Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
639-Cap. 7 CURS FARMACIE PDF
639-Cap. 7 CURS FARMACIE PDF
Cap. 7
Cap. 7
197
Cap. 7
198
Cap. 7
Criteriul esenial de clasificare rmne gradul de dispersie care ine cont i de celelalte
criterii de clasificare (operaii de preparare, proprieti fizico-chimice i terapeutice ale
substanelor active, ajuttoare i cele ale solvenilor).
Condiia pe care trebuie s o ndeplineasc orice medicament lichid este omogenitatea
(n idea unei repartiii uniforme a substanei active n toat masa soluiei medicamentoase (pot
asigura dozri corecte).
Spre deosebire de alte amestecuri, soluiile se caracterizeaz, n primul rnd, prin
ntreptrunderea reciproc activ a componentelor, n urma creia ntre componente nu exist
suprafee de separare astfel c (spre deosebire de restul sistemelor disperse) vor lipsi
fenomenele de suprafa.
ntr-o soluie, ntre molecule pot avea loc interreacii care au caracterul unor legturi
secundare (de tip Van der Waals, legturi de hidrogen sau a energiilor dipol - dipol; ion -dipol).
Fiecare soluie, n funcie de structura sa molecular are o anumit constituie spaial,
att a elementelor constitutive, ct i a legturilor lor secundare, aceast constituie permind
deplasri n cadrul sistemului.
Energia medie a legturilor secundare dintre molecule va condiiona fenomenele de:
tensiune superficial, densitate, tensiune de vapori etc.
Relaiile mai puternice ntre componentele unor soluii duc la asocieri cu grade diferite
de putere ntre moleculele solventului i solvitului.
Formarea acestor asociate poart numele de solvatare (n cazul apei: hidratare), iar
ptura moleculelor de solvent care nconjoar particula dizolvat se numete nveli de
solvatare (de hidratare, n cazul apei).
Concentraia
Cantitatea de substan dizolvat coninut ntr-o anumit cantitate de solvent sau
soluie poart denumirea de concentraie.
O soluie este saturat cnd conine cantitatea maxim de solvit pe care solventul are
capacitatea s o dilueze1.Concentraia soluiilor se exprim n concentraii raportate la uniti
de mas sau de volum2.
Dup Farmacopeea Romn concentraiile se exprim n:
"% g/g", cantitatea n grame de substan coninut n 100g produs final.
1
ntre substana dizolvat i cea nedizolvat se formeaz un echilibru care este dependent de temperatur, variind n funcie de
ea soluiile care nu au atins aceast stare de echilibru vor fi nesaturate.
2
Concentraia % raportat la uniti de mas se exprim prin: cantitatea de substan n grame dizolvat n 100ml soluie
ex. o soluie apoas de NaCl 10g/100g conine 10g NaCl + 90g H2O = 100g soluie.
Concentraia % raportat la volum se exprim prin: ci mililitri de substan lichid sunt dizolvai n 100 ml soluie.
Aa se exprima de obicei concentraia amestecurilor lichide (ex. 50ml etanol cu 50ml ap)
199
Cap. 7
Eficacitatea preparatului depinde, n primul rnd, de caracterul ionic al substanei active, de meninerea solubilitii n fluidele
i esuturile corpului, astfel nct absorbia s fie rapid i total (deoarece medicamentele ajung la receptori pe calea lichidelor
de distribuie ale organismului).
200
Cap. 7
Tabelul. 7.1.
Toate datele din farmacopee sunt aproximative, avnd doar un caracter informativ. Deoarece uneori n timpul preparrii
soluiilor se lucreaz la diferite temperaturi se pot consulta curbele de solubilitate ale substanelor n funcie de temperatur.
Solubilitatea la solveni este dat de constituia chimic a acestora.
201
Cap. 7
Apa distilat este un lichid limpede, fr gust, fr miros (de H2S), trebuie s fie complet lipsit de impuriti, apirogen, sruri,
microorganisme (alge, protozoare) i de asemenea s nu fie bogat n gaze (desigur c o ap distilat complet lipsit de CO2 i
O2 este foarte greu de obinut, ns ea trebuie s fie complet lipsit de alte gaze (ex. amoniac, HCl).
Apa are calitatea de a forma legturi de hidrogen (deoarece fiecare molecul are doi atomi de hidrogen i dou perechi de
electroni neparticipani) i astfel poate forma patru legturi de hidrogen.
Datorit repartizrii sarcinilor pozitive ale hidrogenilor i negative ale oxigenilor molecula apei apare asimetric, reprezentnd
un dipol permanent (asemntor cu un magnet mic).
6
Teoriile care explic comportarea apei ca solvent pornesc de la structura geometric tridimensional a moleculelor.
Ex. la 20C moleculele apei ce au 4 legturi de H este 23%; cu 3 legturi - 20%; cu 2 legturi - 40%, moleculele nelegate
reprezentnd 30%. Aceste proporii se modific dependent de temperatur, de prezena ionilor, a macromoleculelor, a agenilor
tensioactivi etc. Odat cu creterea temperaturii moleculele prezentnd legturi de H se mpuineaz.
De asemenea, datorit puterii sale de disociere, apa distilat este considerat solventul cel mai potrivit pentru reacii ionice.
202
Cap. 7
35
167
335
505
674
845
1017
1189
1360
1535
1709
1884
2061
2239
40
45
50
55
144
290
436
583
730
878
1027
1177
1327
1478
1630
1785
127
255
389
514
644
774
906
1039
1172
1306
1443
114
229
344
460
577
694
812
932
1052
1174
103
207
311
417
523
630
738
847
957
Concentraii de alcool
60
65
70
75
95
190
285
382
480
578
677
779
88
175
264
353
443
535
629
81
163
246
329
414
501
76
153
231
310
391
80
85
90
95
72
144
218
295
68
138
209
65
133
46
n timp, n apa distilat se pot petrece modificri importante, prin dizolvarea bioxidului de carbon din aer, pH-ul poate s scad
pn la 5-6 (prin fierbere parte din CO2 se va elimina modificnd i pH-ul la 6,5, iar cnd acesta este mai mare se poate bnui
prezena impuritilor sau alcalinitatea sticlei.
Conservarea apei prin procedeul oligodinamic (cu ioni de argint), dei mpiedic dezvoltarea unor microorganisme este fr
aciunea asupra saprofiilor (i modific pH-ul spre alcalin).
Apa distilat obinut n aparatur de metal conine deseori urme de metal n cantiti foarte mici care ar putea cataliza unele
reacii de oxidare mai ales la repararea soluiilor injectabile (ele pot fi blocate cu cantiti minime de substane care formeaz cu
metalul compleci neionizabili).
De aceea apa distilat se face cel mai bine n flacoane de sticl neutre ct mai pline, acoperite i sterilizate.
Acest deziderat este dificil de nfptuit, avnd n vedere consumul destul de mare de ap distilat.
Recomandabil ar fi ca apa distilat s se prepare numai pe msura consumului.
203
Cap. 7
Cap. 7
aminofenazona,
fenolii, creozotul,
iodurile,
srurile de argint,
taninurile,
tioderivaii,
timolul etc.
Cap. 7
206
Cap. 7
Controlul aciditii se face prin stabilirea indicelui de aciditate care este corespunztor numrului de mg de potasiu necesare
pentru neutralizarea acizilor grai liberi prezeni ntr-un gram de ulei.
Eantionul este dizolvat ntr-un amestec alcool eter i apoi titrat cu potasiu alcoolic (I.A. < 2 pentru uleiuri foarte pure).
Uleiurile destinate preparatelor uleioase injectabile sunt adesea neutralizate cu carbonat disodic.
Controlul caracterului oxidant: Indicele de iod. Acesta exprim numrul de centigrame de iod susceptibile de a fi fixate de un
gram de materie gras i este de fapt gradul de nesaturare al acizilor grai constitueni i aptitudinile de rncezire sau
caracterul sicativ: 80-100 nesicativ uleiul de arahide; 95-110 uleiul de rapi; 103-123 uleiurile de porumb, floarea soarelui,
susan; 131-185 uleiurile de ricin, nuc etc.
207
Cap. 7
Dei exist dependen ntre solubilitate i viteza de dizolvare, nu ntotdeauna solubilitatea mare este nsoit de vitez de
dizolvare mare (ex. clorhidratul de papaverin, dei este solubil n ap n 25p, soluia se va obine dup un timp mare de
agitare).
208
Cap. 7
Procesul de difuziune are loc, fie prin convecie liber, fie prin convecie forat10:
convecia liber are loc cnd se produce deplasarea unei particule de substan activ
dintr-un fluid de la o poziie la alta printre alte particule ale solventului, ca urmare a diferenei
de greutate specific. Din punct de vedere practic, acest fenomen este destul de restrns,
deoarece acest proces se ntlnete numai la particulele foarte mici sau la moleculele care se
gsesc n stare liber (izolate) n solvent (fenomen guvernat de legea lui Fick).
convecia forat are loc mult mai frecvent i se realizeaz n practic prin agitare
deplasarea unei particule realizndu-se sub aciunea unor fore externe (altele dect cele care
determin convecia liber). Cnd lichidul se afl n repaus sau chiar n micare, la suprafaa
cristalului se va forma o zon de fluid imobilizat, un "film" lichid denumit "strat limit". Acest
strat va determina formarea a 3 zone de scurgere, n care lichidul este n micare fa de
particulele de solid:
zon de curgere laminar (solventul se deplaseaz n fascicole paralele pe lng
peretele cristalului, de fapt alturi de stratul de film);
zon de tranziie (intermediar);
zon extern (de fapt masa fluidului). Viteza de trecere a corpului solid n faza lichid
depinde i de fenomenele care au loc la nivelul interfeelor, precum i de natura regimului
difuzional.
Temperatura
Este un alt factor important care influeneaz dizolvarea. n general, cu ct temperatura
crete, cu att i solubilitatea, respectiv viteza de dizolvare cresc.
Cifrele de solubilitate din Farmacopeea Romn corespund solubilitii la 20C.
Majoritatea substanelor farmaceutice solide prezint cldur de dizolvare pozitiv, deci
solubilitatea lor crete cu temperatura.
Exist i cteva substane solide care posed cldur de dizolvare negativ (ex.
hidroxidul de calciu, metilceluloza, glicerofosfatul i citratul de calciu), deoarece odat cu
procesul de desprindere al moleculelor se produce i o reacie chimic exoterm cu formarea
de hidrai. Ridicarea temperaturii este contraindicat n cazul produselor volatile (ex. cetone,
uleiuri eterice etc.) sau termostabile (ex. bicarbonatul de sodiu care poate trece n carbonat de
sodiu).
Se cunosc cazuri unde solubilitatea nu este influenat dect foarte slab de temperatur
(ex. clorura de sodiu care are solubilitatea de 35g la 100g ap la temperatura camerei, iar la
100C va fi solubil doar n proporie de 39g la 100g ap).
n cazul dizolvrii gazelor, solubilitatea va scdea odat cu creterea temperaturii
(spunem c este n general exotermic, cu cldur de dizolvare negativ).
Presiunea
Aceasta influeneaz n mod special dizolvarea gazelor (acest proces respect n
general legea lui Henry).
Adaosul altor substane i influena pH-ului
Adesea soluiile farmaceutice au n componen nu doar un component care se dizolv,
ci dou sau mai multe. Acest fapt poate determina condiii de dizolvare particulare.
Solubilitatea se poate modifica i prin adaosul altor componente. Adiia srurilor, acizilor
sau bazelor modific esenial procesul de dizolvare:
Adaosul de sruri. n funcie de sistemul de solubilizat aportul de sruri acioneaz
diferit:
n sistemul gaz/lichid, gazele dizolvate se pot elibera prin adugarea unui electrolit (ex.
clorur de sodiu) sau a unui neelectrolit (ex. zaharoza). Degajarea are loc ca urmare a
interaciunii specifice dintre acestea i moleculele de ap. Contactul va reduce densitatea
dizolvantului, eliminnd astfel solubilitatea moleculelor de gaz;
10
Convecie, cureni de convecie = micarea de ansamblu a particulelor unui fluid. Micarea pe vertical a particulelor unui
lichid, determinat de inegalitatea densitilor acestora.
209
Cap. 7
pH-ul este logaritmul cu semn schimbat al activitii ionilor de hidrogen dintr-o soluie apoas.
Aciditatea sau alcalinitatea unei soluii medicamentoase este foarte important pentru: identificarea i determinarea puritii unei
substane, asigurarea stabilitii formei medicamentoase, asigurarea unei activiti optime a formelor medicamentoase
(corespunztoare condiiilor fiziologice a organismului), evitarea incompatibilitilor (datorate reaciei mediului).
Reacia unei soluii se bazeaz pe capacitatea solventului i a substanei dizolvate de a disocia n ioni de H+ i OH-.
Pentru formarea de ioni H+, ntr-o soluie trebuie ca solventul s provoace ionizarea substanei dizolvate care conine n
molecul atomi de hidrogen ionizai.
Apa ca solvent nu acioneaz numai prin ionizarea substanelor dizolvate ci i prin disocierea proprie n ionii H+ i OH-:H2O
H+ + OH-; H2O + H2O H3O + OHValoarea pH-ului unei soluii va da indicaii asupra aciditii sau bazicitii ei:
Valoarea pH-ului
sub 2
2-4
4 - 6,5
6,5 - 7,5
7,5 - 10
10 - 12
peste 12
Reacia soluiei
puternic acid
acid
Slab acid
neutr
Slab alcalin
alcalin
puternic alcalin
210
Cap. 7
12
Tensioactivii sunt substane chimice n molecula crora se gsete cel puin un grup activ cu afinitate pentru solvenii polari i
un radical cu afinitate pentru solvenii apolari (substane amfifile). Moleculele unui agent tensioactiv au proprietatea de a se
asocia n soluiile apoase formnd agregate "micelele", care au form sferic sau lamelar. Micelele prezint un nucleu lipofil, o
zon palisadic i o zon superficial, moleculele substanei de solubilizat localizndu-se ntr-un din aceste trei zone.
13
Tweenurile sunt esteri ai sorbitanului cu acizi grai i eteri cu polioxietilenglicolii. Au caracter bipolar sau amfifil, la dizolvarea
lor n ap (dup depirea concentraiei micelare critice, vor forma micele care se orienteaz spre exterior (spre ap) cu
gruprile hidrofile, puternic polare i spre interior cu partea hidrocarbonatat a moleculei (nepolar sau slab polar). Aceste
grupri au afiniti fa de componentele cu caracter asemntor lor.n practica farmaceutic se cunosc: Tween 20; 40; 60; 65;
80 i 85 corespunztori polioxietilenglicolilor sorbitani: monolaurat; monopalmitat; monostearat; tristearat; monooleat i trioleat,
n concentraii de maximum 2-3%.
211
Cap. 7
Cap. 7
213
Cap. 7
14
n acest caz prin ap distilat proaspt fiart i rcit se va nelege apa distilat fiart 3-5 minute, rcit la temperatur
normal i folosit imediat.
Cnd apa este pstrat mai mult timp i fr precauii ar putea surveni unele reacii datorit virajului pH datorit bioxidului de
carbon dizolvat n ap.
15
Argumentele pentru eliberarea soluiilor nefiltrate sunt c: prin filtrate se ndeprteaz o parte din componentele aflate n
tinctur sau extract i deci poate avea loc modificarea parial a aciunii medicamentului.
Acest fapt este valabil mai ales c pn n prezent s-a studiat destul de puin aciunea complexului de substane care nsoesc
principiile active n comparaie cu substana activ pur din droguri.
Argumentele pentru filtrarea soluiilor sunt tot att de serioase mai ales cnd sunt furnizate de farmacopee.
Astfel, farmacopeea indic la prepararea unor extracte uscate defecarea cu ap a soluiei alcoolice concentrate nainte de a fi
supuse evaporrii pn la sec. n acelai timp farmacopeea admite prepararea de extracte fluide din extractele uscate sau
tincturi (ex. o soluie apoas cu 2,5g extract fluid de china i o alta cu 10g de data aceasta tinctur de China vor avea acelai
coninut n alcaloizi total de 0,1g dar prima soluie va fi puin opalescent, iar a doua va prezenta un precipitat.
Reacia soluiei preparat cu tinctura va fi uor acid.
n industria medicamentelor se prepar o serie de produse care conin principii active totale din droguri ntr-o stare de puritate
avansat, debarasate de substanele nsoitoare din drog.
Acestea dizolvate sau amestecate cu ap vor da soluii limpezi, contrar soluiilor extractive corespunztoare.
214
Cap. 7
n cazul cnd sunt prescrise direct un anumit numr de comprimate sau un numr de
mililitri de soluie, se va trece la pulverizarea comprimatelor apoi la solubilizarea n ap
(eventual la cald).
Excipienii de preparare insolubili (talc, amidon, lactoz etc.) sunt ndeprtai prin filtrare.
n cazul soluiilor prescrise16 se va lua n lucru cantitatea sau fiolele indicate.
n cazul cnd sunt prescrise cantitile de substan i nu comprimate sau fiole se va lua
n lucru numrul de fiole sau comprimate corespunztor cantitii prescrise, fr a se ine cont
de greutatea comprimatelor (care au greutatea mai mare datorit adaosului excipienilor).
Dup pulverizare comprimatele se dizolv separat ntr-o parte de ap rece (sau la cald),
dup proprietile substanei, soluia se filtreaz, se spal filtrul, dup care se vor dizolva
celelalte componente prescrise i se va completa la cantitatea indicat.
Dup dizolvarea comprimatelor se va verifica claritatea soluiilor (indicatoare a gradului
de solubilizare) dup care se va executa filtrarea (dup caz prin hrtie de filtru, vat sau alt
material poros).
7.4.1.4. Prescrierea, eliberarea i conservarea soluiilor
Soluiile magistrale se prescriu ntotdeauna n cantiti relativ mici care se utilizeaz n
2-4 zile.
Vasele de eliberarea a medicamentelor se aleg n funcie de cantitile de soluie
prescrise (fig. 7.11. i 7.12.). Toate medicamentele lichide se expediaz sub form de soluii
clare (soluia filtrndu-se).
16
n aceste situaii se va avea n vedere dac nu au avut loc, prin asociere cu celelalte comprimate, un mediu nefavorabil
substanei active n soluie sau dac unii stabilizani componeni ai soluiei injectabile nu reacioneaz cu celelalte substane.)
215
Cap. 7
Flacoanele de expediie vor purta etichete cu indicaia "intern" sau "extern" avnd
nscrise de asemenea i modul de administrare complet.
Dac este necesar, pe flacoane se mai pot aplica etichete cu textul:
- "Otrav",
- "A se pstra la loc rcoros",
- "La ntuneric",
- "A se agita nainte de ntrebuinare" etc.
Majoritatea soluiilor sunt limpezi posednd caracteristicile organoleptice i fizicochimice ale componentelor, densitatea i vscozitatea variind n funcie de natura substanelor
dizolvate i a solventului (aceasta determinnd i pH-ul foarte variat).
n multe situaii pentru a se asigura stabilitatea fizico-chimic a soluiilor se impune
ajustarea pH-ului la un optim de stabilitate17.
Controlul soluiilor medicamentoase se face determinnd:
- caracterele fizice,
- chimice i
- organoleptice.
n acest scop se fac controale calitative i cantitative n funcie de natura substanelor.
Alterrile din timpul conservrii
Pe perioada conservrii, soluiile medicamentoase pot suferi o serie de alterri care pot
fi observate prin modificri: ale culorii, ale gustului, ale pH-ului, prin apariia de sedimente i
flocoane. n multe cazuri ns, alterarea soluiilor nu se poate sesiza prin fenomene vizibile.
De asemenea, ntre componentele asociate n soluii pot avea loc o serie de reacii care
duc la schimbri n detrimentul soluiilor medicamentoase, urmate de unele incompatibiliti
farmaceutice care duc la descompunerea sau inactivarea substanelor asociate, ineficace
terapeutic, uneori chiar nocive, toxice.
Siropurile, datorit coninutului pot deveni medii propice pentru dezvoltarea microbian.
Pot de asemenea influena compoziia soluiilor: aerul, oxigenul atmosferic, diferenele
de temperatur, lumina, alcalinitatea cedat de sticlele folosite ca ambalaje pot favoriza
reaciile redox sau pot avea loc hidrolizrile unor substane (procese care au loc n prezena
enzimelor hidrolizante).
Preparatele care au aspectul modificat nu se mai folosesc!
Exemple de soluii apoase
Soluia de sulfat acetat bazic de plumb (Solutio plumbi subacetici)
Plumbi oxydati
10,0
Plumbi acetici
30,0
Aquae
q.s.
M.f. sol.
D.S.ext. dup aviz
Se folosete ca decongestiv n afeciunile inflamatorii sub form de comprese sau n compoziia unor unguente.
17
216
Cap. 7
217
Cap. 7
Oxidul de calciu se umecteaz cu 5g ap de var, se adaug apoi treptat 100ml ap. Se va agita periodic suspensia
obinut, fiind nlturat supernatantul rezultat n urma decantrii.
Reziduul se va amesteca din nou cu 100ml ap, se agit puternic i se las s sedimenteze (n repaus). n momentul
ntrebuinrii soluia se decanteaz i filtreaz prin strat de vat.
Soluia obinut va fi incolor, limpede cu reacie alcalin. La contactul cu aerul, prin nclzire, soluiile se pot tulbura
(carbonateaz i precipit carbonatul de calciu).
Se va pstra obligatoriu n sticle pline, bine nchise la temperaturi sub 23-25C (deoarece solubilitatea hidroxidului de
calciu este invers proporional cu temperatura).
Depozitele de pe gtul sticlei de carbonat de calciu se pot cura cu acid clorhidric diluat. Se ntrebuineaz n toate
cazurile de hiperaciditate, timpanism i ca antidiareic. Se poate folosi i ca topic.
Mrimea particulelor este doar teoretic numai dac se consider c particulele sunt sferice. n realitate, macromoleculele
care dau dispersii coloidale au forma alungit, cubic, aglomerate etc. sau liniar (polimerii sintetici).
Care pot ajunge pn la 500m. Din acest motiv este mult mai corect exprimarea mrimii particulelor prin numrul de atomi pe
care i conine (care este cuprins ntre 103-109).
Dispersiile coloidale sunt sisteme microheterogene compuse din cel puin dou faze.
Substanele dispersate (ca i mediul de dispersie) pot fi solide, lichide sau gazoase:
Mediul de dispersie
Gaz
Lichid
Solid
Faza dispersat
gaz
lichid
solid
gaz
lichid
solid
gaz
lichid
solid
218
Cap. 7
organici sunt mai puin stabili i, prin modificri de temperatur, pH sau concentraie, se pot
descompune i solubiliza. De asemenea, muli coloizi organici au n componena lor grupri
acide sau bazice i se comport n mod similar cu electroliii.
n funcie de aceste proprieti, agenii de dispersie i emulgatorii, se clasific n:
coloizi anion-activi (ex. spunuri alcaline, pectine, carboximetilceluloze),
coloizi cation-activi (ex. gelatine acide, derivai de amoniu cuaternar),
coloizi inactivi ionogen (ex. alcooli polivinilici, lecitine, metilceluloze, polietilenglicoli)
n funcie de comportarea fazei dispersate fa de mediul de dispersie, sistemele
disperse coloidale se pot mpri n dou grupe:
coloizi liofobi (coloizi corpusculari)
coloizi liofili la rndul lor:
- moleculari (comp. macromoleculari);
- micelari (coloizi de asociaie).
Coloizi liofobi (corpusculari)
Sunt particule de substane insolubile n faza dispersant (dispersat), constituite dintrun ansamblu de atomi sau molecule neutre, care nu au afinitate fa de mediul de dispersie.
Se utilizeaz mai ales srurile coloidale de argint, la care particulele de argint metalic
sunt nvelite nc de la preparare cu un coloid protector liofil, de natur proteic, care le
confer stabilitate.
F.R. X oficializeaz proteinatul de argint (Argenti proteinas, protargol) i argintul coloidal
(Argentum colloidale, colargol), care se folosesc sub form de soluii coloidale n concentraii
de 1-2%. Se prepar, de asemenea, i soluii coloidale de vitelinat de argint (argirol),10%.
Exemple:
Rp./
Argenti proteinas
1,00
Aquae destillatae q.s. ad 100,00
M.f. sol.
D.S.ext. dup aviz
Rp./
Colargoli
Aquae destillatae
M.f. sol.
D.S. ext., picturi n ochi
0,20
10,00
Rp./
Protargoli
0,10
Aquae destillatae ad
10ml 1 fi I
M.f. sol.
D.S. ext., picturi n nas
Rp./
Argenti vitelinas
Aquae destillatae
M.f. sol.
D.S. ext.
q.s. a
10,00
100,00
Preparare. ntr-o capsul de porelan se presar sare coloidal de argint la suprafaa apei i se las n repaus 30-60 de
minute. Dac este nevoie, se omogenizeaz prin uoar amestecare cu o baghet de sticl. Se filtreaz prin tifon sau strat
subire de vat.
Observaii. Fiind substane colorate, srurile coloidale de argint nu se cntresc direct pe platanul balanei, ci pe o
textur sau celofan, dup ce au fost scoase din recipiente cu ajutorul unei linguri din plastic (nu de metal). La prepararea soluiilor
apoase cu sruri coloidale de argint, dizolvarea se face "per descensum", evitnd triturarea i agitarea energic prin care s-ar
distruge structura particulelor coloidale. Prin agitare lichidul spumific, ngreunnd dispersarea particulelor coloidale din spum
(fig.10.14.).
219
Cap. 7
Proteinatul de argint (protargol, F.R. X) conine cel puin 7,8% i cel mult 8,3% argint,
este o pulbere fin, aderent, galben-brun sau brun, fr miros cu gust amrui, metalic,
puin higroscopic. Se dizolv lent n 2ml ap, solubil n glicerol i practic insolubil n alcool,
cloroform i eter.
Argintul coloidal (colargol) conine cel puin 70% argint, se prezint sub form de
lamele cu luciu metalic sau pulbere granuloas cenuie, negru-verzui sau albastru nchis, cu
miros slab caracteristic i gust metalic. Se dizolv lent n ap i alcool diluat, este practic
insolubil n alcool i eter.
Vitelinatul de argint (argirol) conine cel puin 20% argint, se prezint sub form de
fragmente sau lamele lucioase, albastru-nchis sau verzui-negricios, higroscopic, fr miros.
Este solubil n ap (soluiile apoase au miros caracteristic) i glicerin, se dizolv lent i
complet n alcool diluat, este practic insolubil n alcool i eter.
Datorit proprietilor chimice, srurile coloidale ale argintului sunt incompatibile cu
electroliii (produc eflorare coloidului), adrenalina, sruri de alcaloizi, tanin.
Prin nclzire, soluiile cu sruri coloidale ale argintului se descompun i floculeaz.
n general, aceste soluii coloidale se prepar pe cale aseptic, ele fiind utilizate ca
picturi n ochi, picturi n nas, intr n compoziia unguentelor, supozitoarelor.
n aceste cazuri, la preparare se respect condiiile prevzute de farmacopee la
monografiile respective.
Astfel, n cazul soluiilor cu sruri coloidale de argint, picturi pentru nas i picturi
pentru ochi, se poate folosi ca i conservant boratul fenilmercuric n concentraie de 1:50.000
(n scopul asigurrii sterilitii n decurs de o or de la preparare), fapt care se menioneaz
pe eticheta recipientului.
Cnd este necesar, izotonizarea soluiilor cu sruri coloidale de argint se va face cu
glucoz.
Conservare. Se prepar la nevoie, n cantiti mici i se elibereaz n recipiente colorate,
ferit de lumin, bine nchise.
ntrebuinri. Ca antiseptice de uz extern, sub form de aplicaii pe mucoase.
Coloizii liofili (macromoleculari, mucilagiile19)
Coloizii liofili utilizai n practica farmaceutic sunt substane anorganice sau organice, a
cror mas molecular depete ordinul de mrime 104, cu structur liniar, filiform i ale
cror soluii apoase sunt denumite mucilagii.
Prepararea mucilagiilor
Se realizeaz prin mbibarea i dizolvarea n ap a compuilor macromoleculari naturali,
semisintetici sau sintetici. mbibarea este favorizat de prezena substanelor cu grupri
hidrofile (alcool, glicerol, zaharoz), iar dizolvarea este favorizat de cldur (excepie este
metilceluloza). Mucilagiile (hidrosoluri) sunt soluii apoase cu concentraii de 0,5% pn la 12%, coloizii liofili.
Hidrogelurile (de consistena unguentelor) conin coloizi liofili n concentraii mai mari, 510%. Stabilitatea mucilagiilor este limitat, iar influena nefavorabil a numeroi factori20 se
19
220
Cap. 7
manifest prin:
depolimerizarea macromoleculelor cu scderea concomitent a vscozitii soluiilor
(aciunea temperaturii ridicate timp ndelungat, pH-ul foarte acid sau alcalin);
deshidratarea, flocularea coloidului (electroliii n concentraii mari, alcoolul n
concentraie de peste 30-40%, substanele avide fa de ap ca PEG-uri, glicerin,
propilenglicol);
sfrmarea unor sruri insolubile cu unele metale (clorura de calciu cu mucilagii de
alginat de sodiu, carboximetilceluloza sodic etc.).
n general, compuii macromoleculari pot prezenta tendina de a forma compleci cu
substanele medicamentoase i capacitatea de absorbie prin legturi secundare
(polivinilpirolidona, metilceluloz etc).
Conservare - n recipiente mici (50-100ml) bine nchise, la loc rcoros pentru a evita
evaporarea apei i modificarea consistenei. Fiind medii care favorizeaz dezvoltarea
microorganismelor este necesar adugarea de conservani, amestec nipagin-nipasol
(0,075g% i, respectiv, 0,025g%) (F.R. X), borat fenilmercuric 1:50.000 (pt. preparatele de uz
extern). Sterilizarea se poate face (la termorezistente) n baia de ap, timp de 30 de minute.
Condiii de calitate i control
Descriere: lichide limpezi sau opalescente, vscoase, incolore sau slab glbui, fr
miros, cu pH specific.
Determinarea vscozitii. Se realizeaz cu ajutorul vscozimetrului cu bil (Hippler)
pentru determinarea vscozitii dinamice i cu vscozimetrul rotaional (Brookfeld) pentru
determinarea vscozitii de structur.
Utilizare: ca ageni de vscozitate pentru stabilirea unor forme farmaceutice:-dispersii
eterogene (emulsii, suspensii), ca excipieni aglutinani la prepararea pilulelor, comprimatelor,
drajeurilor, ca formatori de film pentru pelicuele medicamentoase, ca excipieni pentru
unguente, supozitoare.
Mai rar se folosesc ca: emoliente (cataplasme), laxative (datorit capacitii de mbibare
sau corectoare de gust).
Exemple de mucilagii
Mucilag de gum arabic 30%
Rp./
Gummi arabici
30,00
Methylis parahydrocxybenzoas 0,075
Propylis parahyderocxybenzoas 0,025
Aquae destillatae q.s. ad.
100,00
M.f. mucilagi
D.S.ext.
p-Hidrobenzoatul de metil i p-hidroxiben-zoatul de propil se dizolv prin nclzire n 68g ap; dup rcire se completeaz
cu acelai solvent la 70g. Guma arabic se spal n prealabil sub jet de ap.
Se introduce ntr-un scule de tifon.
Acesta se cufund n vasul n care se afl soluia de parahidroxibenzoai.
Dup dizolvare se filtreaz prin tifon i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100ml, care se nchid i se in n baia de
ap o or (F.R. X).
Atunci cnd dispunem de pulbere de gum arabic, aceasta se tritureaz n mojar cu soluia de parahidroxibenzoai,
adugat n poriuni mici, formnd o past care se dilueaz apoi cu restul soluiei. n continuare se procedeaz conform
prevederilor farmacopeei.
Observaii. Splarea gumei are scopul de a ndeprta praful de pe suprafaa granulelor.
Splarea nu trebuie s dureze mai mult de 5 minute i se realizeaz ntr-un pahar Berzelius sau pe o sit metalic deas.
La folosirea pulberii de gum arabic aerul adsorbit la suprafaa particulelor mpiedic umectarea i determin formarea
de conglomerate mai greu de dispersat.
nlturarea aerului se face prin triturarea pulberii de gum arabic singur sau prin umectarea cu alcool, glicerin,
propilenglicol (0,5g alcool pentru o parte gum).
Alcoolul nu este absorbit de gum ci favorizeaz ptrunderea mucilagului n baia de ap; timp de o or are loc
desenzimarea i sterilizarea mucilagului.
Dac nu se produce desenzimarea, datorit oxidazelor i peroxidazelor care acioneaz ca oxidani, se produc coloraii
sau precipitate la asociere cu substane ca: aminofenazona, antipirina, aspirina, adrenalina, cresolul, guaiacolul, fenolul,
resorcinolul, taninul, timolul, salicilatul de sodiu, alcaloizii (atropina, scopolamina).
La monografia Gummi arabicum F.R. X prevede ca n preparatele farmaceutice s se foloseasc numai Gummi
221
Cap. 7
222
Cap. 7
5,00
q.s. ad. 100,00
Pulberea de alginat de sodiu se tritureaz cu soluia conservant i se disperseaz prin nclzire pe baia de ap,
amestecnd continuu. Dup rcire se completeaz apa evaporat.
Mucilagul se poate prepara i n prezena glicerinei, n acest caz pulberea de alginat de sodiu se tritureaz cu glicerina
luat n cantitate de 2-4 ori mai mare fa de cantitatea de alginat i se adaug apa nclzit la 70C; se tritureaz pn la
omogenizare.
Observaii. Alginatul de sodiu este o sare solubil n ap (sare a acidului alginic), poliglucid vegetal extras din alge
brune marine, constnd din resturi de acid D-manironic legate 1-4 glucozidic.
Acidul alginic este un polielectrolit anionic, cu greutatea molecular 40.000-250.000, insolubil n ap; srurile sale (de
sodiu, magneziu i amoniu) sunt solubile n ap.
Alginaii de uz comercial au un grad de polimerizare cuprins ntre 100 i 1000.
Glicerina folosit la prepararea mucilagului realizeaz umectarea, accelernd mbibarea i dizolvarea alginatului de sodiu,
fenomene favorizate i de apa cald. n locul glicerinei se poate folosi i etanol, PEG, propilenglicol sau zahr, care accelereaz
dizolvarea n ap datorit gruprilor hidrofile.
Incompatibiliti. Datorit gruprilor ionogene d o serie de incompatibiliti, astfel:
precipit cu ionii de Ca2+, cu ionii altor metale polivalente cu excepia Mg2+ (Ba2+, Zn2+, Cu2+, Al3+, Ag+);
alcoolul n concentraie de peste 30%, PEG-urile lichide, electroliii n concentraii ridicate produc flocularea;
223
Cap. 7
n soluii acide precipit acidul alginic; n mediu acid i alcalin are loc scindarea legturilor glicozidice i
depolimerizarea;
este incompatibil cu sruri cuaternare de amoniu i, n general, cu substane cu caracter cationic; cu balsamul de Peru,
balsamul de Tolu, acidul salicilic.
Descriere: mucilag vscos, de culoare glbuie, translucid sau opalescent, miscibil cu apa.
Conservare: n recipiente bine nchise, ferit de lumin, la rece.
ntrebuinri: ca agent de cretere a vscozitii mediului de dispersie n cazul emulsiilor i a suspensiilor n cantiti
corespunztoare la 0,5-2g alginat de sodiu pentru 100g faz lichid, la obinerea unor preparate peliculogene.
Mucilag de carbopoli
Preparare. Carbopolul pulbere n concen-traie de 0,1-2,0g% se disperseaz n ap distilat prin agitare, evitnd formarea
de aglomerate. n suspensia omogen obinut, fr bule de aer, se adaug pentru fiecare gram de carbopol cte 3g soluie
NaOH 10% la pH 7. Dup fiecare poriune de soluie alcalin adugat se agit uor.
Observaie. Carbopolii sunt polimeri anionici de carboxivinil (CH2=CH-COOH) i cu greuti moleculare foarte mari (n
farmaceutic se folosesc tipurile 934, 940, 941, 960, 961).
ntre 0,1-0,25% se obin dispersii lichide, iar peste 0,5% rezult geluri. La prepararea mucilagului, carbopolii tind s
formeze aglomerate de particule, cnd stratul solvat de la suprafaa acestor aglomerate va mpiedica difuziunea apei spre
interiorul uscat. De aceea, dispersia carbopolului se face treptat, n ap rece, sub agitare energic.
n continuare se transform carbopolul acid parial solubil n sare solubil prin tratare cu NaOH 10%. Neutralizarea se
poate face i cu Na2CO3, NH3, C2HS-OH sau trietanolamin, obinndu-se ns preparate cu vscozitate diferit. Soluia alcalin
se adaug n poriuni i se amestec de fiecare dat evitnd includerea aerului, care ulterior va fi greu de ndeprtat, datorit
vscozitii ridicate a mucilagului.
Vscozitatea mucilagului de carbopol scade la un pH ntre 3 i 12, sub influena luminii solare, n prezena electroliilor.
Incompatibiliti.
incompatibil cu rezorcinolul i fenilbutazona.
Conservare: n recipiente bine nchise, ferit de lumin.
Ca i conservani se pot folosi nipagin 0,1%, clorur de benzalconiu 0,01 %.
ntrebuinri: ca agent de suspendare, acionnd prin creterea vscozitii mediului de dispersie i prin tipul de curgere
pe care l confer soluiei (curgere plastic), ca emulgator pentru emulsiile de uz extern de tip U/A.
15,00
15,00
25,00
100,00
Oxidul de zinc trecut prin sita VI se tritureaz cu 15g glicerin. Gelatina se umecteaz cu 45g soluie conservant, dup
224
Cap. 7
Cap. 7
Din aceast categorie21 fac parte substane ca: anestezina, salolul, salicilatul de bismut,
sulful, barbiturice, antibiotice, sulfamide, steroizi, crbunele medicinal, fenacetina etc.
Cantitatea i tipul agentului de suspensie se aleg n funcie de proprietile lor, dar i a
concentraiei substanei care se suspend.
Se folosesc sub form de pulbere, dar mai ales sub form de mucilagii care s realizeze
o concentraie optim de agent de suspendare sub form de pulbere (tab. 10.3).
Tabelul 7.3.
Cei mai folosii ageni de suspensie
Agent de suspensie
alginat de sodiu
Gelatin
gum arabic
Pectin
Tragacanta
Metilceluloz
carboximetilceluloz sodic
alcool polivinilic (APV)
Bentonit
Polivinilpirolidon (PVP)
Cantitatea (g) la
100g suspensie
0,5-2
0,5-2
2-5
1-2
0,5-1
0,5-1-2
0,5-2
1-5
3-5
0,5-1
226
Cap. 7
0,50
0,60
4,00
20,00
150,00
Preparare. Clorhidratul de papaverin i o cantitate egal de carbonat de sodiu vor fi pulverizate i omogenizate n mojar,
n prezena unei cantiti minime de ap.
Se adaug agentul de suspendare sub form de mucilag, apoi siropul i n final soluia de diuretin, obinut prin
dizolvarea diuretinei n ap la fierbere (eventual tratat cu cteva picturi de soluie hidroxid de sodiu, pn la obinerea unei
soluii limpezi), n care s-a dizolvat fenobarbitalul sodic, dup rcirea acesteia.
Observaii. Papaverina, substan practic insolubil n ap, va fi scoas din soluie n me-diul alcalin creat de
fenobarbitalul sodic i diuretin.
Pentru a evita aceast incompatibilitate, se va suspenda papaverina baz.
ntruct aceasta nu exist ca atare n farmacie, o vom obine "ex tempore" sub forma unei dispersii omogene prin
deplasarea bazei slabe din sarea sa n prezena unei cantiti egale de carbonat de sodiu i adaosul unui agent de vscozitate
(metilceluloz).
Diuretina va fi dizolvat n ap pentru a evita carbonatarea sa, fiind cunoscut afinitatea acestei substane pentru CO2.
Tot n scopul obinerii unei soluii limpezi, diuretina, eventual carbonatat, va fi tratat cu soluie de hidroxid de sodiu 10%
cteva picturi.
Rp./
Kalii iodati
Natrii benzoatis
aa
Papaverini hydrochloridi
Codeini hydrochloridi
Cofeini et Natrii benzoatis
Sirupi tiocoli
Aquae
ad
M.f.sol.
D.S.int., dup aviz
2,00
0,10
0,20
1,00
60,00
200,00
Preparare. Papaverina se tritureaz n mojar cu o cantitate egal de carbonat de sodiu i o cantitate minim de ap.
227
Cap. 7
3,00
10,00
1,5
20,00
100,00
228
Cap. 7
7.4.3.2. Emulsii
Emulsiile sunt preparate lichide, mai mult sau mai puin vscoase, constituite dintr-un
sistem dispers, format din dou faze lichide, heterogene, nemiscibile, realizat cu
ajutorul unor emulgatori i destinat administrrii interne sau externe
Ca form de prezentare emulsiile pot fi: lichide, moi sau semisolide (unele linimente,
unguente sau supozitoare pot fi considerate, din punct de vedere fizico-chimic, emulsii).
Farmacopeele delimiteaz sub denumirea de emulsii doar formele lichide, din acest punct de
vedere calsificndu-se n:
emulsii U/A (ulei/ap) i
emulsii A/U (ap/ulei).
Pentru administrrile interne se folosesc numai emulsiile U/A. Componentele unei
emulsii sunt:
faza intern (faza dispersat) discontinu, constituit dintr-un lichid dispersat sau
emulsionat sub form de picturi fine (cu d =0,1-10m). Mrimea obinuit a particulelor este
de 0,2-5m. Cu ct particulele sunt mai mici, stabilitatea emulsiei crete.
faza extern (faza dispersant, mediu de dispersie, faza continu);
emulgatorul (agentul de emulsionare) care favorizeaz dispersarea fazei interne,
nemiscibil cu faza extern i asigur stabilitatea emulsiei pentru un anumit timp.Emulsiile
sunt mai stabile atunci cnd diferena dintre densitile celor dou faze este minim, diametrul
particulelor dispersate este foarte mic (1-5 m), concentraia fazei dispersate este mic,
vscozitatea mediului23 de dispersare este ct mai mare.
O emulsie este considerat fin, cnd particulele dispersate au dimensiunile cuprinse
pn la 5-6m i grosier, cnd particulele au diametrul de pn la 10m.
Aspectul de opacitate este rezultanta indicilor diferii de refracie a fazelor, starea de
transparen a sistemelor ntlnindu-se doar la mrimi ale particulelor sub 0,5m.
n funcie de mecanismele de aciune, emulgatorii pot fi:
emulgatori propriu-zii (adevrai) care acioneaz prin formarea unui film coerent n
jurul particulelor dispersate i reduc tensiunea superficial interfacial (ex. substanele
tensioactive amfifile tween-uri, spanuri, spunuri);
23
Vscozitatea emulsiei poate fi dat de vscozitile proprii ale fazelor externe, interne, de concentraia i mrimea particulelor
fazei disperse, precum i de ctre tipul emulgatorului. S-a constatat c exist o relaie direct ntre vscozitatea unei emulsii i
aceea a fazei externe. n raport cu vscozitatea fazei externe, vscozitatea fazei interne este mult mai redus. Vscozitatea
emulsiilor este influenat n msur mai mare de concentraia fazei interne. Mrimea particulelor influeneaz vscozitatea,
aceasta fiind cu att mai mare cu ct fineea dispersiei este mai mare.
Denumire comercial
Span (20, 40, 60, 65, 80, 85)
Tween (20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85)
Myrj (45, 49, 51, 52, 53, 59)
Arlacel (85, 65, 83, 80, 60, 20)
Atlas G (peste 50 tipuri)
Emcol (peste 10 tipuri)
Pure
Tegin (515)
Atmul (67, 84)
Aldo (28)
Glaurin
Renex
Tensopol
Oleat de sodiu
G (1702, 1425, 1256, 1096, 1144, 1471)
Esteri ai acizilor grai cu zaharoza
Brij (35, 30)
Methocel
Span (60, 80, 40, 20)
Emulphor VN-430
PEG-400
Igepal Ca-630
Compoziie
monostearai, tristearai, trioleai monovaleni de sorbitan
monostearai, monooleai, trioleai, tristearai, monolaurai de polietilenglicol sorbitan
monostearai, oleai de sodiu, de polietilenglicol
monooleai, trioleai, monostearai, tristearai, sesquioleai de sorbitan
esteri ai ac. grai cu propilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, polipropilenglicol,
tetraetilenglicol
esteri ai acizilor grai cu dietilenglicol, etilenglicol, propilengligol
monostearai de propilenglicol i de gliceril
monostearai de gliceril solubili
monostearai de gliceril
monostearai de gliceril solubili
monolaurai de dietilenglicol
esteri ai acizilor grai i rini cu polietilenglicoli
laurilsulfai de sodiu
oleai sodici
eteri ai POES cu derivai de uleiuri, lanolin etc.
distearai, dioleai, dipalmitai i monopalmitai de zaharoz
eteri laurici ai polietilenglicolului
Metilceluloza
monolaurai, monopalmitai, mono-oleai, monostearai de sorbitan
esteri de polietilenglicoli cu acizi grai
monolaurai i monostearai de polietilenglicol
polietilenglicoli-alkil-fenoli
Numrul emulgatorilor este mult mai mare i n continu cretere, cei mai noi fiind: Ceepryn, Roccal, Isothane, Duponol,
Ultrawet i Hyamine.
Majoritatea emulgatorilor sunt, din punct de vedere al naturii ionice, ageni tensioactivi neionici, existnd i cteva excepii:
Ceeprugu, Roccal, Hyanine, Isothane (cationici) i Auponal, Ultrawet, Oleatul de sodiu, Aldo (anionici).
229
Cap. 7
1,5
6,2
10,5 (ulei)
Span 80
4,3
4,5
10,7
Preparare: ntr-un flacon de sticl de 150g vom introduce 50g ulei de parafin, 2,9g Tween 80, 2,1g Span 80 i ap
distilat pn la 100g. Se agit puternic i se obine emulsia U/A cu o stabilitate corespunztoare.
230
Cap. 7
231
Cap. 7
K = 100 - 50
K = 50 - 20
K = 20 10
K = 10 1
K<1
miliarde particule
miliarde particule
miliarde particule
miliarde particule
miliard particule
Cap. 7
folosite la preparare.
Emulsii de uz intern
Emulsia uleioas (F.R. X)
La monografia "Emulsiones", se menioneaz c, dac n prescripia medical se prevede ca vehicul, emulsia uleioas.
Aceasta se prepar din:
2,00
0,60
15,0
120,00
Emulsii de uz extern
Emulsiile de uz extern nu au o monografie special, n F.R. se prevede ns c aceste
forme farmaceutice trebuie s corespund prevederilor monografiei generale de la
"Oculoguttae", "Otoguttae" i "Rhinoguttae", iar, datorit variaiilor n greutate i a coninutului
n principii activi, se va face conform prevederilor monografiei formelor farmaceutice de care
aparin.
233
Cap. 7
Emulsiile de uz extern sunt, n cea mai mare parte, emulsii de tip A/U, dar se ntlnesc i
emulsii de tip U/A.
Erine cu efedrin i eucaliptol
Rp./
Ephedrini hydrochloridi
Olei eucalypti 1%
M.f.emulsio.
D.S.ext., picturi n nas
0,15
20,00
Preparare. Efedrina, fiind insolubil n ulei, dar uor solubil n ap (1:4), se dizolv n cantitatea de ap necesar (circa
1g ap), iar soluia obinut se va emulsiona cu o cantitate egal de lanolin n uleiul 1%.
Practic, reeta se execut astfel: lanolina (1g) se dizolv prin uoar nclzire n aproximativ 5g ulei de Eucalipt, se aduce
ntr-un mojar i se adaug soluia apoas de efedrin hidrocloric, triturnd energic pentru formarea emulsiei primare.
Aceasta se dilueaz apoi cu restul de ulei.
Omogenizarea timp de 35 de min. la omogenizatorul electric, cu 5.000-10.000 tur./min. duce la obinerea unei emulsii de
calitate superioar. Preparatul este emulsie de tip A/U, faza apoas fiind soluia de efedrin hidrocloric, iar faza uleioas uleiul
de Eucalipt.
Emulgatorul este lanolina, care datorit colesterolului coninut, formeaz emulsii de tip A/U.
Lanolina anhidr ncorporeaz 200-300% ap distilat, sub forma de emulsie de tip A/IU, dar n reet fiind vorba despre
o soluie, lanolina se ia n cantitate egal cu soluia de emulsionat.
Uleiul de Eucalipt se obine prin amestecarea eucaliptolului (msurat n picturi) cu ulei de floarea soarelui.
Preparatul fiind o erin este interzis utilizarea uleiului de parafin ca vehicul (F.R. X). Dac n prescripie mai sunt i alte
substane medicamentoase, acestea se vor dizolva n funcie de solubilitatea lor n ap sau n ulei.
20,00
0,05
0,10
10,00
Mentolul i eucaliptolul sunt insolubile n ap, dar foarte uor solubile n ulei. De aceea, mentolul se dizolv n 0,5-1g ulei
de floarea soarelui, se adaug eucaliptolul i se emulsioneaz cu 2,5-5g mucilag de metilceluloz 2% (0,5-1% metilceluloz). n
locul apei se recomand utilizarea soluiei izotonice (NaCI 0,9%, dizolvant pentru picturi de ochi, glucoz 5%) i adugarea unui
conservant (borat fenil mercuric 1:50.000).
Preparare. Se aduc ntr-un mojar 3g mucilag de metilceluloz i se adaug n picturi, triturnd pentru emulsionare
soluia de ulei de floarea soarelui (1g) care conine mentolul i eucaliptolul.
Emulsia primar obinut se dilueaz pn la 10g cu o soluie izotonic (circa 6g) de NaCI sau de glucoz n care s-a
dizolvat efedrina hidrocloric; se adaug 2 picturi soluie de borat fenil mercuric 0,2% i se omogenizeaz.
Observaii. Se obine o emulsie de tip U/A, faza uleioas fiind constituit din eucaliptol, mentol i ulei de floarea soarelui.
S-ar putea emulsiona chiar numai soluia (eutecticul) obinut prin dizolvarea mentolului n eucaliptol, fr adugarea de ulei, dar
acesta reduce efectul iritant al eucaliptolului i mentolului.
Cntrirea eucaliptolului este mai comod dac se reduce la o soluie 10% eucaliptol n ulei de floarea soarelui, din care
se ia 1g.
Emulgatorul de tip U/A este metilceluloza, care acioneaz prin mrirea vscozitii fazei externe.
Serul fiziologic are rol de izotonizant. Utilizarea soluiei izotonizante de glucoz confer preparatului un gust mai uor de
suportat, dac la administrare ajunge ntmpltor n cavitatea bucal. Conservant este boratul fenil mercuric.
Erine aromate
Eucaliptol
Camfor
Gomenol
Mentol
aa
0,05
Clorhidrat de efedrin
20,00
Erine cu gomenol i efedrin
Gomenol
0,05
Efedrin
0,05
Ap
la
10,00
234
Cap. 7
Aplicarea medicamentelor pe cale injectabil s-a putut realiza odat cu inventarea seringii de ctre Pravaz, n 1831, dar
realizarea tehnic a avut un traiect sinuos pn la descoperirea sterilizrii soluiilor.
Prima aplicare subcutanat i aparine lui Lafargue, care a administrat clorhidrat de morfin subcutan.
Dup ce Pasteur pune bazele sterilizrii, calea medicaiei parenterale este deschis. Primii care au produs ambalaje destinate
medicamentelor pentru uz injectabil au fost rusul Pel i francezul Limonsin, n 1885-1886.
n Romnia medicamentele injectabile au fost oficializate n 1925, n ediia a 2-a a farmacopeei, figurnd peste 20 de
monografii.
26
Multe medicamente care au structur polipeptidic (hormoni gonadotropi, insulin) sunt inactivate de echipamentul enzimatic
din intestin, n acelai context, penicilinele G, heparina, arsenobenzolii, vitamina B12, unele anestezice locale nu sunt absorbite
n intestin, de aceea calea parenteral asigur avantajul administrrii eficiente.
27
De exemplu, per os, emetina are aciune vomitiv, iar morfina este constipant.
28
Acestea sunt, de obicei, macromolecule (cu greutate molecular mare) care nu traverseaz intestinul i, de aceea, calea de
administrare este calea i.v.
Ele au capacitatea de a vehicula ore sau chiar zile n organismele deshidratate, meninnd astfel raportul hidromineral.
235
Cap. 7
29
Structura substanelor pirogene nu este nc pe de-plin lmurit. Se pare c este vorba de macropolizaharide
termorezistente la 100C, cu un coninut variabil n azot, sulf, fosfor, diveri radicali (acetil, de acizi grai etc.).
Aceste fraciuni pot fi distruse destul de greu (la 200C, timp de o or) deci, n consecin, metodele de sterilizare uzuale nu
sunt eficiente.
O modalitate de a depirogena apa distilat pro injectione este de a agita timp de 15 min. 1.000ml ap distilat n prezena a 1g
crbune medicinal activat.
Din aceste considerente, recomandarea este de a se utiliza, ntotdeauna, ap distilat sterilizat proaspt, ct mai repede,
dup preparare, fiind interzis utilizarea apei demineralizate pentru soluiile injectabile. F.R. prevede teste chimice i biologice
obligatorii pentru controlul soluiilor injectabile.
236
Cap. 7
Pregtirea recipientelor
Recipientele pentru produsele parenterale sunt confecionate din sticl i sunt astupate
prin aplicarea unui dop de cauciuc sau de plastic (flacoanele) sau nchise prin topirea sticlei
(fiolele).
Fiolele (ampulae) au forme variabile i sunt prevzute cu o prelungire efilat.
Capacitile cele mai frecvente n medicina veterinar a fiolelor sunt cuprinse ntre 1 i
20cm3 i conin de obicei doze unice de medicament.
n fiole, medicamentele sterile se pot afla sub form de soluii, suspensii sau stare solid
(pulbere sau comprimate).
Sticla din care se fabric fiolele trebuie s ntruneasc anumite condiii de calitate
(asupra crora nu vom reveni).
n Romnia, se folosesc cinci tipuri de fiole care trebuie s ndeplineasc condiiile
impuse de STAS 80-65 (tab. 7.4).
237
Cap. 7
Culoarea
Bici n masa sticlei care se sparg cu un
vrf metalic
Bici care nu se sparg prin apsare cu un
vrf metalic:
Fiole tip A, B, C
Fiole tipul D
Ae: fiole tipul A, B, C
Fiole tipul D
Striuri palpabile
Incluziuni active
Incluziuni inactive
Zgrieturi
Ondulaii optice pronunate
Fisuri sau crpturi
Impuriti n interiorul fiolelor (praf, sticl,
grsimi etc.)
Rezisten la sterilizarea chimic
Stabilitatea chimic
Calciu, plumb i zinc
Cerina
Incolore sau cu nuane foarte slabe verzui sau colorat uniform n brun
Nu se admit
Nu se admit
Se admit negrupate, max. 4, cu dimensiunea cea mai mare pn la 2,5mm
Nu se admit
Se admit distanate i nepalpabile
Nu se admit
Nu se admit
Nu se admit
Nu se admit
Nu se admit
Nu se admit
Nu se admit vizibile cu ochiul liber
La ncercare nu trebuie s se
necorespunztoare
S corespund ncercrii descrise
Lips
gseasc
mai
mult
de
fiol
n afar de fiole, F.R. mai admite folosirea flacoanelor pentru perfuzii sau pentru
condiionarea mai multor doze de soluii atomizate sau liofilizate, fr a se meniona neaprat
condiiile de calitate.
n alte ri sunt oficializate flacoane fabricate din sticl i materiale plastice; flacoane din
sticl borosilicat, cu rezisten hidrolitic mare sau flacoane din sticl sodocalcic, cu
suprafaa interioar tratat (tratarea sticlei se face prin metode termochimice sau prin
siliconare cu soluii 1% de dimetil silicon).
Prepararea soluiei medicamentoase
La prepararea soluiilor injectabile se respect condiiile amintite la prepa-rarea soluiilor
moleculare, n plus, respectndu-se i exigene legate de: aducerea soluiilor la pH-ul
necesar, izotonizare i izoionizare, filtrarea soluiei, umplerea i nchiderea fiolelor i
sterilizare.
Aducerea soluiei la pH-ul necesar
Senzaia dureroas determinat de reacia soluiilor injectabile datorit naturii
substanelor componente i presiunii osmotice a soluiilor, impune obinerea unui pH ct mai
aproape de neutralitate. Deci, soluiile injectabile vor fi aduse la pH cuprins ntre 7 i 7,5,
pentru a fi ct mai bine suportate de ctre organism. Exigenele pentru aducerea soluiilor la
pH-ul necesar sunt de ordin biologic i tehnologic.
Exigene biologice. pH-ul soluiilor injectabile trebuie s fie ct mai apropiat de pH-ul
lichidelor biologice.
Serul sanguin, n condiii fiziologice normale, posed pH cuprins ntre 7,3 i 7,5.
Soluiile care au pH diferit de cel al serului sanguin, vor putea produce un complex de
fenomene:
- reacii de intoleran,
- inflamaii,
- congestii,
- exsudaie,
- eliberarea enzimelor proteolitice,
- coagularea albuminelor,
- necrozarea elementelor celulare, toate nsoite de durere la locul injectrii.
Aceste reacii sunt cu att mai marcante, cu ct mediul este mai srac n soluii tampon
(de obicei, enzime).
Sngele posed potenial tampon mult mrit fa de alte esuturi i, din aceast cauz,
soluiile cu caracter puternic acid sau bazic se vor administra, ntotdeauna strict intravenos.
n schimb, pentru alte ci, fenomenele de intoleran survin n afara limitelor de pH 6-8,
tolerana crescnd progresiv de la calea subcutan la calea intravenoas.
238
Cap. 7
Neutralizarea soluiilor se face prin adugarea bicarbonatului de sodiu sau a tampon fosfailor (NaH2PO4, 2H20 i Na2HPO4 )
n proporii determinate.
Neutralizarea soluiilor injectabile trebuie evaluat n funcie de stabilitatea substanelor medicamentoase (deoarece pot suferi
modificri dup sterilizarea la cald), activitatea i tolerana acestora, pH-ul soluiilor trebuind s asigure stabilitatea lor.
239
Cap. 7
Cap. 7
anabolismul aminoacizilor).
Ca rezultat al pierderilor de lichid extracelular, se poate instala modificarea gradientului
de concentraie pentru potasiu ntre lichidul extracelular i cel intracelular.
Pierderile apei i a electroliilor precum i compensarea echilibrului acido-bazic, n
practic, se realizeaz prin perfuzii.
Soluiile perfuzabile urmresc aceste scopuri, precum i:
nlocuirea lichidelor sanguine pierdute,
administrarea de substane roborante,
administrarea de substitueni de plasm sau snge,
precum i nlocuirea altor lichide pierdute prin fistule sau prin pirexie.
Prin sisteme complexe de reglare, organismul are capacitatea de a reine elementele
necesare i de a elimina surplusul, sistem cunoscut sub denumirea de homeostazie.
Homeostazia apei i a electroliilor este reglat de glande (hipofiza, paratiroida,
suprarenalele) precum i de impulsurile nervoase care acioneaz la diferite niveluri ale
sistemului nervos sau prin hipotalamus.
Cu rol important n acest proces particip: pielea, plmnul i, mai ales, rinichiul.
n concluzie, o soluie hipertonic, n cantiti mari, se va administra numai intravenos.
Soluiile hipotonice, pentru a fi mai bine tolerate (atunci cnd se administreaz de la 5 ml n
sus) vor fi obligatoriu izotonizate.
Avnd n vedere c majoritatea soluiilor injectabile pentru uzul veterinar sunt hipotonice,
izotonizarea este o procedur frecvent aplicat.
n practica farmaceutic curent soluiile izotonice se pot prepara direct dintr-o
substan activ sau o soluie hipotonic se poate izotoniza.
De exemplu:
Soluia de glucoz 41,544 g este izotonic cu sngele, concentraia molecular a
soluiei se poate afla prin mprirea lui 41,544 la 180 (care este greutatea molecular a
glucozei anhidre), fiind egal cu 0,2308.
Deci, soluia de glucoz 0,2308 N va fi izotonic cu sngele i va avea punctul
crioscopic egal cu al sngelui.
Pentru a se putea calcula cantitatea de substan (G) pe care va trebui s o solubilizm
n 100 ml ap pentru a obine o soluie izotonic, se va multiplica 0,2308 cu greutatea sa
molecular (m): G= 0,2308 x m.
n cazul electroliilor trebuie s se in seama i de numrul de ioni n care disociaz,
deoarece se tie c ionii disociai se comport n faa presiunii osmotice ntocmai ca
moleculele ntregi.
Un electrolit, pn la o anumit concentraie, va influena presiunea osmotic dup
numrul ionilor disociai (i nu dup concentraia sa molecular).
Ca rezultat al disocierii electrolitului, se va forma un numr dublu, triplu etc. de
componente active (i, deci, pentru a se afla presiunea osmotic corect, trebuie s se in
seama de numrul de ioni disociai).
Numrul de ioni mai este cunoscut i sub denumirea de coeficient de disociere i va fi
notat n calcule cu simbolul i.
Aceti coeficieni au fost dedui de ctre De Vries pentru soluii de la 0,1 pn la 0,25N
i nu sunt riguros exaci (pentru neelectrolii: i = 1; pentru electroliii care disociaz n doi ioni: i
= 1,5; pentru electroliii care disociaz n trei ioni i = 2, pentru electroliii care disociaz n
patru ioni: I = 2,5).
n cazul electroliilor, formula general anterioar va deveni:
G = 0,2308 / i x m.
De exemplu: NaCl disociaz n doi ioni (Cl-+Na+), rezult c pentru a prepara o soluie izotonic de NaCl, G=
0,2308/1,5 x 58,5 = 9,0. Deci, prin dizolvarea a 9 grame clorur de sodiu n 1000 ml ap se va obine o soluie izotonic.
n acelai mod, pentru a prepara o soluie injectabil de sulfat de magneziu, izotonic, G= 0,2308/1,5 x 246,5 = 40,13.
Adic, 40,13 grame sulfat de magneziu se vor solubiliza cu ap pn la 1000ml.
Soluiile injectabile apoase hipotonice se izotonizeaz respectnd formula:
241
Cap. 7
G = (0,2308 - C x i): i x m,
unde:
G
=
C
=
I
=
i
=
m
=
n situaia n care se impune izotonizarea unei soluii injectabile hipotonice n care se afl mai multe
substane active, calculul se va face dup formula:
0,2308 - (Ci + Ci/i + C2/2)
G = -------------------------------------- x m,
i
n care se nsumeaz C,C1,C2X.Cx. Calcularea cantitii necesare de izotonizant se mai poate face i dup
formulele care au la baz valoarea punctelor crioscopice ale soluiilor, cunoscndu-se c soluiile cu concentraii
moleculare egale au puncte crioscopice identice.
(0,52 - a) x c
G= -------------------------- , n care:
B
G
0,52
a
b
c
- este cantitatea n grame de substan izotonizant necesar pentru 100 ml soluie hipotonic;
- punctul crioscopic al serului sanguin;
- punctul crioscopic al soluiei de izotonizat;
- punctul crioscopic al soluiei cu care izotonizeaz;
- cantitatea n grame de substan izotonizant care, dizolvat n 100 ml ap, d o soluie cu punct crioscopic egal cu al soluiei b.
Concentraia soluiei
(g/100ml)
1-2
1-2,5
0,50
1
3
1-2-4
1 -2
1 - 1,01 - 1,77
0,9 - 1 - 1,4
1
1-2
1 - 4,5
0,10 - 0,50 - 1 - 2
1 - 1,2
0,50
1
2,01
6,6
1
1 - 4,07
0,10 - 0,50
Punctul crioscopic
()
0,25 -0,52
0,185 - 0,45
0,07
0,16
0,42
0,14 - 0,25 - 0,56
0,096 - 0,185
0,49 - 0,52 - 0,30
0,52 - 0,58 - 0,80
0,09
0,26 - 0,52
0,10 - 0,52
0,02 - 0,10 - 0,20 - 0,39
0,40 - 0,52
0,07
0,74
0,52
0,46
0,32
0,15 - 0,56
0,015 - 0,07
O alt modalitate de calcul pentru izotonizare bazat tot pe punctele crioscopice ale
soluiilor izoosmotice este redat n formula:
0,52 - 1
G=------------------- ,
2
n care:
G = cantitatea n grame de substan izotonizant pentru 100 ml soluie;
1 = punctul crioscopic al soluiei de izotonizat;
2 = punctul crioscopic al unei soluii de clorur de sodiu de concentraie dat (9).
Punctele crioscopice se citesc, aa cum s-a vzut, din tabel. Pentru a uura calculele de
izotonizare ale soluiilor injectabile hipotonice, s-au adoptat monogramele.
242
Cap. 7
deschis
Carpul.
Verificarea limpiditii se face prin examen vizual, n bune condiii de observare, de obicei folosind fondul alb sau negru cu
lumin puternic din lateral. La vizualizare nu este permis depistarea particulelor n suspensie. Natura particulelor strine
poate fi foarte divers, de la particule de sticl, cauciuc, hrtie de filtru, precipitate datorit modificrilor care pot apare, toate
modificrile de culoare, tulburrile sau alte modificri ale aspectului iniial descalificnd produsele vizualizate.
243
Cap. 7
244
Cap. 7
Cap. 7
Sunt substane naturale, de obicei endotoxine, provenite din microorganisme (ciuperci inferioare, bac-terii) care devin active
la doze foarte mici (10-3m/l) care acioneaz predilect asupra centrilor hipotalamici (n 4-12 ore), inducnd un tablou clinic
specific (puls rapid, modificri respiratorii, hipertermie etc.). n general, pirogenii au capacitatea de a traversa majoritatea
filtrelor, fiind destul de rezisteni la sterilizare.
De aceea, eliminarea substanelor pirogene este esenial pentru formele injectabile, vaccinuri i seruri. n prezent, se folosesc
pentru eliminarea pirogenilor metode de distilare sau prin tratarea cu substane oxidante (ex. permanganatul de potasiu), n
funcie de stabilitatea principiului activ.
246
Cap. 7
Ambalarea fiolelor
Se face n cutii de carton divizate n compartimente. Pe acestea se vor aplica etichete
pe care se va nota:
numrul i capacitatea fiolelor,
denumirea preparatului,
concentraia,
modul de administrare,
fabrica productoare,
numrul fabricaiei,
arja i data fabricaiei redat n cifre.
Fiecare cutie va conine prospectul preparatului i un tichet pentru reclamaii. Cutiile se
sigileaz cu o banderol transversal.
7.5.2. PERFUZIILE (infundibilia; infusiones)
Sunt soluii sterile apoase (foarte rar emulsii de tipul U/A), care se administreaz n
cantiti mari pe cale intravenoas.
Aministrarea perfuziilor intravenoase realizeaz concentraii ridicate de medicament n
snge pentru o perioad mai lung (zile), tolerana medicamentelor fiind bun n general.
n medicina veterinar, perfuziile nu sunt prea comode putnd determina sclerozarea
venelor (mai ales la animalele de talie mic) sau unele efecte secundare.
Totui, necesitatea acestui tip de injecii este indiscutabil n cazurile de urgen
chirurgical, accidente sau ca mijloc de tratament temporar.
Tabelul 7.7.
Exemple de medicamente injectabile utilizabile n medicina veterinar (sintez)
Denumirea produsului
Prezentare
Indicaii
Valabilitate i pstrare
Venena, ferit de lumin
- 1 an
Venena, ferit de lumin
la loc uscat, ferit de lumin
Adrenalina
fiole de 1ml, 1
Sulfat de atropin
Bromura de calciu
Clorura de calciu
Parasimpaticolitic
stri de hipersensibilitate nervoas
spasmofilie, tetanie, hemoragii, caren de
calciu, pleurezii, diferite stri alergice
Separanda
Gluconat de calciu
hipocalcemie,
rahitism,
hemoragii, convalescen
Idem
Edetamin
fiole de 10 ml, 10 %
intoxicaii cu metale
Efedrin
Fenobarbital
Glucoz
Heparin
Hidromorfon (Dilauden)
Sulfat de magneziu
fiole de 10 ml, 20 %
Metenamin (Hexamin)
fiole de 5 ml, 25 %
Morfina
Salicilat de sodiu
Tiosulfat de sodiu
fiole de 10 ml, 10 i 20 %
tuberculoz,
33
Idem
la
stupefiant - Venena
ferit
de
lumin,
temperatura camerei
la
____
Metodele de sterilizare din ultimii ani sunt n permanen revizuite eliminndu-se sterilizarea la 100C i introducndu-se ca
metod valabil sterilizarea la 120 C, cu vapori sub presiune sau, la 140-180C, la aer nclzit.
247
Cap. 7
Ser neurotonic
Panthenol
Papaverina
fiole de 1 ml 4 %, !0 %
Procaina (Novocain)
Procain cu adrenalin
Xilin
Xilin cu adrenalin
Sulfat de stricnin
Vitamina B1 (Tiamin)
Vitamina B2 (Riboflavin)
fiole de 1 i 2 ml, 5 mg i 10 mg
riboflavin
Vitamina B6 (Piridoxin)
fiole de 5 ml cu 5% clorhidrat de
piridoxin
Rutozid
Vitamina B12
Vitamina K3 (Menadion)
fiole de 1 ml, 1%
Vitamina K1(Fitomenadion)
Vitamina PP
fiole de 1 i 2 ml cu 3 i 5 % acid
nicotinic sau nicotinamid
Vitamina A
Vitamina A palmitat
Vitamina D2
Vitamina D3 hidrosolubil
Vitamina E
Vitamino-complexul B
alergice,
urticarie,
Separanda
Separanda
ferit de lumin
ferit de lumin
Separanda
ferit de lumin
loc
uscat,
camerei
temperatura
Idem
Idem
Idem
1 an, la loc rcoros
ferit de lumin, nghe,
la temp. Mediului
Idem
Idem
Idem
Rahitism
Idem
avort
spontan,
sterilitate,
dermatologice, parodo hepatite
afeciuni
Idem
Idem
Cap. 7
Preparat perfuzabil
Servesc mult mai rar ca mod de administrare a unui
medicament
Vehiculul este exclusiv apa.
Substanele active sunt dispersate molecular,
coloidal, rar emulsii.
Se prepar i se administreaz n cantiti mari, de la
100ml n sus.
Se administreaz strict pe cale i.v.
Durata de administrare lung (min, chiar ore), dificil la
animale.
Izotonia este obligatorie, pH-ul 7,4 i compoziia
ionic, ct mai apropiate de lichidele organismului.
Prepararea se face n flacoane sau ambalaje de 2001000 ml, fr conservani.
Pentru dializa peritoneal ambalajele pot de 10-20l.
Condiiile de preparare trebuie s asigure soluii
perfect sterile, fr substane pirogene.
Ermetizarea flacoanelor de sticl se face cu dopuri de cauciuc, iar a pungilor din plastic
prin termosudare (fig. 7.17.).
Acestea sunt prevzute cu un dispozitiv de administrare (de perfuzare) care este
constituit dintr-un tub de perfuzie din plastic, care face legtura ntre flaconul rezervor i
racordul de cauciuc prevzut cu acul pentru injecii intravenoase.
Tubul de perfuzie mai poate fi prevzut cu o clem de reglare a vitezei de scurgere a
soluiei perfuzabile (care se poate vedea n dispozitivul de picurare) (fig. 7.18.).
249
Cap. 7
Fig. 7.18. Sistem de perfuzare Flowline (Arnolds) i sistem de perfuzare clasic cu tuburile aferente.
Apa reprezint din greutatea total a animalelor 50-60% (fiind diferene legate de sex, vrst, stare de ntreinere, specie etc).
Animalele la natere conin 75% ap, fetusul 86%, embrionul 95% din greutatea corporal.
Coninutul scade pe parcursul dezvoltrii i maturizrii, dezvoltrii scheletice i a stratului adipos.
Masculii au n esuturi mai mult ap dect femelele, iar cele supuse regimului de ngrare, mai puin.
n esuturi repartiia este diferit: esut nervos 90%, epitelii 70%, muchi 75%, oase 25%, esut adipos 10%. n funcie de
specie variaiile coninutului de ap sunt: cabaline 67 %, bovine 64%, mgar 62%, ovine 61%, caprine 59%, suine 50%.
Estimarea cantitii de ap din organism se poate face cu precizie prin dou metode:
- metoda apei grele (D2O) sau
- a apei tritiate (HTO). Pierderile hidrice pe durata a 24 de ore, de obicei, balanseaz aportul apei.
Apa este nu numai de origine exogen, dar i endogen.
Pe lng apa potabil i apa din constituia furajelor, apa endogen este rezultanta proceselor catabolice ale nutrienilor.
Compuii organici cu coninut mare n hidrogen produc cantiti mai mari de ap (ex. prin oxidarea a 100g lipide se produc 119g
ap, a 100g glucide - 56g ap, iar a 100g protide - 45g ap).
Deci, oxidarea lipidelor este principala surs de ap endogen, animalele reuind s supravieuiasc pn la pierderi de 2530% a apei corporale (ex. cmila, mgarul).
Omul suport aceste pierderi doar pn la 10-12%.
35
250
Cap. 7
251
Cap. 7
Denumire soluie
Sol. inj. de carbonat de sodiu
Sol. inj. de clorur de sodiu
Sol. inj. de clorur de sodiu
Sol. inj. de clorur de sodiu
Sol. inj. de glucoz
Sol. inj. de glucoz
Sol. inj de manitol
Sol. inj. de clorur de calciu
Sol. inj. de clorur de magneziu
Sol. inj. de clorur de potasiu
Concentraia
1,4 %
4,2 %
0,9%
10%
5%
30%
10%
10%
10%
7,5%
Osmolaritate
izotonic
hipertonic
izotonic
hipertonic
izotonic
hipertonic
hipertonic
hipertonic
hipertonic
hipertonic
pH
7,0-8,5
7,0-9,0
4,5-7,0
4,5-7,0
3,5-6,5
3,5-6,5
5,0-6,5
5,0-6,5
5,0-6,5
5,0-6,5
Utilizarea
Alcalinizant
Alcalinizant
rehidratant, solvent 100ml = 15,4 mEq Na+
diuretic, corector metabolic
solvent - rehidratant, aport energetic
diuretic, corector metabolic
Diuretic
10 ml = 18 mEq Ca++
10 ml = 9,84 mEq Mg++
10 ml = 10 mEq K+
Ionul
Valena
gr mol.
gr mol.
mEq = ---------v
Factori de transformare
gr mol./10 v pt. mEq/l
10 v / gr mol pt.
(mg/100 ml)
mg/100 ml (n mEq/l)
Cationi
Na+
K+
Ca++
Mg++
1
1
2
2
23
39,1
40
24,3
23
39.1
20
12,15
2,3
3.91
2,0
1,21
0,435
0.256
0,500
0,823
1
1
2
2
1
35,5
61,02
96
96,08
89
35,5
61,2
48
48,04
89
3,55
6,10
4,8
4,8
8,9
0,282
0,164
0,208
0,208
0,112
Anioni
Cap. 7
Exemple:
Infundibile kalii et natrii chlorhidrorum (perfuzie de clorur de potasiu i de sodiu)
Rp./
253
Cap. 7
Esenial n retenia sodiului, aldosteronul nu este desigur singurul hormon implicat i alte
funcii fiziologice sau hormoni (vasopresina, hidrocortizonul) putnd corecta dezechilibrele
acido-bazice.
Exemple de perfuzii pentru redresarea echilibrului acido-bazic
Acetatul de sodiu (tipizat)
Acetat de sodiu anhidru
13,0
Ap distilat
la
1000,0
Acetatul de sodiu anhidru se dizolv n 800 ml ap proaspt distilat. Se completeaz la v-lum i se
sterilizeaz timp de 15 min. Se prescrie n stri de acidoz
Soluia de baz echilibratoare acido-bazic
Acetat de sodiu cristalizat
2,72
Clorur de potasiu
1,92
Clorur de magneziu cristalizat 0,52
Clorur de sodiu
0,88
Fosfat de potasiu
1,56
Sorbitol
50,00
Ap distilat
la 1000,00
+
2+
- 2
Aceast soluie conine pe lng electroliii din ser i cationii i anionii lichidului intracelular (K , Mg , HPO 4 ).
Soluie declanatoare renal (tipizat)
Clorur de sodiu
2,64
Acetat de sodiu cristalizat
2,04
Sorbitol
50,00
Ap distilat
la
1000,00
Aceast soluie se prescrie cnd exist riscul hiperkaliemiei (din anurii, respectiv oligurii).
Sorbitolul va fi transformat n ficat n prezena unei dehidrogenaze, fr o fosforilare prealabil n dfructoz.
La administrrile orale sau parenterale sorbitolul va fi transformat ncet n bioxid de carbon.
Perfuzie de THAM ( Trometanol) (tipizat)
Trihidroximetilaminometan
36,30
Acid acetic
6,20
Sorbitol
50,00
Ap distilat
ad
1000,00
Este o perfuzie lent n acidoz metabolic i respiratorie, n intoxicaie acut cu salicilai sau cu barbiturice,
n acidoz diabetic.
Soluia este recomandat mai ales n cazurile n care este contraindicat aportul de sodiu.
Componentele se dizolv n 800 ml apa distilat apirogen proaspt fiart i rcit i se completeaz la
1000 ml, se filtreaz i se sterilizeaz n flacoane timp de 20 min. la 120 C. Soluia are pH= 10.
Efectul alcalinizant a 1000ml soluie THAM echivaleaz cu 1350ml soluie 1/6 molar de bicarbonat de
sodiu (1,4%).
Soluia se poate administra n caz de urgene concomitent cu produsul tipizat Rheomacrodex, cu care
prezint compatibilitate.
Soluia Darow (tipizat)
Clorur de potasiu
2,8
Clorur de sodiu
4,0
Soluie de lactat de sodiu 20% 29,0
Ap distilat
la
1000,0
Soluia se filtreaz i se sterilizeaz n flacoane timp de 20 min. la 120C.
Soluia Butler (tipizat)
Clorur de sodiu
0,58
Clorur de potasiu
0,89
Fosfat de potasiu bibazic sic.
0,25
Soluie de lactat de sodiu 20% 1,2
Glucoz
54,0
Ap distilat
ad
1000,0
Soluia se filtreaz i se sterilizeaz n flacoane timp de 20 min. la 120 C.
Soluia perfuzabil de bicarbonat de sodiu (tipizat)
Bicarbonat de sodiu
Apa distilat ad
12,5g
1000ml
23g
1000ml
50g
1000ml
84 g
1000ml
Se poate administra n cazurile de acidoz metabolic grav (5-6 ml/kgc/24 h soluia izotonic). Se
recomand precauie n cazul afeciunilor renale, hepatice, cardiace.
254
Cap. 7
Soluia se prepar prin dizolvarea bicarbonatului de sodiu n ap distilat proaspt, dup care se filtreaz
direct n flacoanele de perfuzii lsndu-se un spaiu de 30% din volumul flacoanelor.
Soluia se rcete la 8-9C la curent de ap sau la ghea i se omogenizeaz uor. Se filtreaz ntr-un alt
flacon, se nchide ermetic i se ste-rilizeaz 30 min. la 120C, flacoanele fiind introduse n autoclav cu dopul n jos
(pentru a se evita pierderile de bioxid de carbon).
Unele farmacopee (D.A.B.) prevd c ncl-zirea autoclavului s se fac lent, deschiderea lui efectundu-se
doar dup rcirea complet, altfel, soluia poate deveni tulbure, iar la pstrare va prezenta sediment, atribuit de unii
autori urmelor de ioni de calciu i magneziu cedai de sticlele de proast calitate ale flacoanelor sau datorit
calitii necorespunztoare a dopurilor. O soluie pentru clarificarea soluiilor de bicarbonat de sodiu este
adugarea de 0,1% edetat de sodiu.
Farmacopeele europene consider soluia izotonic soluia de bicarbonat de sodiu ntre:1,25-1,40%.
Se mai prescriu, de asemenea, soluiile hipertonice ntre: 2,3% i 5%. n cazul meninerii soluiilor la
temperaturi crescute, bicarbonatul de sodiu se transform n carbonat de sodiu alcalin, CO2 i H2O. Aceast
reacie este reversibil, bicarbonatul de sodiu putndu-se regenera. Soluia de bicarbonat de sodiu se poate nlocui cu cea de lactat de sodiu, mult mai uor de sterilizat. O soluie de bicarbonat de sodiu este i Speciale 2411
(Cachil) (fig. 7.19.)
255
Cap. 7
256
Cap. 7
I
40
40
1000
II
40
100
1000
III
55
40
1000
IV
55
100
1000
Alcool i glucoz
Compoziia
Alcool
Glucoz
Ap ad
I
50
50
1000
II
100
100
1000
III
50
50
1000
IV
100
100
1000
Perfuzii cu lipide
Pentru a se compensa carena n lipide sau pentru a furniza organismului o surs
major de energie (lipidele au valoare energetic dubl fa de glucide i protide, respectiv
9,3 cal fa de 4,1-4,2 cal).
De reinut c lipidele nu sunt eliminate ca atare prin rinichi, evitnduse astfel "depleia
caloric, comparativ cu soluiile de glucide.
36
1 calorie (cal.) este cantitatea de energie necesar pt. a ridica temperatura unui gram de ap cu 1 ntre 14,5 i 15,5; 1.000
de calorii = 1 kilocalorie (Kcal.).
257
Cap. 7
De asemenea, emulsiile de lipide sunt lipsite practic de efecte osmotice, nu sunt iritante
pentru endoteliul venos (aa cum sunt soluiile hipertonice).
n mod uzual, realizarea preparatelor perfuzabile din grsimi pt. administrarea venoas
ridic numeroase probleme de tehnic farmaceutic, pt. a obine dispersii de mare finee i
stabilitate.
Dispersiile insuficient de fin divizate pot duce la embolii, fiind greu metabolizate.
Dimesiunile particulelor uleioase trebuie s fie de pn la 0,5m (dimensiuni apropiate
de cele ale particulelor care apar n snge, dup consumul de lipide).
Lipidele injectate sunt constituite din trigliceride, fosfolipide, colesterol, proteine, plasma
avnd rolul de a hidroliza trigliceridele cnd acestea sunt cuplate la proteine.
Aceast lipoproteinolipaz (denumit i "clearing factor") este strns legat de prezena
heparinei n snge i elibereaz lipaz tisular.
Din aceast cauz, o mare proporie din lipide este fixat n plmn (organ bogat n
heparin). Lipidele utilizate sunt n mod uzual:
- uleiul din semine de bumbac,
- uleiul de soia,
- susan,
- msline (emulsii de tipul U/A).
Emulgatorii folosii trebuie s fie alei astfel nct s fie metabolizai n organism.
Acetia sunt de dou categorii:
- naturali: lecitine purificate i hidrogenate parial din soia sau in) i
- sintetici: monooleat de poliglicerol; polisorbai; derivai de polipropilen-polietilenglicolipluronici; rezine polietilenice de p-octilfenol-formaldehid-tritoni).
Emulsiile perfuzabile trebuie s fie stabile, att la conservare (s nu separe sau s
rncezeasc), ct i la contactul cu alte componente adugate n timpul administrrii (la
adugarea de cantiti egale de alcool etilic combinat sau de soluie molar de clorur de
sodiu, emulsia trebuie s rmn intact). Pentru conservarea soluiilor se poate utiliza
tocoferol.
Emulsiile sunt condiionate n flacoane cu perei siliconai, n atmosfer de azot, sau, n
cazul n care sunt concentrate, n fiole de 25 ml, care se vor dilua n momentul administrrilor.
Vscozitatea lichidelor perfuzabile trebuie s fie de 1,5-2 cP.
Emulsiile de lichide perfuzabile nu trebuie s produc modificri ale compoziiei sngelui
i s nu aglutineze eritrocitele.
Exemple de perfuzii cu lipide:
Lipofundin 10% (Braun)
se administreaz n perfuzii lente i are formula:
Ulei de semine de bumbac 100,0
Sorbitol
50,0
Fosfai din soia
7,5
Dl - - tocoferol
0,585
Ap distilat
ad
1000,0
Tabelul 7.13.
Exemple de perfuzii cu emulsii de uleiuri vegetale
Denumirea
Ulei de soia
Ulei de bumbac
Ulei de susan
Lecitin de ou
Lecitin de soia hidrogenat
Pluronic F 68
Sorbitol
Glicerol
Glucoz
D.L. metionin
Ap pn la
Calorii / 1000 ml
I
100 g
12 g
25 g
1000 ml
1100
258
II
150 g
12 g
3g
40 g
1000 ml
1600
II
200 g
2g
80 g
4g
1000 ml
-
IV
100 - 150 g
15 g
50 g
1000 ml
1240 - 1650
Cap. 7
Perfuziile cu aminoacizi
Medicaia este constituit din amestecuri cu aminoacizi sub forma hidrolizatelor
proteice37 sau a asociaiilor de aminoacizi n stare pur.
Dezavantajul preparatelor hidrolizate este compoziia neuniform i coninutul variabil de
aminoacizi. Preparatele nu pot fi formulate individual, n funcie de necesitile n aminoacizi
ale organismului. Acest lucru poate determina apariia unor fenomene secundare (vertij,
cefalee).
La preparatele cu aminoacizi se pot asocia: electrolii, alcool, glucoz, sorbitol, vitamine
i alte componente, absolut necesare alimentaiei parenterale, concentraiile uzuale fiind
cuprinse ntre 5-10%.
Viteza de perfuzare este mic (500-600ml n 3-4 ore), doza zilnic util fiind de 0,55g/kg corp, n funcie de specia animalului.
Perfuziile cu aminoacizi puri
Au avantajul c sunt formulate exact, asigurnd o medicaie mult mai exact. Aceste
preparate conin obligatoriu aminoacizii esenial:
- izoleucina,
- leucina,
- lizina,
- metionina,
- fenilalanina,
- treonina,
- triptofanul i
- valina, care nu pot fi sintetizai n organism.
Lipsa doar a unui singur aminoacid induce modificri metabolice n defavoarea balanei
azotate. De obicei, soluiile conin L-amino-acizi (levogiri) care sunt n ntregime activi, dar i
forme racemice (amestecuri echimoleculare de forme dextrogire i levogire).
Alturi de aminoacizii eseniali, n soluiile cu aminoacizi se mai adug i aminoacizi
neeseniali:
- alanin,
- prolin,
- glicin,
- colin,
- histidin etc.
Proporia de preparare este de 1:2 (aminoacizi eseniali/neeseniali).
Medicaia cu aminoacizi este indicat n strile careniale grave: caren n albumine,
arsuri grave, post-operator, contraindicaia major fiind: afeciunile hepatice i renale grave.
Flacoanele sau pungile cu aminoacizi se folosesc o singur dat, ex-tempore.
Exemple de perfuzii cu aminoacizi:
Amigen - soluie apoas care conine: hidrolizat de cazein 5%, dextroz 5g%,
metionin, triptofan, bisulfit de sodiu.
Aminofusin - soluie perfuzabil care conine: aminoacizi cristalizai puri, sorbitol,
vitamine i electrolii.
Perfuzii cu soluii coloidale nlocuitoare de plasm (Plasma espander)
Pierderea masiv de snge poate fi compensat cu ajutorul transfuziilor (injectarea
direct de snge din vena unui donator sntos n vena bolnavului).
n medicina veterinar, acest demers este foarte dificil i nsoit de numeroase
inconveniente: tehnica laborioas, probabilitatea mare a incompatibilitilor de grup sanguin,
durata limitat de conservare a sngelui (20-30 zile).
37
Hidrolizatele proteice se obin fie prin scindarea nezimatic a albuminelor (care n prezena enzimelor pancreatice se
transform parial - 40-60%, restul albuminelor i a peptidelor cu greutate mare fiind separat) fie prin hidroliz acid (care duce
la pierderea triptofanului i degradri eseniale ale argininei, histidinei i triptofanului i care sunt adugai ulterior n preparat).
materialele prime utilizate pentru obinerea hidrolizatelor sunt: cazeina, lactalbumina, fibrina i proteina muscular.
259
Cap. 7
n prima faz, zaharoza este scindat n glucoz i fructoz, apoi fructoza va fi polimerizat, formnd macromolecule cu lan
lung. Va rezulta dextran brut insolubil (cu greutatea molecular = 1.000.000), care va fi supus hidrolizei, obinndu-se diferite
fraciuni cu greuti moleculare convenabile.
39
Peritoneul se comport ca o membran semipermeabil care n contact cu lichidele permite difuzarea acestora.
260
Cap. 7
Picturile pentru ochi sunt preparate apoase sau uleioase (foarte rar, suspensii) destinate tratamentului afeciunilor ochiului,
pupilei, conjunctivei sau corneei, prin aplicri repetate. Colirele se pot clasifica dup starea de agregare: gazoase, lichide, moi i
solide (cu aplicare exclusiv n medicina veterinar, acestea sunt pulberi extrafine suflate n ochi sau creioanele oftalmice).
261
Cap. 7
Tratamentul afeciunilor oculare implic cunotine despre globul ocular i anexele sale:
Globul ocular este segmentul periferic al analizorului vizual, fiind n legtur cu scoara
cerebral prin fasciculul optic.
Ochiul este format din trei membrane suprapuse:
- tunica extern (format din sclerotic i cornee);
- tunica mijlocie (corpul ciliar, coroidal i irisul);
- tunica intern sau retina (care conine retina propriu-zis, ciliar i iriant).
Tratamentele zonelor oculare n medicina veterinar se refer la:
- tunica extern a globului ocular,
- conjunctiv i
- aparatul lacrimal, care sunt cel mai adesea sediul infeciilor sau sufer lezionri relativ
frecvente.
Conjunctiva acoper partea anterioar a globului ocular i partea intern a pleoapelor.
Caracterul de membran mucoas este dat de glandele diferite coninute.
Aparatul lacrimal este format din glanda lacrimal situat n unghiul extern al orbitei (pleoapa
superioar) sub conjunctiv.
Sclerotica, de obicei, alb, de natur conjunctiv, conine un pachet de vase i nervi.
n partea anterioar, sclerotica este ntrerupt i continuat de cornee, mai bombat, de natur
epitelioconjunctiv, care abund n terminaii nervoase care ajung pn n epiteliul exterior.
Umoarea apoas se afl sub cornee i ocup cavitatea dintre cornee i cristalin.
Umoarea apoas are indicele de refracie de 1,337.
Umoarea sticloas este situat ntre cristalin i retin i are indicele de refracie de 1,338.
262
Cap. 7
Cap. 7
Soluiile hipotone pot provoca senzaia de usturime i durere, datorit iritrii membranei
oculare. Aceeai senzaie se poate realiza i prin administrrile de soluii hipertone, deoarece
ochiul nu are posibilitatea de a egala presiunea osmotic a unei cantiti mai mari de lichid42
Farmacopeea Romn prevede ca, atunci cnd cantitatea de substan activ este sub
1%, soluia oftalmic s se obin prin dizolvarea substanei active n soluiile izotonice de
acid boric sau n dizolvantul pentru soluii oftalmice.
Atunci cnd cantitatea de substan activ depete 1%, izotonizarea se va face la fel
ca pentru "Injectiones". Izotonizrile se fac cu clorur de sodiu. n cazul n care aceasta este
contraindicat se poate folosi nitratul de sodiu, de potasiu, glucoza sau diferite soluii tampon
(cnd se realizeaz n acelai timp pH optim).
pH-ul soluiilor oftalmice
Pentru a fi uor tolerate pe lng izotonie se mai impune i condiia de izohidrie.
Lichidul lacrimal are pH-ul cuprins ntre 7,3 i 7,8, n funcie de specia animalului. pH-ul
ideal cerut este 7,4.
Ochiul poate suporta destul de uor soluiile care au pH-ul cuprins ntre 6,5-7,4, de
aceea pH-ul soluiilor oftalmice se recomand a fi condiionat ntre aceste limite.
Este de reinut c nu se poate realiza un pH uniform pentru toate colirele, deoarece nu
toate substanele active sunt stabile la aceste pH-uri (colirele cu sruri de alcaloizi reclam
mediu acid). n aceste situaii, este necesar s se asigure un echilibru satisfctor stabilitate aciune fiziologic -tolerabilitate.
Soluiile tampon sunt dictate n funcie de substanele active cu care se asociaz: soluii
de acid boric (pentru pH=5); soluii tampon de fosfai (pentru pH 5,7-7,6) (tab. 7.14.).
Vscozitatea soluiilor oftalmice
Vscozitatea crescut a colirelor se poate realiza prin adugarea de substane
macromoleculare hidrofile ntr-un vehicul apos (gelatin soluie 3%, metilceluloz, mucilagii
0,5-1,5%, polietileglicol, polivinilpirolidon).
Substanele macromoleculare imprim colirelor aciune lubrifiant, identic cu a
mucusului conjunctival, i mresc timpul de contact al substanelor active cu corneea.
Sterilizarea soluiilor oftalmice
Epiteliul corneean este o bun barier fiziologic fa de infecii, deci poate suporta
soluii nesterile.
Situaia ns se schimb n cazul lezionrii corneei cnd soluii oftalmice nesterile pot
provoca accidente grave.
F.R. prevede ca soluiile oftalmice care se aplic o singur dat s se sterilizeze, iar
cele constituite din mai multe doze trebuie s conin substane cu activitate bactericid i
fungicid n concentraiile necesare pentru a asigura sterilitatea preparatelor pe toat durata
tratamentului.
Tabelul 7.14.
Valori Ph recomandabile pentru asigurarea stabilitii toleranei i eficacitii (F.R. IX, X)
pH
6,4-6,5
6,3
6,05
5
Soluii
sulfat de atropin, bromhidrat de atropin, scopolamin, penicilin
nitrat de argint, sulfat de zinc, etilhidrocuprein
clorhidrat de: amilocain, cocain, efedrin, procain, salicilat de ezerin, rezorcin
sruri de adrenalin, dionin, pantocain, prostigumin
S-a constat c, totui, corneea (dei este esutul cel mai sensibil la durere) nu necesit izotonie strict.
De asemenea, s-a constat c ochiul suport, totui, mai bine soluiile hipertonice, dect pe cele hipotonice.
264
Cap. 7
Termenul de valabilitate
Soluiile oftalmice oficinale se pstreaz n farmacie timp de 2 luni.
Se recomand ca termene de valabilitate:
12 zile,
pentru soluiile oftalmice de cloramfenicol,
30 de zile,
pentru solventul soluiilor oftalmice,
24 de ore,
pentru bile oculare (de la deschiderea recipienilor) pn la 3 zile.
5 ani,
pentru produsele tipizate.
n cursul preparrilor de soluii oftalmice, pentru uzul veterinar, pot s apar
incompatibilitile (7.15.). Cei mai uzuali sunt: azotaii, proteinaii i vitelinaii.
Colirele cu compleci coloidali se prepar aseptic, deoarece nu se pot steriliza (cldura
precipitnd suportul coloidal43).
De asemenea, colirele cu compleci coloidali nu se pot izotoniza cu clorur de sodiu,
datorit clorurii de argint insolubile.
Pe de alt parte clorura de sodiu ca electrolit modific structura coloidal a complecilor.
Totui, exist posibilitatea izotonizrii cu azotat de sodiu (care nu coaguleaz coloidul).
Tabelul 7.15.
Incompatibilitile soluiilor oftalmice cel mai frecvent ntlnite i care trebuie evitate
Substana
nitrat de argint
argirol, protargol, colargol
albastru de metilen
sulfamide (sruri)
mercurocrom
ezerin i sruri
hiposulfii
penicilin
(Sintez Cristina)
Incompatibil cu
halogenii, fosfaii, borax (din principii active, izotonizare, stabilizani, soluii
tampon), lumin (reduceri)
electrolii (floculare)
electrolii (floculare)
pH sub 8,2 (precipitare)
substane cu reacie acid, cu excepia acidului boric (precipitare)
oxidani formarea oxiezerinei, ce se-nltur prin adugarea sulfitului de sodiu 1%
substane acide (precipit sulful)
glicerin, glicol, reacie acid sau alcalin (se tamponeaz la pH 6,3 - 6,8); cldur
Compuii de argint
Colirul cu azotat de argint 1%
Azotatul de argint i azotatul de sodiu se dizolv n 90 g ap distilat, se completeaz la 100 g i se
filtreaz. pH-ul optim, care asigur stabilitatea colirului, este 6,3. Se elibereaz n flacoane colorate, se prepar extempore.
Colirul cu protargol
Soluia se prepar 5%. Apa distilat fiart i rcit se pune n contact cu protargolul (se prepar fr a
amesteca), se las 30 de minute, apoi soluia se transfuzeaz ntr-o sticl brun, neutr, steril.
Pentru izotonizare se poate utiliza glucoza 4,4% sau azotatul de sodiu 1,38%.
Soluiile de protargol nu se filtreaz deoarece coloidul este reinut prin porii filtrului, prin capilaritate i
adsorbie. Se va menine la ntuneric soluia fiind fotosensibil.
Se ntrebuineaz n tratamentul conjunctivitelor, oftalmii purulente, blefarite.
43
Complecii coloidali de argint nu se pot nlocui ntre ei, deoarece coninutul de argint (metalic) variaz (argint proteic 8%,
argint coloidal 70%, argint nucleinic 10%, vitelinat 20%).
265
Cap. 7
Compuii de zinc
Colirul cu sulfatul de zinc
Soluia oftalmic (F.R. X) se prepar din: sulfat de zinc 0,25, acetat de sodiu 0,50; clorur de sodiu 0,70,
soluie de borat fenilmercuric 1ml, ap pn la 100ml.
44
Se dizolv substanele solide , n 90 ml ap proaspt fiart i rcit se adaug sol. de borat fenilmercuric,
se completeaz, se las n repaus 60 min. dup care se filtreaz.
Soluiile de sulfat de zinc 0,25-0,50% depun precipitat la scurt timp dup preparare (7-8 zile), precipitatul
fiind format din microorganismele care se dezvolt n colirul cu sulfat de zinc.
Din aceast cauz soluiile de sulfat de zinc se prepar ex-tempore n cantiti mici.
Soluiile obinute au gust srat, metalic, slab astringent, i sunt inodore.
Se folosete ca astringent i medicament de elecie n afeciunile cauzate de Diplococcus conjunctivitis.
Ali compui
Colirul cu rezorcinol
Farmacopeea Romn recomand asocierea: rezorcinol 1,0; acid boric 1,3; soluie de borat fenilmercuric
0,5ml, ap pn la 100.
Acidul boric se dizolv n 80 g ap la fierbere, dup rcire se adaug rezorcinolul i soluia de borat
fenilmercuric; se completeaz i se filtreaz.
45
Va rezulta o soluie limpede incolor , cu pH de 5,3-5,7.
Rezorcinolul este foarte solubil n ap, cu reacie foarte slab acid.
Soluiile sunt fotosensibile, de aceea se elibereaz n flacoane colorate. n prezena acidului boric (pH 5,0)
se obine o soluie izotonic. Se poate utiliza ca antiseptic.
Colire cu sulfamide
Sulfamidele, ageni antibacterieni cu activitate mpotriva bacteriilor Gram pozitive (Streptococcus spp.;
Pneumococcus spp.; Staphylococcus spp. etc.) i Gram negative (Gonococcus spp.; Meningococcus spp. etc).
Cel mai des folosite sulfamide n practica oftalmologic curent sunt: sulfacetamida, sulfatiazolul,
sulfamerazina, sulfadiazina, sub forma srurilor sodice (forme solubile), dar care au dezavantajul c imprim un pH
alcalin. La prepararea lor, pH-ul favorabil stabilitii se menine folosind soluii tampon.
Asocierea cu ureea mrete puterea bactericid a sulfamidelor hidrosolubile i are n plus i aciune
antioxidant i de amplificare a penetrrii sulfacetamidei sodice prin cornee.
Soluia este limpede, alb-glbuie, cu pH 7-8, puternic hiperton, dar neiritant.
Se utilizeaz ca soluii bacteriostatice fa de germenii sensibili (ageni ai infeciilor conjunctivale de diferite
etiologii). Soluiile sunt sensibile la lumin, de aceea se pstreaz ferite de lumin, n sticle colorate, bine nchise,
la loc rcoros.
Colire sruri de alcaloizi
La prepararea soluiilor oftalmice cu alca-loizi, se utilizeaz srurile hidrosolubile.
Srurile de alcaloizi au stabilitate maxim la pH acid, pH la care soluiile sunt iritante i au aciune fiziologic
redus. Din aceast cauz, prepararea soluiilor oftalmice cu sruri de alcaloizi reclam ajustarea pn la valori ale
pH-ului care s asigure echilibrul ntre tolerabilitate - aciune fiziologic - stabilitate.
De aceea se apeleaz la diferite sisteme tampon care s aduc pH-ul la 6,5-7 pentru asigurarea stabilitii
chimice, aciunii optime i toleranei locale crescute.
Dintre srurile de alcaloizi mai importante pentru medicina veterinar, amintim: soluia oftalmic de atropin
1%; ezerin (fizostigmin) 0,2% i pilocarpin 2%.
44
Sulfatul de zinc este efervescent, cristalizeaz cu 7 molecule de ap.
De aceea se recomand ca sulfatul de zinc s fie meninut 4 ore la 170C.
Sulfatul de zinc n soluie apoas disociaz.
La pH 5,5 soluia este foarte iritant pentru conjunctiv, de aceea este necesar tamponarea cu acetat de sodiu, care n
prezena sulfatului de zinc formeaz un acetat de zinc uor solubil, care are pH 6.3-6,5.
Efectele iritante ale colirului se pot datora i diferenei de presiune osmotic (ceea ce reclam izotonizarea cu clorur de sodiu).
45
Se poate accepta o coloraie slab care nu trebuie s fie mai intens dect un etalon preparat din 0,1 ml KO + 0,15 ml Fe i
ap la 5 ml
266
Cap. 7
Colire cu antibiotice
Cele mai utilizate antibiotice n soluiile oftalmice veterinare sunt: etc.
Alegerea antibioticului celui mai cloramfenicolul, bacitracina, tetraciclinele, streptomicina i neomicina.
Alegerea antibioticului se face n funcie de natura infeciei oculare, sensibilitatea la antibiotic sau de
rezistena microorganismelor la antibiotice.
Prepararea colirelor
Impune respectarea condiiilor de igien a vaselor, aparaturii, folosirea excipienilor
adecvai, adausul de soluii tampon i conservani.
Fiecare soluie de antibiotic prezint caractere diferite, legate de stabilitate, solubilitate,
activitatea optim la un anumit pH, termolabilitatea i reactivitatea fa de enzime sau
substanele chimice. n categoria soluiilor oftalmice, mai amintim:
- apele oftalmice,
- soluiile oftalmice vscoase,
- suspensiile oftalmice i
- colirele uleioase.
Apele oftalmice
Sunt soluii diluate pentru splarea ochilor, care se administreaz cldue cu ajutorul
unui pahar special sau prin aspersare uoar (n medicina veterinar).
Apele oftalmice, n medicina veterinar, sunt preparate avnd la baz bicarbonat de
sodiu, borax, acid boric, acetat de amoniu, ap de Foenicul, soluii antiparazitare sau
antimicotice.
Soluiile pentru splturi oculare nu trebuie s conin particule n suspensie i se
prepar aseptic.
La preparare, se va avea n vedere importana pH-ului i faptul ca soluiile trebuie s fie
izotone, deoarece n contact prelungit cu mucoasa ocular nu pot fi influenate de sistemul
tampon lacrimal.
Se recomand ca aceste soluii s conin un conservant (dac substana activ nu are
caliti bactericide).
Soluiile oftalmice vscoase
Sunt utilizate doar pentru medicina uman, ca soluii vscoase pentru lentilele de
contact (gonioscopie) sau ca lacrimi artificiale (oculoguttae viscosa) destinate pentru a nlocui
lichidul lacrimal n cazurile cnd secreia lacrimal este insuficient.
Suspensiile oftalmice
Acestea se folosesc n medicaia oftalmologic, sub form de picturi, dup o prealabil
agitare a flaconului.
Substanele active trebuie aduse la un grad de finee avansat, dimensiunea fiind
esenial pentru stabilitatea i calitile fiziologice ale produselor.
Pentru stabilizare, se utilizeaz cel mai adesea ageni de dispersare din categoria
compuilor macromoleculari hidrofili.
Eliberarea suspensiilor se face cu eticheta: "A se agita nainte de folosire".
Suspensia oftalmic cea mai utilizat n medicina veterinar este:
Suspensia oftalmic de hidrocortizon acetat:
Hidrocortizon acetat
1,0
Carboximetil celuloz sodic 0,5
Polivinilpirolidon
1,0
Citrat trisodic
0,1
Borat fenilmercuric 2
1ml
Ap pn la
100ml
Se va dizolva citratul de sodiu n ap; se filtreaz i se divide.
n prima parte se va dispersa carboximetil celuloza sodic, iar n cea de a doua se va dizolva
polivinilpirolidona. Soluiile se vor reuni.
Hidrocortizonul se va tritura cu o poriune din vehicul, suspensia obinut dilundu-se cu restul de solvent.
n final, se va aduga soluia de borat fenilmercuric. Suspensia se va omogeniza uor.
267
Cap. 7
Cantitile necesare de sare alcaloid pt. colire uleioase care s conin 1% alcaloid baz (F.R. IX, X)
Sare alcaloid
Atropin sulfuric
Cocain clorhidric
Eterin salicilic
Morfin clorhidric
Pilocarpina clorhidric
Pilocarpina nitric
Cantitatea (g)
1,20
1,12
1,50
1,32
1,18
1,32
Cap. 7
Nivel de penetrare
fosele nazale
Traheea
bronhii i bronhiole
Bronhiole
alveole pulmonare
expirate din nou
Cap. 7
Cap. 7
Protoxidul de azot i bioxidul de carbon se pot considera parial solubile n faza lichid
(produs), dar, de obicei, se utilizeaz gaze (cum ar fi azotul sau argonul).
n farmaceutic, se utilizeaz, cu precdere, azotul purificat, care este perfect tolerat,
inert din punct de vedere chimic.
n cazul folosirii de gaze lichefiate, presiunea din recipient va fi determinat de
presiunea de vapori a propulsorului i nu de cantitatea acestuia.
Din aceast cauz, presiunea va rmne constant. La deschiderea valvei, se va
elibera o anumit cantitate de amestec propulsor - medicament, dar presiunea intern va
rmne aceeai. La ieirea din recipient, se va produce volatilizarea brusc a propulsorului
care va duce la mrirea volumului (pn la 200 de ori).
Dei prezint risc ecologic, totui n medicina veterinar nc mai sunt actuale ntr-o
msur redus gazele lichefiate din familia hidrocarburilor alifatice simple sau halogenate, cu
punct de fierbere relativ apropiat de temperatura ambiant i care se pot lichefia convenabil,
fie prin presiune, fie prin rcire.
Derivaii clorofluorai ai metanului i ai etanului (freonii) cei mai ntlnii sunt:
diclordifluormetanul (CCl2F2) (Freon Propulsor 12), cu punctul de fierbere la -29,8C,
cel mai utilizat, netoxic;
triclorfluormetanul (CCl3F) (Propulsor 11) are punct de fierbere mai ridicat, de aceea
are utilizri limitate;
diclordifluormetanul (CCl3F2-CCl2) (Freon 114);
clortrifluormetanul (CF3);
tetrafluormetanul (CF4) etc.
Aceste substane poart denumiri brevetate, ca: freoni; frigeni; arctoni; eskimoni etc.;
sunt stabili chimic, neimflamabili, la presiune lichefiaz cnd sunt sub form de gaze sau sub
form lichid. Au calitatea de a dizolva unele lichide polare.
Aparatura pentru producerea aerosolilor
Aerosolii se produc ex-tempore, cu ajutorul a dou tipuri de dispozitive:
a) generatoare de aerosoli n care se introduc substanele de aerosolizat;
b) generatoare de aerosoli care servesc i pt. conservarea substanei active de
dispersat
Se cunosc numeroase ncercri de a genera aerosoli. Un dispozitiv simplu este
dispozitivul "Pandula (fig. 7.25.).
Cap. 7
272
Cap. 7
n toate procedeele de umplere, se vor folosi recipieni sterili, din care s-a scos aerul.
Dozarea cantitilor de fluide aerosolizate se face gravimetric i volumetric (pompe
dozatoare care se umplu i se golesc alternativ, cu coninut fix, care sunt introduse n
flacoanele de aerosolizare).
Obinerea aerosolilor
Aerosolii se obin, n principiu, prin dou metode: prin condensare i prin dispersare.
Prepararea prin condensare const n obinerea unui volum iniial de gaz suprasaturat
cu substana activ ca urmare a unei reacii chimice, combustii, volatilizri rapide, urmat de o
rcire (n spaiu rece) a gazului suprasaturat sau prin detent adiabatic (care determin
condensarea n dispersie foarte fin a substanei active).
n medicina veterinar, cel mai simplu, pseudoaerosolii se obin prin arderea unor
droguri i inhalarea fumului rezultat sau prin volatilizarea unor uleiuri eterice prin antrenare cu
vapori de ap (care, la condensare, formeaz aerosoli inhalani).
Cea mai simpl metod de a obine aerosoli inhalani este presrarea peste ap
fierbinte a unor produse vegetale cu coninut n uleiuri eterice sau a unor tincturi de uleiuri
eterice.
Prepararea prin dispersare este utilizat pentru obinerea aerosolilor medicamentoi.
Metoda const n dispersarea foarte fin a fazei lichide (sau uneori solide) cu ajutorul
unor mijloace mecanice, cu un curent de aer sau alt gaz sau prin detenta unui gaz care oblig
faza lichid s strbat o duz sau un orificiu capilar (imobil sau rotativ).
n acest scop, se ntrebuineaz dispozitive (nebulizatoare, pulverizatoare, atomizoare)
prin care curentul de aer sau gaz este dirijat spre deschiderea unui tub capilar, introdus n
soluia de dispersat, fapt ce va provoca aspirarea lichidului sub form de jet.
De obicei, acesta este proiectat asupra unei suprafee sau obstacol de captare care
realizeaz omogenizarea dispersiei gazoase, dup care aerosolul este condus la locul de
aplicare.
Aerosolii farmaceutici posed dou componente:
46
Sertizarea este deformarea prii inferioare i fixarea etan la gtul recipientului metalic.
273
Cap. 7
a) substana activ (faza dispers), cel mai adesea sub form de soluie dar i solid
b) mediul vehiculant (faza de dispersiune, propulsorul).
Substanele active pot fi utilizate i sub form de suspensii, ceea ce reclam
micronizarea i folosirea agenilor de stabilizare47 umectani (Tween).
Substana activ poate fi utilizat i sub form de emulsie tip U/A.
Controlul preparatelor pe baz de aerosoli
Controlul aerosolilor urmrete calitatea diferitelor componente (substanele active,
propulsorii, recipienii).
Pentru aerosolii adevrai, activitatea terapeutic este condiionat de o anumit
capacitate de ptrundere i fixare n cile respiratorii.
Omogenitatea i stabilitatea aerosolilor este determinat de dispozitivul generator.
Capacitatea de penetrare i fixare n cile respiratorii depinde i de dispozitivul de
aerosolizare, care trebuie s fie adaptai, n funcie de ventilaia pulmonar.
Nivelul de penetraie a particulelor de substan activ dispersate este influenat de
curentul de aer i de dimensiunea particulelor.
Diametrul cel mai eficient al particulelor, pentru ptrunderea n alveolele pulmonare,
este diametrul sub 5m, (cele sub 1m sunt ndeprtate prin expirare) i nu se fixeaz.
Studiul granulometric al aerosolilor necesit captarea particulelor dispersate.
Aceasta se poate realiza printr-o reea de fibre de plexiglas (port-obiectiv), prin care
aerosolul controlat este meninut cteva secunde.
Microparticulele sunt reinute de firele portobiectivului care se adapteaz la un
microscop prevzut cu un ocular micrometric cu ajutorul cruia se poate stabili dimensiunea
particulelor.
Controlul aerosolilor include:
a) controlul toxicitii acute a agenilor propulsori;
b) controlul compatibilitii fiziologice pentru fiecare nou formul de preparare i
condiionare sub form de aerosoli, prin determinarea concentraiei maxime (exprimat n
ppm, ml/m3) de produs aerosolizat care, timp de 8 ore, nu provoac vreo aciune duntoare
sau iritant asupra mucoaselor i pielii.
c) determinarea stabilitii principiilor activi se face dup 6 luni de pstrare a flacoanelor
la temperatura camerei sau dup 3 luni de pstrare la temperatura de 50C.
47
Stabilitatea aerosolilor este mult mai mic dect a hidrosolilor.
Aceasta se datoreaz n special mediului de dispersiune gazos, care are vscozitate mult mai mic dect a apei (aerul are
vscozitate de circa 1,8 x 104 poise, n timp ce apa, la 20C are o vscozitate de 10-2 poise).
Datorit vscozitii mici a mediului de dispersie gazos, particulele dispersate se gsesc antrenate ntr-o micare intens, care
are ca rezultat ciocniri frecvente ale particulelor care pot agrega n particule mai mari, solicitate de fora gravitaiei.
Acest proces este un proces de coagulare pericinetic.
n sedimentarea lor, particulele vor ntlni i alte particule pe care le vor antrena n sedimentare.
Acest proces este denumit coagulare ortocinetic.
Aceste dou tipuri de coagulare se petrec nu numai n aerosoli ci i n cazul altor sisteme disperse.
Baza particulelor exercit o influen esenial asupra aerosolilor, astfel nct numai aerosolii cu un grad mare de dispersie sunt
relativ mai stabili (106-105 x cm-1).
Un alt factor care contribuie la o stabilitate sczut a aerosolilor (comparativ cu suspensiile, soluiile, emulsiile) este ncrcarea
redus cu sarcini electrice (sau chiar lipsa acestora) de pe suprafaa particulelor disperse.
Sursa ncrcrii electrice (atunci cnd ea exist) se datoreaz modului de obinere a aerosolului sub influena unui efect brusc
sau a unei aciuni ionizante, ca urmare a coliziunii particulelor cu ionii atmosferici.
Uneori aerosolii pot fi constituii din particule ncrcate cu sarcini electrice opuse.
Sub aciunea forei gravitaionale, micrii browniene i fenomenelor de adsorbie numrul i diametrul particulelor aerosolilor
variaz foarte mult n timp.
Aerosolii tind s se stabilizeze cnd diametrul particulelor este cuprins ntre 0,1-1m (dimensiuni la care viteza de sedimentare
a particulelor este sensibil echivalent amplitudinii micrii browniene.
274
Cap. 7
Forma farmaceutic
Macerat
Infuzie
Decoct
Extracte
Tincturi
Vinuri medicinale
Oeturi
Uleiuri
Solventul folosit
Apa
Apa
Apa
Alcool, alcool + ap, eter
Alcool + eter
Vinuri
Oet
Uleiuri
De obicei, se folosete acea parte a plantei care conine cantitatea maxim de principii activi.
Din droguri proaspete, soluiile extractive se prepar imediat dup recoltare (pentru a se elimina orice pierdere sau modificare a
principiilor activi care ar putea surveni n procesul de uscare sau conservare).
Prin uscare, celulele plantei devin rugoase datorit contractrii protoplasmei (care trece din starea de sol n cea de gel, proces
reversibil atunci cnd solventul este hidrofil i ptrunde n celul prin membrana semipermeabil).
275
Cap. 7
Cap. 7
Filtrarea
F.R. X prevede ca infuziile s se filtreze dup 30 de minute, iar decocturile imediat dup
preparare, prin vat, deoarece hrtia de filtru i materialele textile rein prin adsorbie o parte
din principiile active.
7.6.1.1. Maceratele
Maceratele sunt preparate farmaceutice lichide obinute prin extracia principiilor activi
din produse vegetale la temperatura normal.
F.R. X precizeaz c metoda se folosete la extragerea mucilagiilor din produse
vegetale.
Tehnic: peste produsul vegetal mrunit (cu excepia seminelor de in) i splat sub jet
de ap se adaug masa de ap prevzut i se ine la temperatura camerei timp de 30 de
min, agitnd de 5-6 ori. Lichidul se decanteaz i se filtreaz prin vat.
Filtratul se completeaz la masa prevzut prin splarea reziduului cu ap, fr a presa.
Dac soluia extractiv rezultat depete 100g se adaug un amestec de phidroxilbenzoat de metil i p-hidroxilbenzoat de propil (75mg i respectiv 25mg pentru fiecare
100g soluie extractiv rezultat).
Macerarea poate fi de mai multe feluri:
simpl (dup procedeul de mai sus);
dubl (extracia se face cu adugarea de dou ori a solventului);
multipl.
Macerarea se mai poate efectua i prin metoda per descensum (asemntor procesului
de dizolvare de la soluiile de preparare).
Procedeul este indicat la prepararea soluiilor extractive din produsele mucilaginoase.
Macerarea se aplic mai ales n cazul extraciei principiilor uor solubile la rece i
termolabile. n cazul macerrii, avnd ca solvent apa, lichidul extractiv nu va fi foarte stabil i
se pot produce inactivri (datorit proceselor enzimatice).
Digestia este o macerare la 40-60C. Dup adugarea solventului peste drog, vasul se
menine la aceast temperatur pe baia de ap timp de 2-6 ore, agitnd periodic.
Digestia este util pentru extracia substanelor mai greu solubile la rece (mai puin
termolabile).
Macerarea apoas asigur extracia principiilor active sensibile la cldur, permite
extracia selectiv, ns incomplet. Maceratele apoase, pot deveni medii favorabile
dezvoltrii microorganismelor, i, de aceea, la preparare, se iau msuri pentru evitarea
contaminrii (prin utilizarea vaselor acoperite, filtrarea n cel mai scurt timp posibil i/sau
adugarea unui conservant antimicrobian).
Timpul de macerare pentru extraciile apoase este de la 30 de minute la 5-6 ore; pentru
cele alcoolice (vezi tincturi i extracte) 6-10 zile. Timpul de macerare se scurteaz prin
agitare.
Exemple de macerate oficinale:
Maceratul de nalb mare
Rp./
Macerati Altheae radicis
6/180
Aminophenazoni*
1,00
Tincturae Belladonae*
0,50
Sirupi codeini
20,00
M.f. macerati
D.S.int.
(Dozele maxime prevzute de F.R. IX pentru aminofenazon i de F.R. X pentru tinctura de Belladonae nu
vor fi depite.)
Preparare. Peste rdcina de nalb mare, mrunit la sita I i splat sub jet de ap se adaug cantitatea
de ap prevzut (180g) i se ine la temperatura camerei timp de 30 de minute, agitnd de 5-6 ori.
Lichidul obinut se decanteaz i se filtreaz prin vat, iar flotantul se completeaz la 180g prin splarea cu
277
Cap. 7
ap a reziduului, fr a presa.
Se adaug apoi 0,135g nipagin i 0,045g nipasol.
n soluia extractiv se dizolv aminofenazona (eventual la o uoar nclzire pe baia de ap), se adaug
siropul de codein, apoi tinctura de mtrgun msurat n picturi.
Se eticheteaz flaconul de expediere in-dicnd modul de administrare, data preparrii i meniunile "A se
pstra la rece" (2-8C) i "A se agita nainte de utilizare".
Observaii. Rdcina de nalb se mrunete n fragmente prea mici, deoarece ea conine i o cantitate
mare de amidon (35%), care la o mrunire mai avansat s-ar extrage.
Amidonul extras, pe lng faptul c nu are aciune terapeutic, ngreuneaz extracia mucilagiilor i poate
favoriza alterarea preparatului.
Principiul medicamentos din rdcina de nalb mare este reprezentat de substanele mucilaginoase uor
solubile n ap rece.
Prin macerare se asigur o extracie selectiv, evitndu-se antrenarea amidonului, scop n care reziduul nu
se separ dup filtrare.
Agitarea amestecului n timpul macerrii este necesar pentru a ndeprta stratul de solvent (natural)
saturat din jurul drogului i nlocuirea lui cu un strat mai puin saturat, care va favoriza n continuare extracia.
Observaie: decoctul de nalb este impropriu numit astfel, deoarece soluia extractiv se prepar prin
macerare i nu prin extracie.
ntrebuinare. Emolient i calmant al tusei, aciuni completate de restul componentelor active ale
prescripiei (Tincturae Belladonnae, Sirupi codeini), analgezic i antipiretic.
Maceratul de in
Rp./
Macerati Lini seminis
5/150
Methenamini
5,00
Sirupi balsame Tolutani
30,00
M.f. macerati
D.S.int., la ase ore cte o linguri la cine.
Preparare. Se prepar maceratul de semine de in (conform tehnicii din F.R. X ).
n maceratul obinut, se dizolv metanamina, iar soluia obinut se amestec cu siropul din balsam de Tolu,
cntrit direct n sticlua de expediere.
Precizri. Seminele de in conin n celulele epidermice un mucilag (3-7%) care va fi extras prin mbibarea
lor cu ap, motiv pentru care nu mai este necesar mrunirea seminelor.
n acelai timp, seminele fiind intacte, este evitat hidroliza glicozidelor cianogenetice cu eliberarea de HCN
sub aciunea enzimei linimaraza.
Aciune terapeutic i indicaii. Datorit mucilagiilor coninute n seminele de in, preparatul este emolient
i uor laxativ (produce n intestin o dilatare a peretelui, ceea ce determin n mod reflex accelerarea
peristaltismului.
7.6.1.2. Infuziile
Sunt preparate farmaceutice lichide, obinute prin aciunea extractiva a apei nclzite la
fierbere asupra unor produse vegetale.
Infuzarea se folosete la extragerea principiilor active din produsele vegetale care conin
esuturi friabile (flori, frunze, pri ierbacee).
Tehnic: produsul vegetal se aduce la gradul de mrunire prevzut n monografia din
F.R. n continuare, pentru fiecare gram de produs vegetal se folosete, pentru umectare, apa,
cu excepia produselor vegetale care conin uleiuri volatile49 care se umecteaz cu 0,5 alcool
diluat.
Dup 5 minute, se adaug masa de ap prevzut, nclzit la fierbere i se las n
contact timp de 30 de min.
Se filtreaz prin vat i soluia obinut se completeaz la masa prevzut prin splare
49
F.R. recomand folosirea apei acidulate (acid clor-hidric 1%) n cazul extraciei drogurilor care conin alcaloizi.
n cazul drogurilor cu coninut n uleiuri volatile umectarea se va face cu o cantitate de alcool 50 (ct este necesar pentru
umezirea abundent a drogului).
Operaia se execut n infuzoare acoperite, dup 5 minute se adaug apa fierbinte, dup care se filtreaz. n cazul produselor
vegetale care conin glicozide (ex. Digitalis, Convalaria) drogul mrunit se amestec cu ap rece i apoi se menine 15 minute
pe baia de ap la 90C.
Pentru a stabiliza glicozidele se recomand adaosul de 10% alcool la soluia rece.
n situaia cnd drogurile conin saponine, extracia se va face n ap alcalinizat cu bicarbonat de sodiu (1g bicarbonat/10g
produs vegetal).
Procedeul de a turna ap n clocot peste drogul uscat nu este recomandabil deoarece apa clocotit va coagula albuminele i
astfel va ngreuna extracia.
278
Cap. 7
279
Cap. 7
280
Cap. 7
Aciune terapeutic i indicaii. Infuzia de rdcin de ipeca este indicat, n doze mici, ca expectorant
stimulnd secreia mucoaselor i fluidificnd expectoraia, n bronite acute i cronice, bronhopneumonii, deoarece
nu provoac efecte secundare.
Substanele medicamentoase asociate infuziei completeaz sau poten-eaz efectele acesteia, codeina
acioneaz ca antitusiv , aminofenazona ca analgezic, antipiretic, soluia de clorur de amoniu anisat ca
expectorant antiseptic al cilor respiratorii.
7.6.1.3. Decocturile
Decocturile sunt preparate farmaceutice lichide obinute prin aciunea extractiv a apei
timp de 30 de minute, la baia de ap.
Decocia se folosete la extragerea componentelor active din produsele vegetale care
conin esuturi lemnoase (rdcini, rizomi, scoare, fructe coriacee).
Tehnica de preparare este oarecum asemntoare cu cea a infuziilor:
- Drogul se va mruni i se va mbiba n 5 pri ap rece.
- Se macereaz 5 minute i se adaug apoi restul de ap fierbinte la proporia cerut
(1% sau 5%).
- Se nclzete, pe baia de ap, 30 minute (la fierbere), se strecoar i reziduul se spal
pn la volumul prescris (la drogurile cu coninut n uleiuri eterice se vor umecta bine cu
alcool de 50C, apoi se va aduga ap fierbinte).
Exemple de decocturi magistrale:
Decocturi din produse care conin glicozide fenolice
Decoctul de merior
Rp./
Decocti Vitis idaeae Fol.
20/180
Methenamini
15,00
Natrii benzoati
2,00
Sirupi simplici
20,00
M.f. sol.
D.S.int., 3 linguri pe zi
Conform F.R. IX, Uvae ursi folium se poate nlocui cu Vitis idea folium (frunze de merior) n cantitate dubl.
Aceasta are aceeai aciune farmacodinamic i abund n zona subalpin la noi n ar.
Preparare. Frunzele de merior se mrunesc la sita V, se umecteaz cu 60g ap i se las n repaus 50 de
minute. Se adaug masa de ap prevzut (180g), nclzit la fierbere i se ine n baia de ap 30 de minute.
Soluia fierbinte se filtreaz prin sit i se completeaz la masa prevzut prin splare cu ap sau prin
stoarcerea reziduului. n soluia extractiv se dizolv metanamina, benzoatul de sodiu i cantitatea
corespunztoare de amestec conservant nipagin: nipasol (0,135g, respectiv 0,045g).
Soluia se aduce n sticla de expediere n care s-a cntrit siropul simplu.
Observaii. Principiile active mai importante ale frunzelor de merior sunt metilarbutozida, alturi de care se
mai pot gsi tanin galic, acid ursolic, glucide, cear, flavonozide etc.
Drogul se mrunete la fineea sitei V, conform prevederilor F.R. X pentru produse vegetale care conin
glicozide. Frunzele de merior sunt coriacee i acoperite cu un strat ceros, care mpiedic ptrunderea solventului
n celule. Prin nclzire timp de 30 de minute pe baia de ap la fierbere, stratul ceros este nmuiat, iar solventul
extrage principiile active i din esutul compact al frunzei.
Datorit taninurilor, soluia extractiv nu se asociaz cu sruri de alcaloizi, precipitatele care apar fiind
toxice.
Aciune terapeutic i ntrebuinare. Decoctul de frunze de merior se folosete n tratamentul bolilor
cilor urinare, mai ales n stri inflamatorii purulente.
Pe traiectul urinar, arbutozida i metilarbutozida sunt hidrolizate la hidrochinon, metilhidrochinon i
glucoz.
Aciunea antiseptic se datoreaz hidrochinonei, care se elimin rapid prin urin colornd-o n verde.
Hidroliza arbutozidei i deci aciunea antiseptic este posibil numai ntr-o urin alcalin (pH= 8-8,5), ceea ce se
realizeaz prin administrarea concomitent de bicarbonat.
Taninurile au o aciune sinergic cu hidrochinona, prin calitile astringente i antiseptice.
Decoctul de China
Rp./
Decocti Chinae cortex 10,0/300,0
Extractae colae fluidi
10,0
Sirupi simplici
50,0
M.f. sol.
D.S.int., 2 x 1 lingurie
281
Cap. 7
Preparare. Scoara de China mrunit la fineea sitei V se umecteaz cu 15g ap, se omogenizeaz cu o
baghet i dup 5 minute se adaug 120g ap nclzit la fierbere, acidulat cu 0,5g acid clorhidric diluat (10
picturi). Se menine n baia fierbinte amestecnd. Reziduul se spal cu ap i se completeaz soluia la masa
prevzut, apoi se verific pH-ul soluiei care trebuie s fie acid, (pentru a evita precipitarea alcaloizilor).
Soluia obinut se aduce n sticlua de expediere, n care se cntrete siropul simplu apoi se adaug
tincturile. Pe eticheta recipientului se menioneaz modul de administrare, data preparrii, "A se agita nainte de
ntrebuinare", "A se pstra la rece".
Observaii. Alcaloizii din scoara de China; chinina, chimidina, cinconina se gsesc sub form de compleci
chinotanici foarte greu solubili, mai ales la rece. Prin nclzire trec n soluie n cantitate mai mare, ns dup rcire
precipit parial i decoctul se tulbur. Prin extracia scoarei de China cu ap acidulat cu HCl (1,5 ml HCl pentru
1g alcaloizi), aa cum prevede F.R. X, alcaloizii trec n soluie sub form de clorhidrai mai solubili, fiind astfel
extrai aproape n totalitate. Filtrarea decoctului de China se face la cald, deoarece alcaloizii, chiar sub form de
clorhidrai, au o stabilitate mai mic la rece dect la cald. Tot datorit acestei diferene de stabilitate n funcie de
temperatur, decoctul de China preparat n condiii bune poate avea aspect tulbure sau poate prezenta un
sediment, motiv pentru care se impune agitarea preparatului nainte de ntrebuinare.
Aciune terapeutic: tonic, stomahic, eupeptic.
Decoctul de ciuboica cucului
Rp./
Decocti Primulae radix
3/150g
Aminophenasoni
Natrii benzoati
aa
1,00
Sirupi simplici
20,00
M.f.sol.
D.S.int.
Preparare. Rdcina de ciuboica-cucului, mrunit la fineea sitei V, se umecteaz cu 9 g ap, se las n
repaus 5 minute. n 150g ap n fierbere se dizolv 0,3g bicarbonat de sodiu, soluia se aduce peste produsul
vegetal, apoi se menine n baia de ap la fierbere timp de 30 de minute. Lichidul extractiv se filtreaz imediat i se
completeaz la 150g prin splarea reziduului. n soluia extractiv se dizolv masa corespunztoare de amestec
conservant (nipagin-nipasol, aminofenazon i benzoatul de sodiu). Se reunesc soluiile i se adaug peste siropul
cntrit n sticla de expediie.
Observaii. F.R. X prevede c masa de rdcin de ciuboica cucului necesar pentru 100g solvent de
extracie este de 3g. Din punct de vedere al compoziiei chimice, rdcina de ciuboica cucului conine o saponin
(primulina) i dou glicozide (primverozidul i primula-verozidul). Saponinele din rdcina de Primula sunt
saponine triterpenice acide, greu solubile n ap, dar solubile n prezena bicarbonailor, cnd trec n srurile
corespunztoare. Acesta este motivul pentru care F.R. X prevede ca la extracia produselor vegetale care conin
saponine acide greu solubile n ap s se foloseasc 1g bi-carbonat de sodiu pentru 10g produs vegetal. De
asemenea, se va respecta gradul de mrunire (sita V) n cazul rdcinii de ciuboica cucului. Se eticheteaz cu
meniunile "A se pstra la rece" i "A se agita nainte de ntrebuinare".
Agitarea ns nu se va face n mod exagerat, deoarece soluia spumific abundent la agitare datorit
saponinelor, putnd s ias din flacoane.
Aciune terapeutic i ntrebuinri. Decoctul datorit saponinelor, are aciune expectorant,
fluldificatoare a secreiilor bronice (benzoat de sodiu), antipiretic (aminofenazona). Este indicat n bronite acute
i cronice.
Cap. 7
Denumirea vine deci latinescul tingere =a colora, deoarece tincturile50 sunt soluii
colorate. Drogurile se aduc la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv.
Raportul drog: solvent este de 1:10 (m/m) pentru tincturile preparate din produse
vegetale care conin substane puternic active (10%) i 1:5 (m/m) pt. tincturile preparate din
alte produse vegetale (20%).
Solventul folosit la extracie este n general alcoolul diluat (70%).
Se mai folosesc:
- amestecuri hidro-alcoolo-eterice,
- alte concentraii de alcool (50%),
- uneori acidulat de regul cu acid clorhidric diluat,
- acid formic diluat 1%,
- acid fosforic 59%, n special pentru produsele vegetale care conin alcaloizi.
Produsele vegetale care au coninut lipidic vor fi degresate n prealabil pt. a se obine un
randament optim i preparate cu stabilitate corespunztoare.
Umiditatea drogurilor uscate poate s fie cuprins ntre 2-20% (avnd n vedere c
drogurile, dei uscate, conin un procent de umiditate important. Chiar dac sunt preparate
corect, tincturile ar putea s fie mai diluate din cauza apei coninute. n aceast situaie se
recomand folosirea unei cantiti mai mari de drog sau folosirea unui alcool mai concentrat.
Metodele de preparare sunt: macerarea, macerarea repetat i percolarea.
Tincturile care au stabilitate redus se prepar prin dizolvarea extractelor uscate sau
prin diluarea extractelor fluide.
Cnd se folosete o alt metod de preparare, tincturile obinute trebuie s corespund
condiiilor prevzute n monografiile din F.R.
Descriere: sunt lichide limpezi, colorate, cu mirosul i gustul caracteristice
componentelor produsului vegetal i solventului folosit la preparare.
Prin diluare cu ap, unele tincturi devin opalescente sau se tulbur.
n F.R. se prevd limite pentru:
Fe3+ (0,001 %) decelat sub forma complexului hexacianoferat (II) de potasiu (albastru),
n comparaie cu o soluie etalon;
metale grele (0,001 %) decelate ca sulfuri i comparate cu soluie etalon.
coninut n alcool determinat conform prevederilor F.R. X la "Concentraia n alcool a
preparatelor farmaceutice;
reziduul prin evaporare: 10g tinctur se evapor la sicitate pe baia de ap, ntr-o fiol
de cntrire cu d = 4cm i nlimea de 2cm, n prealabil cntrit; se usuc la 105C timp de
3 ore, se cntrete i se raporteaz la 100g tinctur;
dozare: se face conform metodelor indicate la fiecare monografie, concentraia
exprimndu-se la 100g tinctur, de obicei n cel mai important principiu activ sau n principii
activi totali.
Conservare:
Se conserv n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin.
Tincturile a cror mas este mai mare de 250g se conserv la temperaturi cuprinse ntre
8-15C. Datorit coninutului n principii i substane balast antrenate n timpul preparrii,
tincturile au o conservabilitate limitat.
Sunt sensibile la aciunea oxidant a aerului, mai ales preparatele care conin uleiuri
volatile, rezine, balsamuri, alcaloizi, taninuri, care, n urma acestui proces, accelerat de
lumin, de cele mai multe ori, se modific culoarea preparatului.
Prezena unor enzime provenite din produsele vegetale, precum hidrolaze, oxidaze,
poate provoca degradri urmate de inactivri ale principiilor activi. Tincturile fiind, n
majoritatea cazurilor, soluii saturate, prin depozitare, n timp, se vor separa substanele mai
greu solubile i cele insolubile aflate n stare coloidal. Dac diferena dintre temperatura de
50
Nu pot fi considerate tincturi soluiile alcoolice obinute prin dizolvarea unor substane chimice n alcool (ex. soluia iodoiodurat alcoolic, impropriu denumit, tinctur de iod).
283
Cap. 7
preparare i cea de conservare este mare, poate fi antrenat n aceste depozite i o cantitate
apreciabil din principiul activ, ceea ce duce la scderea calitii preparatului. n aceste situaii
nu se va proceda la ndeprtarea sedimentului balast prin filtrare, ci, aa cum recomand F.R.
X, se va folosi lichidul decantat, cu condiia ca acesta s corespund prevederilor din
monografia respectiv. Temperatura prea ridicat poate fi i ea nefavorabil, n sensul
evaporrii unei cantiti de vehicul, uneori i principii activi, urmat de concentrarea tincturii,
descompuneri, inactivri.
Componentele extrase din droguri vegetale n tincturi se modific prin conservare
(datorit unor procese biochimice, chimice i fotochimice). Rezultatul (mai ales n extractele
fluide) va fi apariia sedimentelor constituite din substane balast (coloizi, albumine, substane
grase) i, uneori, din substane active (care pot suferi procese de oxidare, hidroliz i chiar
enzimatice). Tincturile trebuie preparate, n general, n cantiti corespunztoare unui consum
limitat n timp. F.R. prevede pentru majoritatea tincturilor prepararea anual sau controlul
analitic. Filtrarea sedimentelor din tincturi i extracte fluide este contraindicat deoarece
favorizeaz evaporarea alcoolului, de asemenea contactul cu aerul i unele pierderi.F.R.
prevede peste 30 de tincturi dintre care cele cu importan pentru medicina veterinar sunt
redate n tabelul 7.18.
Tabelul 7.18.
Tincturi oficinale cu folosirea n medicina veterinar (F.R. X)
Nr.
crt.
Tinctura
Drog g/
/solvent51
Obinere
prin:
1.
Aconiti
100/Alc.90
+ HCl dil.
Percolare
2.
3.
Amara
Auricae
200/Alc.40
100/Alc.40
Percolare
Percolare
4.
Aurantii
200/Alc.70
Macerare
5.
Belladonae
100/Alc.70
+
HCl dil.
Macerare
6.
Capsici
100/Alc.70
Percolare
7.
Colae
200/Alc.70
Macerare
8.
Digitalis
100/Alc.95
Macerare
9.
Eucalipti
200/Alc.70
Macerare
10.
Gentianae
200/Alc.70
Macerare
11.
Hiosciami
100/Alc.70
Macerare
12. Ipecacuanhae
100/Alc.70
+
HCl dil.
Percolare
13.
Jalopae
100/Alc.60
Macerare
14.
Opii
50/Alc.70
Dizolvare
15.
Primulae
100/Alc.70
Macerare
16.
Rataniae
200/Alc.70
Macerare
17.
18.
Reventi
Saponariae
200/Alc.70
200/Alc.60
Macerare
Macerare
19.
Strychnini
100/Alc.70
Percolare
20.
Valerianae
200/Alc.60
Macerare
Prezentare
Aciunea
51
limpede,
amar,
Concentraia alcoolului la prepararea tincturilor i extractelor variaz cu natura substanelor. Astfel alcoolul concentrat dizolv
mai bine: rezinele, balsamurile, esenele, pe cnd alcoolul diluat: saponinele i gumerezinele.
284
Cap. 7
Cap. 7
Rp./
Opi pulverati
Acidi phosphorici
Alcoholi diluti
11,40
q.s.
Se prepar prin macerare repetat, conform prevederilor de la "Tincturae", astfel nct s se obin 100g
tinctur. Umectarea i prima macerare se efectueaz cu o poriune de 40g alcool diluat cu 0,17g acid fosforic,
500g/l. la macerrile ulterioare se folosete numai alcool diluat.
Dup F.R. X, peste produsul vegetal adus la gradul de mrunire prevzut n monografia respectiv se
adaug succesiv pri egale din volumul total de solvent prevzut i se ine la temperatura camerei, ntr-un vas
bine nchis.
Lichidele extractive reunite se omogenizeaz i se las s sedimenteze la 5-10C timp de 6 zile, se filtreaz
evitnd pierderile prin evaporare.
Observaii. Conform F.R. X, opiul are un coninut de 10% morfin iar tinctura de opiu cel puin 1%.
Alcaloizii din opiu se gsesc sub forma srurilor lactice, sulfurice i meconice, (acidul meconic fiind un acid
specific produsului).
Acidularea alcoolului n prima faz a macerrii, n procedeul descris de F.R. X, urmrete extracia n soluia
alcoolic a alcaloizilor (morfina), sub form de fosfai solubili.
Descriere: lichid limpede, brun nchis, cu miros caracteristic i gust amar, se amestec cu apa formnd
soluii opalescente.
3+
2+
Identificare: datorit proprietilor reductoare ale morfinei, Fe se transform n Fe (ferocianur), care,
n prezena srurilor ferice, d o coloraie albastr (albastru de Prusia).
Coninutul n alcool: cel puin 55%.
Reziduu prin evaporare: cel puin 4,75%.
Dozare: morfina se dozeaz prin metode spectrale, dup separarea ei din amestecul de alcaloizi.
Conservare: Venena
Indicaii terapeutice. Alcaloizii din opiu acioneaz asupra tubului digestiv micornd peristaltismul
stomacului i al intestinului, contract pilorul i sfincterele, reprim refluxul de defecaie prin aciunea inhibitoare
central i diminu secreiile glandelor digestive.
Tinctura de opiu este indicat n gastroenteritele acute, prescris n reetele magistrale n diferite forme
farmaceutice (soluii, siropuri), destinate administrrii orale. Intr n compoziia tincturii Anticholerina i al siropului
de opiu.
286
Cap. 7
287
Cap. 7
Tinctura de Eucalipt
Aciune terapeutic, indicaii. Antiseptic al cilor respiratorii, expectorant datorit uleiurilor volatile coninute
(eucaliptol).
Se prescrie n amestec cu alte tincturi care conin uleiuri volatile, n preparate magistrale administrate prin
inhalare pentru decongestionarea cilor respiratorii.
Tinctura de Ghinur (Gentianae)
Aciune terapeutic. Datorit coninutului n geniopiorozit, tinctura are utilizare ca substan tonic
amar, stomahic i apiretic, alturi de alte tincturi.
Tinctura de Odolean (Valerianae)
Indicaii terapeutice. Uleiul volatil este format dintr-un amestec heterogen de mono i sesquiterpene, n
special esteri ai borneolului (izovalerianatul de bornil) care imprim mirosul caracteristic.
Dac pn nu demult s-a considerat c izovaleriatul de bornil este principiul activ, cercetri mai recente
arat c fiecare component posed propria sa activitate, ceea ce conduce la concluzia c exist un fitocomplex
bazat pe sinergism, care se stabilete ntre diferii componeni. n orice caz, aciunea principiilor din rdcina de
odolean este de sedare a sistemului nervos i antispastic, administrat n diferite forme de nevroze cardiace,
digestive i agitaie.
Se administreaz ca atare, n picturi (15-20 picturi de 2-3 ori/zi) sau asociat cu bromuri n poiuni.
Tinctura de Ipeca (F. R. IX)
Solventul de extracie, alcoolul diluat, este acidulat cu HCl 10%, 10g, conform prevederilor de la monografia
"Tincturae" pentru produsele vegetale care conin alcaloizi.
Indicaii terapeutice. Datorit coninutului n alcaloizi, dintre care cel mai important este emetina, care n
doze mici are aciune expectorant, iar, n doze mari, vomitiv, tinctura se prescrie n compoziia unor preparate
vegetale magistrale destinate tratamentului afeciunilor cilor respiratorii, cnd influeneaz direct volumul i
fluiditatea secreiilor bronhice.
288
Cap. 7
macerarea,
percolarea,
conform prevederilor de la monografia "Tincturae" (din F.R. X).
Pentru obinerea extractelor moi i uscate, F.R. X prevede supunerea soluiei extractive
obinute prin:
macerare,
macerare repetat,
percolare,
la diferite tratamente pentru ndeprtarea substanelor de balast i concentrarea prin distilare
sub presiune redus la o temperatur care s nu depeasc 50C.
n cazul extractelor moi, soluiile extractive se concentreaz pn la obinerea unei
mase vscoase care conine cel mult 20% materii volatile, iar n cazul extractelor uscate, dup
ndeprtarea solventului de extracie prin distilare, reziduul se usuc n vid, la temperatur
care s nu depeasc 50C, pn la obinerea extractului uscat care conine cel mult 5%
materii volatile.
Extractele moi i uscate care conin principii foarte activi se dozeaz i se aduc prin
diluare cu pulberi inerte, solubile i nehigroscopice la concentraia n principii active
prevzut.
Extractele fluide se mai pot prepara i prin dizolvarea extractelor uscate i aducerea la
concentraia n principii activi prevzut.
n figura 7.32. este prezentat o secie de extracie lichid, avnd n componen instalaii
de concentrare rapid a soluiilor extractive.
Condiii de calitate, conform F.R X:
- limite de Fe3+ de cel mult 0,1%, pt. extractele fluide, i, de cel mult 0,04 %, pt.
extractele moi i uscate;
- limite de metale grele de cel mult 0,01 % pt. extractele fluide i de cel mult 0,04 % pt.
extractele moi i uscate;
- pierdere prin uscare, cel mult 20 %, pt. extracte moi, i cel mult 5%, pt. extracte uscate.
52
289
Cap. 7
290
Cap. 7
291
Cap. 7
100,00
q.s.
292
Cap. 7
293
Cap. 7
Bibliografie
Alexandra Trif, Valeriu Curtui - 1997 Compendiu de botanic medical, Ed. Brumar,
Timioara.
Balaci P., Mateescu T. (1964) - Lucrri practice de farmacologie i receptur, Ed. Didactic i
Pedagogic, Bucureti.
Balaci, P., Sttescu, C. (1976) Farmacologie i receptur veterinar, Lito. Inst. Agr. N.
Blcescu, Bucureti.
Ban, Petra, Savopol, E. (1978) - Soluii sterile, Ed. Medical, Bucureti.
Bonnefoi, M., Burgat, V., Petit, C. (1991) - Pharmacie galenique, E.N.V. Toulouse.
Cooke W. (1994) - Notes of veterinary pharmacology, Univ. of Liverpool.
Cuparencu, B., Pleca, Luminia (1995) - Contribuii la studiul farmacodinamic al soluiilor
hipertonice, n: Actualiti n Farmacologie i Fiziopatologie, Ed. Dacia Cluj-Napoca, 225-234.
Cuparencu, B., Safta, L., Suciu, Gh., Varga, A. (1984) - ndreptar de farmacografie i
interaciuni medicamentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca.
Dobrescu, Dumitru (1989) Farmacoterapie practic, vol. I, Ed. Medical, Bucureti
Dobrescu, Dumitru (1989) Farmacoterapie practic, vol. II, Ed. Medical, Bucureti
Fica, Cornelia (1970) - Tehnic farmaceutic pentru asistenii de farmacie, Ed. Medical.
Bucureti.
Fica, Cornelia (1973) - Emulsii i suspensii farmaceutice, Ed. Medical, Bucureti
Fica, Cornelia (1983) - ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Ed. Medical,
Bucureti.
Georgescu, N. (1962) - Lucrri practice de farmacologie, Ed. Agro-Silvic, Bucureti
Gherdan A. (1992) - Caiet de farmacologie, Vol.II, Lito IAT, Timioara.
Grecu, I., Curea, Elena (1976) Interaciuni ntre substanele macromoleculare i
medicaentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca.
Halkin, H., Lidji, M., Rubinstein, E. (1981) - The influence of endotoxin induced pyrexia on the
pharmacokinetics of gentamicin in rabbit, J. Pharmacol., Exp. Therap., 216, 415-418.
Hartshorn, E.A. (1972) - Drug interaction and their therapeutic implications in Perspectives in
clinical pharmacy, Ed. D.E. Francke and H.A.K. Whitney Drug Intelligence Public. Hamilton, Ill.,
178-188.
Ionescu, Stoian, P., Ciocnelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena,
Savopol, E. (1974) - Tehnic farmaceutic, ed. a II-a rev., Ed. Did. i Pedag., Bucureti.
Ionescu, Stoian, P., Savopol, E. (1977) - Extracte vegetale, Ed. Medical, Bucureti.
Ionescu, Stoian, P., Savopol, E., Georgescu, Elena (1970) - Medicamente injectabile i colire,
Ed. Medical, Bucureti.
Kissel, T., Demirdere, A. (1987) Microspheres - a Controlled Release System for Parenteral
application, in Controlled Drug Delivery Ed. by B.W. Mller Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mgbH Stuttgart, 103-131.
Kramer, W.R., Inglott, A.S., Cluxton, R.J. (1987) - Some physical and chemical incompatibilities
of drugs for i.v. administration in J.A.V.M.A., 438-456.
Martindale's (1977) - The Extra Pharmacopeia, Ed. XXVII, The Pharmaceutical Press London.
Meyer Jones, L., Booth, N.H., Mc Donald, L.E. (1977) - Veterinary Pharmacology and
th
Therapeutics, 4 Edition, Iowa State Univ. Press.
Negoi, S., Mroiu, Gh. (1962) Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti.
Prvu D. (1996) - Introducere n chimia suprafeelor i coloizilor, Ed. Eurobit, Timioara.
Prvu, Dorel (1995) - Chimie fizic, Lito, U.S.A.M.V.B., Timioara.
Pintea, V., Cotru, M., Manta, D.A., Slgeanu, Gh. (1982) - Fiziologie medical eterinar, Ed. Did.
i Pedag., Bucureti
Riviere, J.E. (1984) - The value and limitation of pharmakinetics in predicting dosage
regiments: Effects of systemic disease. In: Determination of Doses of Veterinary
Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers, J.D. Powers, The Ohio State Univ. Press., 99-118.
Simiti, I. (red.) (1984) Elemente de farmacie clinic, Ed. Dacia, Cluj-Napoca.
Simonelli, A.P., Dreesback, D.S. Principles of formulation of parenteral dosage forms: Effects
of systemic disease. In: Determination of Doses of Veterinary Pharmaceuticals, Ed. T.E. Powers,
J.D. Powers, The Ohio State Univ. Press., 390-421.
294
Cap. 7
295