Neuropatia optică ereditară Leber

Leber's hereditary optic neuropathy (LHON),Leber’s Optic Atrophy (LOA) [ENG]

 Neuropatia Leber –
reprezintă o malformatie genetică
mitocondrială soldată cu degenerarea
ganglionilor retinieni şi a axonilor lor,
ceea conduce treptat la pierderea vederii.

Neuropatia Leber
* Termen introdus de :
© Theodore Leber, sec.XIX
(1871)
Fenotip :
Dezvoltarea LHON este
Pierderea vederii intr-un termen de la 2 – 8 săptămîni, de obicei orbirea ambilor
progresivă şi devine
ochi, în consecinţă a degenerării nervului optic.
completă doar la 2/3 din
În etapa de debut a bolii ochiul afectat prezintă :bolnavi
Papilită , care include : (expresivitate variabilă) !
Aspect edematic al stratului de fibre nervoase din fasciculele arcuate
Micronangiopatie a vaselor peripapilare

Pierderea vederii se instalează

brusc şi este în 50 % unilaterală;
afectarea celuilalt ochi este însă
obligatorie şi se produce în
interval de ~1 lună !
 Care este cauza bolii ?!

• NADH Dehidrogenaza defectă

 Determinism genetic:

Factorii de mediu

Disfuncţie Celulele
Mutaţie primară în mitocondrială ganglionilor
ADNul mitocondrial retinieni

Apoptoză
Factorii genetici

Nucleari Mitocondriali

Susceptibilitate a Heteroplasmie
genei X-linkate Degenerarea
Alte gene nucleare nervului optic
modificatoare
Disfuncţii de
vedere
Genetic bottleneck:
(^ro, efectul “Derivei genetice”)
!! Riscul transmiterii a ADNmt cu deleţii este 4.11%
[(Chinnery, P. F. et al. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder. Lancet 364, 592–596 (2004). ]
 Gene responsabile:
• MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, și MT-ND6
(Gene ale complexului I a plasmotipului)
care realizează :
1. La nivel molecular: sinteza unui polipeptid ce intră-n
componenţa enzimei NADH Dehidrogenaza.
2. La nivel celular: asigură procesul de fosforilare oxidativă
(biosinteza ATPului ) alături de alte enzime ale complexului
multienzimatic al lanțului de transport de electroni.
3. La nivelui organismic: asigură respirația .
 NADH dehidrogenaza
(NADH:quinone oxidoreductaza)
Structură:
• Este o enzimă cu sediul în membrana mitocondrială internă ce
catalizează transferul de electroni de la NADH spre coenzima Q
(CoQ).
• Prezintă cel mai mare complex multienzimatic de respiratie
constituit din 45 subunităti proteice – dintre care 7 sunt codificate
de genomul mitocondrial.
• Are forma de “L” si posedă un domeniu membranar vast (~60 elicii
transmembranare) si un domeniu periferic hidrofil cu centrul de
atasare al NADH (NADH binding site).
Funcții:
• Ajustează crearii gradientului electrochimic - necesar p/u
biosinteza ATPului.
 Mecanism mutaţional

• Mutație punctiformă de tip “tranzitie” în genomul mitocondrial :

11,788 (G-->A) => (Arg His) - subunitatea ND4 a complexului I
(NADH- ubiqinon oxidoreductază) , care e implicat în sistemul
mitocondrial de transfer de electroni.
• Mutație punctiformă de tip “tranzitie” în genomul mitocondrial :
460 (G-->A) =>(AlaThr )- subunitatea ND1 a complexului I
• Mutație punctiformă de tip “tranzitie” în genomul mitocondrial :
14,484 (A-->G)=>(MetVal) – sub.ND6 a Comlexului I
 Consecințe ale mutațiilor
Datorită mutației punctiforme se realizează :
1. La nivel
2.
3. nivelui
molecular:
celular:
organismic:
procesul
sinteza
Degenerearea
deenzimei
fosforilare
NADH
nervului
optic
Dehidrogenaza
oxidativă
ca urmare
esteaalterată
apoptozei
dereglat (datorită
șineuronilor
respectiv
aleleise
constituenți,
neomorfe/hipomorfe)
obţine o cantitate
din cauza deinsuficienţei
ATP insuficientă
de ATP,
=> Neuropatia
funcționarii normale aoptică
celulei. Leber.
 Genetica bolii
• Transmitere:
 non-mendeliană
 exclusiv pe linie maternă
 hetero- sau homoplasmie*

• Expresivitate:
variablilă
50%
15%
• Penetranţă:
redusă
 Genetica bolii
• Heterogenitate:
(18 variante alelice)
MTND6*LDYT14459A (516006.0002); MTND4*LHON11778A (
516003.0001); MTND1*LHON3460A (516000.0001);
MTND6*LHON14484C (516006.0001); MTCYB*LHON15257A (
516020.0001); MTCO3*LHON9438A (516050.0001);
MTCO3*LHON9804A (516050.0002); MTND5*LHON13730A (
516005.0002); MTND1*LHON4160C (516000.0002);
MTND2*LHON5244A (516001.0002); MTCOI*LHON7444A (
516030.0001); MTND1*LHON3394C (516000.0004);
MTND5*LHON13708A (516005.0001); MTCYB*LHON15812A (
516020.0002); MTND2*LHON4917G (516001.0001);
MTND1*LHON4216C (516000.0003); MTND1*LHON4136G (
516000.0002); MTATP6*LHON9101C (516060.0003);
MTND4L*LHON10663C (516004.0002).
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=53500)

Mutațiile în perechile de baza 11778, 3460, și 14484 survin în 90% din cazuri !
 Diagnostic
• Clinic:
Examinarea neuro-oftalmologică relevă :
o Talangiectazie peripapilară
o Microangiopatie
o Pseudoedem al discului optic
o Reflexul pupilei dereglat
o Disfuncție a vederii color
o Prezența cîmpurilor vizuale defecte

oAtrofie a n.optic
Schimbări ale discului ocular:
Normal Swelling

• Retrobulbar neuritis • Papilloedema

• Early compression
• Papillitis and neuroretinitis
• AION
Optico-ciliary shunts Atrophy

• Optic nerve sheath meningioma • Postneuritic

• Compression
• Occasionally optic nerve glioma • Hereditary optic atrophies
 Diagnostic

• Genetic:
întocmit datorită tehnicilor de studiu al genelor – analiza ADN,ARN și a
produsului proteic.
o Depistarea mutațiilor punctiforme
(p/u mutaţii cunoscute): PCR/analize RFFLs;
PCR/ASO (allele-specific oligonucleotide)
-Deleţiilor
Secvențierea ADNului, Southern Blot
o Depistarea produsului proteic alterat :
Western Blot, Secvențierea polipeptidului
o Depistarea ARNm :
o Northern Blot, RT-PCR
Analiza ASO dot-blot (Allele Specific Oligonucleotide)
p/u depistarea mutaţiilor punctiforme in ADNmt.
 Factorii de risc:

Prezenţa markerilor genetici

Vîrsta cuprinsă între 26 – 45 de ani
Homoplasmie
Substanţele toxice, de ex.:
Alcoolul
Nicotina
Unele antibiotice
Preparate anti-virale
 Soluții de terapie etiologică:
• Lipsa agenţilor terapeutici*
• Tratament experimental ! (În laboratoarele de cercetare aceste strategii
şi-au dovedit eficienţa, însă introducerea în practică e condiţionată de rezolvarea
problemelor de ordin tehnic ! )

Administrarea
 Fotobiomodulareagenţilor
(Iluminareantioxidanţi
cu laser);
(Agenţii antioxidanţi nu reuşesc să stabilizeze
boala, şi cu atît mai puţin să o vindece – însă influenţează
severitatea simptomelor (determină o expresivitate
variabilă)
∞Brimonidine;
∞Minocycline;
∞Idebenone;
∞Curcumin;
 Măsuri de prevenire a transmiterii
bolilor mitocondriale
• Tehnici
Amniocentesis
Diagnostic
Transferul (Testarea
de transfer
genetic
de nuclear/lichidului
* Clonare amniotic)
preimplantaţional
citoplasmă reproductivă
(PGD)
/Screening
-şiinclude
presupune
biopsiaaltransferul
embrionului
transferul unui nucleu normale
mitocondriilor
vilozităţilor corionului de la o celulă
într-un oocit cusomatică a donorului
mitocondrii mutante, într-un
pentru zigot
a
micşora efectulanucleat.
ADNmt În caz că zigotul se divide
defect.
normal - este apoi implantat în uterul
mamei surogate.
bene dignoscitur bene curatur !
- Doar găseşte soluţia !