Chimica
Departamentul Chimie Industrial i Ecologic

Referat
Tema: Relaii mecanism de aciune efecte terapeutice, mecanism de
aciune efectele adverse ale heparinei.

Chiinu,2014

Cuprins:
1. Introducere................................................................................................................................3
2. Capitolul 1 Investigatii bibliografice....................................................................................4
2.1.
Istoria
heparinei.......................................................................................................................4
Structura
chimic,
descrierea

2.2.

heparinei...................................................................................4
2.3.

Obinera
heparinei...................................................................................................................5
Mecanismul
de
aciune

2.4.

al

heparinei........................................................................................6
2.5.

Administrarea

heparinei..........................................................................................................8
2.6.
Efecte
adverse

ale

heparinei....................................................................................................8
Heparinele

2.7.

fracionate..............................................................................................................9
Avantajele
heparinelor
fracionate
fa
de
heparinele

2.8.

nefracionate........................................9
3.Concluzii....................................................................................................................................11
4.Bibliografie................................................................................................................................12

Introducere
Boala trombotic i tromboembolic, arterial sau venoas, reprezint un domeniu de mare
actualitate pentru cercetarea clinic i fundamental actual, datorit problemelor deosebite pe care
le ridic n practica medical curent i a costurilor substaniale pe care le implic diagnosticul i
tratamentul acestui grup de afeciuni. Interesul deosebit pentru cercetarea mecanismelor trombozei
i a tratamentului ei eficient exist de foarte mult timp Virchow descria nc din 1856 triada ce i
poart numele ns dezvoltarea de amploare din ultimii ani a tehnicilor din domeniul medicinii
moleculare i a studiilor de genetic a dus la nelegerea superioar a mecanismelor i factorilor ce
guverneaz echilibrul fiziologic dintre tromboz i fibrinoliz, a modului n care o serie de
evenimente perturb aceast balan fin i, de mare importan, a permis crearea unei ntregi noi
generaii de molecule cu potenial terapeutic care au fost sau sunt la ora actual n studii clinice.
Heparina este un medicament administrat n terapia antitrombotic, ns pentru a mri eficiena i a
scdea riscurile administrrii, apare scopul de-a studia mecanismul de aciune al heparinei i
legtura dintre acesta i efectele terapeutice produse, precum i efectele adverse ale acesteia.
Studiul respectiv propune drept sarcini:
1. Stabilirea mecanismului de aciune al heparinei;
2. Selectarea efectelor adverse la heparina;
3. Determinarea modului de administrare optim.

Obiectul studiat este heparina- o molecul polizaharidic sulfatat, cu lungime variabil a lanurilor
moleculare i un numr variabil de situri pentazaharidice biologic active.
Studiul mecanismului de aciune i a reaciilor adverse este necesar pentru a fi aplicat n terapia
antitrombotic, i anume la dozarea heparinelor tinnd cont de efectele adverse ale acestora.

Capitolul 1 Investigaii bibliografice conine o analiza sistematizat a mecanismului de aciune al

heparinei, relaia dintre mecanismul de aciune i efectele terapeutice,precum i relaia dintre
mecanismul de aciune i efectele adverse.

Capitolul 1
Investigaii bibliografice

2.1. Istoria heparinei

n anul 1916, studentul la medicina J. MC Lean, primid sarcina de-a studia activitatea
tromboplastic a organismului uman, a nceput s studieze fosfolipidele din inim i ficat.
Explornd fosfolipidele date, MC Lean a ajuns la concluzia c acestea nu numai c nu maresc
coagularea sngelui, ci dimpotriv manifest efect anticoagulant. Observaiile au fost publicate de
MC Lean n Jurnalul American de Fiziologie din anul 1916 (volumul 41, p. 250).[1]
n anul 1922 aceast substan a cptat denumirea de heparin(din greac hepar- ficat), aa cum
heparina se extrage n special din ficat. De atunci acest extract biologic a devenit un simplu reactiv
de laborator, utilizat ca anticoagulant n timpul colectrii sngelui. Primele ncercari de a gsi o
utilizare terapeutic a heparinei dateaz din anul 1924,cnd Masson,un doctor din oraul Detroit, a
nceput s experimenteze pe voluntari. El i-a pus drept scop de a verifica efectul anticoagulant al
heparinei.
Abia n 1935, chirurgul canadian Murray i omologul su suedez Crafoord a u nceput n mod
independent, primele teste clinice metodice pe medicament, ca un tratament pentru trombozele
postoperatorii. Peste circa 20 de ani de la descoperirea sa, heparina devine utilizat ca medicament
antitrombotic.n anul 1944, n laboratoarele lui Jean Shoai, ncep s se efectueze cercetri n scopul
determinrii producerii industriale a heparinei. Ca urmare, n anul 1949 a fost lansat medicamentul
Heparin Shoai. n urmatorii 15 au fost sintetizate mai multe medicamente, ns Jean Shoai nu s-a
oprit aici, ci i-a pus drept scop fracionarea moleculei de heparin pentru obinerea unui compus cu
o masa molecular mai mica. Dupa 11 ani de cercetri, laboratorul lui Shoai totu i a atins scopul
propus, astfel n anul 1978 a fost patentat molecula fractionat de heparin. Tot J. Shoai a propus
metoda de administrare subcutanat in doze mici, i datorit acestui fapt el a cptat poziia de lider
pe piaa farmaceutic din domeniul preparatelor antitrombotice.[1]
2.2. Structura chimic, descrierea heparinei

Heparina (sin. Linoven, Lioton, Troparin, Vetren, Thrombophob etc.) este dup structura sa o
molecul polizaharidic sulfatat, cu lungime variabil a lanurilor moleculare i un numr variabil
de situri pentazaharidice biologic active, cu masa molecular care variaz intre 2000 i 50000 de
Da.

Fig.1. Structura chimic a heparinei

Examinat cu ochiul liber heparina reprezint un praf amorf, alb-galbui, solubil n ap.
Masa molecular medie a heparinelor comerciale
activitatea

biologica

fraciile

cu

masa

este cuprins ntre 12000-16000 Da. Dup

molecular

diferit

nu

sunt

identice.[2]

Este indicat n prevenirea i tratamentul bolilor tromboembolice i a complicaiilor acestora,

formarea trombilor n timpul operaiilor la inim i vasele sangvine, n infarct miocardic acut. De
asemenea, pentru a menine starea lichid a sngelui n aparatele cord-pulmon i hemodializ,
pentru a preveni coagularea sngelui n studii de laborator, tromboza venoas. [5]
2.3. Obinerea heparinei
Heparina pentru a fi utilizat in calitate de medicament, se obine din mucoasa intestinelor de porci
i din plminii de bovine. O metod utilizat n obinerea preparatelor farmaceutice are urmtorul
principiu de lucru : se extrag plmnii marunii de bovine cu soluie salin n mediu bazic. Turta
separat se extrage cu soluie de NaCl de 2,3-2,4 M la pH cuprins ntre 9,0-9,2 i temperatura
cuprins ntre 40-80 C. Extractul rezultat se utilizeaz pentru prepararea extractantului de plamni
marunii de bovine. Metoda permite obinerea heparinei cu un randament crescut cu 20-25 % .
Aceast metod a devenit mult mai aplicat, deoarece reduce pierderea heparinei odata cu
eliminarea deeurilor.[2]

2.4. Mecanismul de aciune al heparinei

Coagularea sngelui reprezint un fenomen deosebit de complex, enzimatic, care depinde de o
multitudine de factori. Din punct de vedere chimic coagularea sngelui are loc atunci cnd
fibrinogenul (solubil) precipit, trecnd n fibrin (insolubil), sub aciunea trombinei. Apoi, se
formeaz reeaua stabil de fibrin, n urma polimerizrii monomerului de fibrin sub ac iunea
factorului XIIIa.

Fig.2.Procesul care conduce la formarea cheagului de snge

Coagularea sngelui urmeaz doua ci :
-calea intrinsec (lung, determinat de factorii plasmatici);
-calea extrinsec (scurt, determinat de leziuni tisulare).
n coagularea sngelui particip numeroi factori, mprii n trei mari grupe:
-factori plasmatici (se noteaz cu cifre romane de la I la XIII);
-factori plachetari (se noteaza cu cifre arabe de la 1 la 9);
-factori tisulari (tromboplastina tisular-TT sau III, fosfolipide plachetare).
De specificat c factorul VI nu exist, deoarece s-a demonstrat ca el este forma activat a factorului
V.
Factorii plasmatici ai coagulrii i desfoar activitatea numai cnd sunt activa i. n condiii
obinuite ei se gsesc n forma inactiva. Activarea unui factor (de ex. II-IIa) duce la activarea n
cascad a celorlali factori, pn n momentul formrii reelei stabile de fibrin. n Fig. 3. este
reprezentat n detaliu procesul de coagulare a sngelui.

Fig. 3. Factorii ce acioneaz asupra coagulrii sngelui.

Heparina acioneaz ca anticoagulant prin mecanisme diferite n funcie de lungimea lan urilor
(greutate molecular) i numrul de resturi pentazaharidice. AT legat de heparin este transformat
dintr-un inhibitor trombinic cu aciune lent, ntr-unul cu aciune rapid. Complexul format prin
legarea heparinei de AT are activitate inhibitorie asupra factorilor coagulrii IXa, Xa, XIa, XIIa i
trombina, dei trombina i factorul Xa sunt cel mai pregnant influenai de acest efect (trombina este
de 10 ori mai sensibil la aciunea heparinei cu greutate molecular mare dect factorul Xa). Pentru
a inactiva trombina, heparina se leag simultan de aceasta i de AT, acest lucru necesitind o lungime
minim a lanului molecular al heparinei, care s conin cel puin 18 uniti pentazaharidice. Pe de
alt parte, pentru inhibarea factorului Xa este suficient numai legarea de AT, deci o lungime mai
mic a lanului molecular i o greutate molecular mai redusa (astfel se explica efectul anti-Xa al
heparinelor fracionate).
Independent de prezena unitilor pentazaharidice, heparina la concentraii mult mai mari dect cele
atinse n practica terapeutic, acioneaz dup un mecanism dependent de sarcina electric, inhibnd
i pe aceast cale trombina. La concentraii mult mai mari, heparina se leag de factorul IXa
mpiedicnd formarea factorului Xa, dar aceste concentraii sunt greu de atins n practic. [4]

2.5. Administrarea heparinei

Regimul de administrare a heparinei este individual i depinde de forma farmaceutic,
indicaiile,starea clinic i vrsta pacientului.
Calea de administrare a heparinei este exclusiv parenteral: infuzie intravenoas sau administrare
subcutanat,cea din urm necesitnd doze mai mari, deoarece are o biodisponibilitate mai mic.
Dozarea iniial a heparinei se face innd cont de modul de administrare. n tratarea
tromoembolismului venos , se administreaz iniial un bolus de 5000 U/kg, urmat de infuzie 1000
U/or, sau ajustat dup greutate, adic un bolus de 80 U/kg i ulterior infuzie 18 U/ora.
Administrarea ajustat n funcie de greutate este superioar dozei unice. Aplicnd administrea
ajustat putem preveni stabilirea rezistenei la heparin.
Monitorizarea heparinei se face determinnd aPTT i ajustnd viteza de infuzie conform diferitor
nomograme astfel nct s poat fi meninut un aPTT terapeutic, ntre 46-70 secunde sau de 1,5 - 2,5
ori valoarea normal . Limitele aPTT terapeutic corespund unei activiti anti-Xa de 0,3-0,7 uniti
anti factor Xa/ml.
aPTT

Modificare dozei/vitezei de perfuzie

<35 sec

80U/kg bolus, crete viteza cu 4 U/kg/h

35-45 sec

40 U/kg bolus, crete viteza cu 2 U/kg/h

46-70 sec

Nu se modific

71-90 sec

Scade viteza cu 2 U/kg/h

>90 sec

Stop perfuzie 1h, apoi scade viteza cu 3U/kg/h

Tab. 1. Nomograma de ajustare a vitezei/dozei de heparin n funcie de aPTT.[4]

2.6. Efecte adverse la heparina.

Fiece molecul nou sau veche are efecte adverse mai mult sau mai puin pronunate. Heparina fiind
un medicament, dei obtinut pe cale natural, oricum manifest efecte adverse.
Efectul advers major al heparinei este hemoragia . Antidotul heparinei folosit n hemoragiile
necontrolate este sulfatul de protamin 1 mg de protamin sulfat inactiveaz aproximativ 100 U de
heparin, formnd cu aceasta o sare stabil. Pentru c timpul de njumtire al heparinei este de 6090 de minute, la administrarea protamin sulfatului la un pacient cu infuzie continu trebuie s se ia
n calcul numai doza din ultimele ore .

Alte dou efecte secundare importante ale tratamentului cu heparin sunt osteoporoza (heparina
activeaz osteoclastele) i trombocitopenia indus de heparin. Rareori heparina este responsabil
de reacii adverse cutanate i alopecie, i poate crete tranzitor nivelul transaminazelor, fr a
produce, ns, leziuni hepatice.
Trombocitopenia indus de heparina este o reactie autoimun mediat de anticorpi, majoritatea din
clasa IgG, ndreptai mpotriva unui epitop modificat al factorului plachetar 4. Legarea acestor
anticorpi de suprafaa trombocitar duce la activarea i distrugerea plachetelor, care sunt ndeprtate
rapid din circulaie, explicnd trombocitopenia. Plachetele activate furnizeaz, ns o suprafa
optim pentru iniierea cascadei coagulrii i generarea de trombin, conducnd la apariia de
tromboze arteriale i venoase .[2]
2.7. Heparinele fracionate
Sunt produse prin depolimerizarea heparinei native, clasice, sau nefracionate cu ajutorul unor
procedee fizice, chimice sau biologice. Fragmentele rezultate n urma depolimerizarii au o greutate
molecular de 3-6 kDa, fa de greutatea molecular a produsului ini ial care este de 15 kDa.
Crearea i dezvoltarea heparinelor cu greutate molecular mic (HGMM) s-a bazat pe ideea de a
favoriza activitatea anti-Xa n raport cu cea anti-IIa, cu scopul de a favoriza eficacitatea
antitrombotic, n paralel cu diminuarea riscului hemoragic.[2]
Aciunea HGMM asupra factorilor Xa i IIa variaz in funcie de greutatea lor molecular. Cu ct
aceasta este mai mic aciunea lor este mai selectiv orientat ctre blocarea factorului Xa, cu efecte
antitrombotice notabile i cu riscuri hemoragice mai mici. n schimb heparinele frac ionate cu
greutate molecular mai mare (~6kD) au o aciune anticoagulant mai pronunat, blocnd
preferenial activitatea trombinei i de aceea riscul hemoragic al administrrii lor este mai ridicat.[4]
2.8. Avantajele heparinelor fracionate fa de cele nefracionate
Heparinele fracionate prezint fa de heparinele nefracionate un ir de avantaje:
O biodisponibilitate superioar;
O relaie doz-efect constant i previzibil, care face posibil administrarea de doze standard sau
fixe;
O aciune anticoagulant comparabil cu aceea a heparinei native;

 O durat prelungit a efectului antitrombotic;

O administrare simpl, pe cale s.c n 1 sau 2 prize zilnice;
O monitorizare mai facil a coagulrii, prin controale rare efectuate la intervale de zile sau
sptmni;
Accidente hemoragice mai puin numeroase i de severitate mai redus;
Efecte secundare majore ( trombocitopenie, osteoporoza ) foarte rare sau absen a dup
administrarea cronic.[4]

Concluzii
Coagularea sngelui este un proces vital pentru organismul uman i nu doar. ns tot acela i
fenomen poate fi ntors mpotriva omului. Heparina este un medicament obinut pe cale natural,

care are proprietatea de-a stopa coagularea sngelui.Aceast molecul i-a gsit aplicarea n terapia
antitrombotic, ns doar doza este factorul care-o face otrav sau remediu.
n terapia cu heparin, foarte util este administrarea ajustat greutii corporale, astfel putem
preveni efectele adverse cum ar fi hemoragia i stabilirea rezistenei.
Heparina este aplicat deja de muli ani n terapiile antitrombotice, nsa greutatea sa molecular
mare, face s creasc durata excreiei din organism (se ia n consideraie si cantitatea). Acest fapt a
condus la utilizarea heparinelor fractionate,care au un timp de excretie mai redus.

Bibliografie
1. , . . . [online].
: , Nr. 19, 1998.- [ citat 6 decembrie 2014 ]. Disponibil pe Internet :
http://www.provisor.com.ua/archive/1998/N1920/heparins.php

2.

, . . . : , 2012. 1216 .
ISN 978-5-7864-0218-7

3.Matcovschi,

Constantin; Procopiin, Vasile; Parii, Boris. Ghig farmacoterapeutic. Ch. : Tipografia Central,
2006. 1424 p. ISBN 978-9975-78-491-7

4.Purcrea, Florin.

Terapia antitrombotic. [ online ]. Bucuresti : Coloseum Events, Nr. 1, 2009. [ citat 6 decembrie
2014 ].Disponibil pe Internet : http://www.medicina-interna.ro/articol.php?articol=148
5. Matcovschi, Constantin; Safta, Vladimir. Ghid farmacoterapeutic. Ch. : Vector, 2010, 1296 p.
ISBN 978-9975-4048-5-3