Neuropatia optic ereditar Leber

Leber's hereditary optic neuropathy (LHON),Lebers Optic Atrophy (LOA)

[ENG]

Neuropatia Leber reprezint o malformatie genetic mitocondrial soldat cu degenerarea ganglionilor retinieni i a axonilor lor, ceea conduce treptat la pierderea vederii.

Neuropatia Leber * Termen introdus de :

Theodore Leber, sec.XIX (1871)

Dezvoltarea LHON este Pierderea vederii intr-un termen de la 2 8 sptmni, de obicei orbirea ambilor progresiv i devine ochi, n consecin a degenerrii nervului optic. complet doar la 2/3 din n etapa de debut a bolii ochiul afectat prezint : bolnavi Papilit , care include : (expresivitate variabil) !
Aspect edematic al stratului de fibre nervoase din fasciculele arcuate Micronangiopatie a vaselor peripapilare

Fenotip :

Pierderea vederii se instaleaz brusc i este n 50 % unilateral; afectarea celuilalt ochi este ns obligatorie i se produce n interval de ~1 lun !

Care este cauza bolii ?!

NADH Dehidrogenaza defect

Determinism genetic: Factorii de mediu

Mutaie primar n ADNul mitocondrial

Disfuncie mitocondrial

Celulele ganglionilor retinieni

Factorii genetici

Apoptoz

Nucleari Susceptibilitate a genei X-linkate Alte gene nucleare modificatoare

Mitocondriali Heteroplasmie

Degenerarea nervului optic Disfuncii de vedere

Genetic bottleneck: (^ro, efectul Derivei genetice)

!! Riscul transmiterii a ADNmt cu deleii este 4.11%

[(Chinnery, P. F. et al. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder. Lancet 364, 592596 (2004). ]

Gene responsabile: MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, i MT-ND6 (Gene ale complexului I a plasmotipului) care realizeaz :
1. La nivel molecular: sinteza unui polipeptid ce intr-n componena enzimei NADH Dehidrogenaza. 2. La nivel celular: asigur procesul de fosforilare oxidativ (biosinteza ATPului ) alturi de alte enzime ale complexului multienzimatic al lanului de transport de electroni. 3. La nivelui organismic: asigur respiraia .

NADH dehidrogenaza (NADH:quinone oxidoreductaza)

Structur: Este o enzim cu sediul n membrana mitocondrial intern ce catalizeaz transferul de electroni de la NADH spre coenzima Q (CoQ). Prezint cel mai mare complex multienzimatic de respiratie constituit din 45 subunitti proteice dintre care 7 sunt codificate de genomul mitocondrial. Are forma de L si posed un domeniu membranar vast (~60 elicii transmembranare) si un domeniu periferic hidrofil cu centrul de atasare al NADH (NADH binding site). Funcii: Ajusteaz crearii gradientului electrochimic - necesar p/u biosinteza ATPului.

Mecanism mutaional

Mutaie punctiform de tip tranzitie n genomul mitocondrial : 11,788 (G-->A) => (Arg His) - subunitatea ND4 a complexului I (NADH- ubiqinon oxidoreductaz) , care e implicat n sistemul mitocondrial de transfer de electroni. Mutaie punctiform de tip tranzitie n genomul mitocondrial : 460 (G-->A) =>(Ala Thr )- subunitatea ND1 a complexului I Mutaie punctiform de tip tranzitie n genomul mitocondrial : 14,484 (A-->G)=>(Met Val) sub.ND6 a Comlexului I

Consecine ale mutaiilor

Datorit mutaiei punctiforme se realizeaz :

2. La nivel 1. nivelui celular: molecular: organismic: procesul sinteza Degenerearea de enzimei fosforilare NADH nervului 3. optic Dehidrogenaza oxidativ ca urmare este a alterat apoptozei dereglat (datorit neuronilor i respectiv aleleise constituen neomorfe/hipomorfe) obine o i,cantitate din cauza de insuficienei ATP insuficient de ATP, func ionarii normale a celulei.Leber. => Neuropatia optic

Genetica bolii
Transmitere:
 non-mendelian  exclusiv pe linie matern  hetero- sau homoplasmie*

Expresivitate: variablil 50% 15% Penetran: redus

Genetica bolii
Heterogenitate:
(18 variante alelice) MTND6*LDYT14459A (516006.0002); MTND4*LHON11778A (516003.0001); MTND1*LHON3460A (516000.0001); MTND6*LHON14484C (516006.0001); MTCYB*LHON15257A (516020.0001); MTCO3*LHON9438A (516050.0001); MTCO3*LHON9804A (516050.0002); MTND5*LHON13730A (516005.0002); MTND1*LHON4160C (516000.0002); MTND2*LHON5244A (516001.0002); MTCOI*LHON7444A (516030.0001); MTND1*LHON3394C (516000.0004); MTND5*LHON13708A (516005.0001); MTCYB*LHON15812A (516020.0002); MTND2*LHON4917G (516001.0001); MTND1*LHON4216C (516000.0003); MTND1*LHON4136G (516000.0002); MTATP6*LHON9101C (516060.0003); MTND4L*LHON10663C (516004.0002).
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=53500)

Mutaiile n perechile de baza 11778, 3460, i 14484 survin n 90% din cazuri !

Diagnostic
Clinic:
Examinarea neuro-oftalmologic relev :
o o o o o o

Talangiectazie peripapilar Microangiopatie Pseudoedem al discului optic Reflexul pupilei dereglat Disfuncie a vederii color Prezena cmpurilor vizuale defecte

oAtrofie a n.optic

Schimbri ale discului ocular: Normal Swelling

Retrobulbar neuritis Early compression Optico-ciliary shunts

Papilloedema Papillitis and neuroretinitis AION Atrophy

Optic nerve sheath meningioma Occasionally optic nerve glioma

Postneuritic Compression Hereditary optic atrophies

Diagnostic Genetic:
ntocmit datorit tehnicilor de studiu al genelor analiza ADN,ARN i a produsului proteic.

o Depistarea mutaiilor punctiforme (p/u mutaii cunoscute):

PCR/analize RFFLs; PCR/ASO (allele-specific oligonucleotide) -Deleiilor Secvenierea ADNului, Southern Blot

o Depistarea produsului proteic alterat :

Western Blot, Secvenierea polipeptidului

o Depistarea ARNm :
o Northern Blot, RT-PCR

Analiza ASO dot-blot (Allele Specific Oligonucleotide) p/u depistarea mutaiilor punctiforme in ADNmt.

Factorii de risc:
Prezena markerilor genetici Vrsta cuprins ntre 26 45 de ani Homoplasmie Substanele toxice, de ex.:
Alcoolul Nicotina Unele antibiotice Preparate anti-virale

Soluii de terapie etiologic:

Lipsa agenilor terapeutici*
Tratament experimental ! (n laboratoarele de cercetare aceste
strategii i-au dovedit eficiena, ns introducerea n practic e condiionat de rezolvarea problemelor de ordin tehnic ! ) Fotobiomodulare (Iluminare cu laser); Administrarea agenilor antioxidani Aplicarea terapiei genice : Eliminarea (Agenii antioxidani moleculelornu dereuesc ADNmt s mutante stabilizeze prin boala, i cu att mai puin s o vindece ns influeneaz blocarea specific a replicrii datorit severitatea simptomelor (determin o expresivitate oligonucleotidelor antisens. variabil) Brimonidine; Tehnici de aplicare a vectorilor virali** (Utilizarea Minocycline; expresiei alotopice ) Idebenone; (nlocuirea genelor mitocondriale mutante cu gene normale inserate prin intermediul unui Curcumin; vector n genomul nuclear); **(Rspunsul imun al organismului ctre virui - nu doar mpiedic transmiterea genelor spre celula int, dar i poate servi drept cauz a unor complicaii grave p/u pacient..)

Msuri de prevenire a transmiterii bolilor mitocondriale

Tehnici Dmniocentesis iagnostic genetic preimplantaional (PGD) de transfer nuclear/ reproductiv A (Testarea lichidului Transferul de citoplasm * Clonare amniotic) /Screening al embrionului - presupune transferul unui nucleu normale de la o celul include transferul mitocondriilor i biopsia vilozitilor corionului a donorului ntr-un oocit cusomatic mitocondrii mutante, ntr-un pentru zigot a n caz c zigotul se divide micora efectulanucleat. ADNmt defect. normal - este apoi implantat n uterul mamei surogate.

bene dignoscitur bene curatur !

- Doar gsete soluia !