Procesul de remodelare osoasa

Osul este o suprafata dinamica, supuse unei reinoiri continue pe parcursul

vietii fiecarui individ datorita procesului de remodelare osoasa. Acest
process fiziologic este necesar :
- pentru a permite substitutia oaselor primare, a oaselor infantile cu
oasele secundare care sunt mai competente din punct de vedere
mechanic
- pentru a elimina oasele ischemice sau microfracturate
- pentru a garanta o corecta homeostazie a calciului

Remodelarea osoasa se bazeaza pe functionarea corecta a doua

celule principale ale tesutului osos : osteoclastele, celulele
multinucleate care distrug matricea osoasa, si osteoblastele,
avand functii osteogenice.
Osteocitele, alte tipuri importante de celule care provin din
osteoblaste, sunt de asemenea implicate in procesul de remodelare
osoasa avand o functie mecano-senzoriala.
Un echilibru corect ntre resorbia osoas i funciile osteogene este obligatorie
pentru a menine o mas osoas constant.
Astfel cum sunt rezumate n Figura 1,1, remodelarea osoas este realizat n
conformitate cu urmtoarele faze:

Faza de activare.
Faza de activare. Intrri diferite, cum ar fi o micro-fractur, o modificare a sarcinii
mecanice simita de osteocite sau de unii factori elibera i n micromediul osos,
inclusiv creterea insulinei factor I (IGFI), tumora factor de necroza- (TNF-),
paratiroide hormon (PTH) i interleukina-6 (IL-6), activeaz celulele mucoasei care
sunt osteoblastele Quiescent. Ca o consecin, celulele mucoasei, cresc expresia lor
suprafa proprie de RANKL (Receptor Activator nucleare Ligandului kB), care, la
rndul su, interacioneaz cu receptorul su RANK (Receptor Activator nuclear kB),
exprimat prin pre-osteoclaste. Interaciunea RANKL / RANK declanseaza fuziunea
pre-osteoclastelor i diferenierea spre osteoclastele multinucleate.

Faza de resorbie. O dat difereniate, osteoclastele polarizeaz, adera la suprafa a

osului i ncep s dizolve osul. Aceast funcie necesit dou etape: I) acidifierea
matricei osoase pentru dizolvarea componentului anorganic, i II) eliberarea de
enzime lizozomiale , cum ar fi cathepins K, i MMP9, ambele raspunzatoare pentru
degradarea componentei organice a osului. Odat ndeplinita func ia lor,
osteoclastele sunt supuse apoptozei. Aceasta este o consecin fiziologic necesar
pentru a evita o resorbie osoas excesiv.

Faz invers. Celulele inverse, al cror rol nu a fost nc pe deplin clarificat, efectua i
aceast faz. ntr-adevr, este cunoscut faptul c acestea sunt celule similare
macrofagelor cu funcie probabil de ndeprtare a resturilor produse n timpul
degradrii matricei.

Faza de formare. Resorbia matricei osoase conduce la eliberarea mai multor factori
de cretere aici stocate, inclusiv proteine morfogenetice osoase (BMP), factori de
cretere a fibroblastelor (FGF) i transformarea factorului de cre tere (TGF-p), care
sunt mai mult ca responsabile pentru recrutarea osteoblastelor n cadrul zonei
resorbite. Odat recrutae, osteoblastele produc noua matrice osoas, ini ial
necalcifiata (osteoid) i apoi promoveaz mineralizarea, ncheind astfel procesul de
remodelare osoas. Dezechilibrul dintre fazele de resorbie i formare oglindesc o
remodelare osoas incorect, care la rndul lor afecteaz masa osoasa, n cele din
urm conducnd la o stare patologic.
 Factorii remodelarii osoase
Pentru a intelege mai profund cauzele unei remodelari osoase modificate este necesar s se
cunoasc mecanismele care stau la baza biologiei si a functiei celulelor osoase. Dup cum s-
a menionat deja, dou celule osoase principale participa activ la procesul de remodelare
osoas, adic osteoblastele i osteoclastele, precum i o prezentare general a reglementrii
i funciei lor se va face.

Reglementarea i funcia osteoblastelor

Osteoblastogeneza
Osteoblastele provin din celule stem mezenchimale (CSM), care sunt celule pluripotente, care
n urma unui program specific al expresiei genelor pot da natere unor celule specifice
tisulare diferite, inclusiv osteoblaste, condrocite, fibroblaste, miocite i adipocyte.

Etapa iniial a osteoblastogenezei este angajamentul ale MSC fata de osteo / condro-
progenitoare (Figura 2) .2). Aa cum s-a descris in mai multe detalii mai trziu, platform
Wingless-int (Wnt) i BMP- ele joac un rol cheie n cadrul acestor evenimente timpurii. ntr-
adevr, un raport recent a aratat ca Wnt10b nu numai c schimb angajamentul fa de un
osteo / condro progenitor, dar, de asemenea, inhib angajamentul preadipocitelor (Figura 2).

Acest lucru se datoreaz suprimarii factorilor adipogeni de transcrip ie CCAAT proteina (C /

EBP) i receptorului activat de proliferatorul peroxizomului (PPARy) mpreun cu
inducerea factorului transcripiei Amplificatorul Runt legate de factorul de transcriere 2
(Runx2), distal homeobox -Mai 5 (Dlx5) i Osterix (OSX), acesta din urm aval de Runx2 .

Pe de alt parte, un nivel ridicat de Wnt de semnalizare cu prezen a Runx2 promoveaza

osteoblastogeneza n detrimentul diferenierii condrocitelor.

Pre-osteoblastele angajate pot fi identificabile ca exprimand fosfataza alcalin (ALP), unul

dintre cele mai timpurii markeri ai fenotipului osteoblastilor.

Pe msur ce pre-osteoblastele nceteaz s prolifereze, un eveniment cheie de semnalizare

are loc pentru dezvoltarea marilor osteoblaste diferen iate cubice. Osteoblastul activ este
puternic mbogit n ALP i secret proteinele matricei osoase, cum ar fi colagen I i mai
multe proteine necolagenice inclusiv osteocalcina, osteopontina, osteonectin i sialoproteina
osoasa II (BSPII). Ca regul, ALP i receptorul de tip 1 paratiroidian (PTH1R) sunt markeri
timpurii ale osteoblastelor progenitoare care cresc ca osteoblaste mature i matrice de
depozit, dar declina din nou, cum osteoblastele devin osteocite, n timp ce osteocalcina este
un marker tardiv, care este supra-reglat numai n osteoblaste mature post-proliferative
asociate cu osteoida mineralizat.

A) Reglementarea osteoblastelor. O osteoblastogeneza corect se bazeaz pe

activarea unei reele complexe de ci a caror alterare este cauzatoare a mai multor
patologii scheletice. n urmtoarele paragrafe ne vom concentra pe unele dintre
principalele mecanisme de reglementare a osteoblastelor.

Runt-related transcription factor 2 (Runx2). Acest factor de transcriere joac un rol-cheie n

dezvoltarea scheletului, deoarece este o gena master pentru diferentierea osteoblastilor,
conducand etapele timpurii ale angajamentului mezenchimal fa de fenotipul pre-
osteoblastilor.
Intr-adevar, in Runx2 soareci nule lipsa de rezultate de diferen iere osteoblastului n absen a
formrii osoase, i condrocite cartilajelor template-uri nu sunt supuse hipertrofie, n timp ce
supraexpresia unei forme dominant negativ al Runx2 n osteoblaste inhib formarea osoas
(13). Interesant, Runx2 supraexpresia de asemenea, duce la osteopenie, indicnd astfel c
acest factor n mod necorespunztor niveluri ridicate pot inhiba procesul de maturare
osteoblastilor (14). La om, haploinsufficiency de Runx2 cauze displazie cleidocranial (CCD), o
boala autosomal dominanta cu anomalii in oase formate prin osificare intramembranous.

Celulele osteoprogenitoare se gasesc pe suprafata

interna si externa a oaselor, fiind reprezentate de celulele
periostului si endostului. Se gasesc in stare dormanta (stare de
latenta) si se pot transforma in osteoblaste, in conditiile
repararii fracturilor.
La oasele in crestere au aspect turtit, nuclei ovalari si
citoplasma bazofila sau acidofila in care se gasesc organite
nespecifice, care se pot adapta functiei de sinteza proteica. La
adulti sunt turtite, iar in citoplasma redusa cantitativ contin
putine organite.

Osteoblastul este celula osoasa tanara formatoare de os

care se diferentiaza din celulele osteoprogenitoare. Are o forma
cuboidala, ovalara sau triunghiulara, cu un diametru cuprins
intre 15-20 m. Nucleul este mare, ovalar, dispus excentric, la
polul nesecretor, eucromatic, cu 1-2 nucleoli. Prezinta o
citoplasma abundenta, bazofila.
Ultrastructural, fiind o celula activa, prezinta in citoplasma
organitele interesate in sinteza proteica, reticul endoplasmic
rugos, cu cisterne adesea paralele, cu numerosi ribozomi
(poliribozomi) atasati sau liberi, mitocondrii numeroase, aparat
Golgi dezvoltat, asezat perinuclear, asociat cu numeroase
vacuole, lizozomi, fascicule de microfilamente, incluziuni de
glicogen si lipide. Citoplasma osteoblastului mai contine granule
PAS pozitive, ce sunt precursori ai glicozaminoglicanilor si un
bogat echipament enzimatic : ATP-aza, hidrolaze acide, enzime
oxidoreductoare si fosfataza alcalina cu rol in procesul de
mineralizare a substantei preosoase si granule dense ce contin
saruri de calciu.
Functii. Osteoblastele sunt implicate in sinteza matricei
extracelulare a osului :
sintetizeaza si excreta colagen de tip I si proteine necolagene
(osteonectina, proteoglicani, sialoproteine osoase
intervin in reglarea pasajului de ioni minerali, din lichidul
extracelular spre substanta preosoasa
controleaza procesul de mineralizare a matricei osoase.
Osteoblastele acumuleaza ionii fosfati, datorita fosfatazei
alcaline.
Mitocondriile sunt implicate in acumularea calciului in
vezicule de calcificare, ce sunt apoi excretate in spatiul
extracelular.
Glicozaminoglicanii, datorita incarcarii negative de la
suprafata leaga calciul.
In mediul extracelular se formeaza fosfati de calciu in solutie
saturata, urmata de declansarea procesului de cristalizare, in
care structura ordonata a colagenului de tip I este
 fundamentala. In matricea nou formata se vor depune saruri
minerale, reprezentate mai ales de fosfati si carbonati de calciu
si cantitati reduse de magneziu, fier, citrati sub forma de cristale
de hidroxiapatita. In momentul in care osteoblastul s-a
inconjurat de matricea preosoasa in care au inceput sa apara
nuclee de mineralizare, osteoblastul isi reduce organitele
implicate in sinteza si se transforma in celula osoasa adulta,
osteocitul.

Osteocitul este celula osoasa matura care actioneaza in

sensul mentinerii metabolismului osos, localizata in niste lacune
sapate in matricea mineralizata numite osteoplaste.
Osteoplastele au o forma alungita, lenticulara, cu diametrul
intre 6-15 m si lungimea intre 20-40 m. Din osteoplast
pornesc radiar canalicule osoase, ce le anastomozeaza cu
canaliculele osteoplastelor invecinate. Fiecare osteoplast
contine numai o singura celula, deoarece osteocitele sunt celule
diferentiate ce nu se mai divid.
Osteocitul are o forma ovalara, turtita, lenticulara si
diametrul de 10-30m. Intre corpul osteocitului si peretele
osteoplastului se afla un spatiu redus, ocupat de o substanta
fluida si omogena. Acest spatiu se gaseste si in jurul
prelungirilor osteocitului, separandu-le de peretii canaliculelor.
Ionii si metabolitii circula in acest spatiu asigurand
supravietuirea osteocitelor.
Osteocitul prezinta un nucleu ovalar, situat central,
hipercrom. Citoplasma este mai redusa, eozinofila, cu prelungiri
fine, care patrund in canaliculele osteoplastelor, realizand
contacte jonctionale de tip gap (nexus) cu prelungirile
osteocitelor invecinate.
Ultrastructural sunt prezente in citoplasma organite celulare
mai slab reprezentate: reticul endoplasmic rugos, zona Golgi,
mitocondrii, rari ribozomi si lizozomi, microfilamente, ceea ce
reflecta o mai redusa activitate de sinteza. Se mai gasesc in
citoplasma incluziuni de glicogen, de lipide si unele granule
secretorii ceea ce demonstreaza ca aceste celule sunt inca
active, participand la metabolismul local al osului.
Osteocitele au o durata de viata diferita, de la cateva zile (la
nivel epifizar), pana la cateva luni (in osul compact haversian).
Functia. Prin stimularea determinata de parathormon (care provoaca
cresterea numarului de lizozomi), osteocitul prezinta o activitate
osteolitica redusa, insa suficienta pentru a mobiliza calciul din
substanta fundamentala si a asigura un nivel fiziologic constant al
calcemiei.

Osteoclastul este o celula giganta de 50-100 m,

multinucleata (un sincitiu), a carei functie principala este de
resorbtie si de modelare a osului.
Origine. Osteoclastul provine din monocitul sanguin prin fuziunea
acestuia, fie inainte, fie dupa ce s-a transformat in macrofag. Deci,
osteoclastul nu apartine liniei celulare osoase, ci face parte din
sistemul macrofagic.
Forma si structura sa variaza in raport cu starea de
activitate.
Osteoclastul in activitate are o forma neregulata,
datorata unor prelungiri scurte si groase, citoplasma abundenta
este usor bazofila si contine numerosi nuclei (intre 30-50).
Prezinta inspre tesutul osos un pol activ, ce constituie suprafata
de resorbtie. Aceasta fata, care este implicata in resorbtia
surplusului de os sau a zonelor de matrice osoasa deficitara ce
trebuie indepartata, se numeste margine convoluta sau plisata,
formata din prelungiri celulare asemanatoare degetelor. La
microscopul optic aceasta apare ca o margine in perie, PAS
pozitiva. Sub marginea plisata, apare o regiune citoplasmatica
numita zona clara, ce nu contine organite citoplasmatice, ci
numai microfilamente abundente. Sub marginea plisata si zona
clara se afla regiunea veziculara cu citoplasma incarcata cu
vezicule de forme si marimi diferite. La polul opus marginii
dintate, este regiunea bazala a osteoclastului care contine
nucleii, mitocondriile, reticulul endoplasmic rugos, numerosi saci
golgieni si numerosi lizozomi si cristale de calciu.
Osteoclastul in repaus are o forma rotunda sau ovalara,
citoplasma acidofila si nuclei neregulati hipercromi. Organitele
citoplasmatice sunt slab reprezentate, iar marginea in perie
lipseste.
Functia osteoclastului este de osteoliza (de resorbtie a tesutului
osos) ce se manifesta fie in conditii fiziologice (osteogeneza,
remaniere osoasa), fie in conditii patologice (hiperparatiroidie,
metastaza osoasa). In conditii normale, resorbtia este maxima in
perioada de osteogeneza, si se realizeaza numai asupra tesutului
osos mineralizat. Osul nemineralizat, osteoidul, este resorbit de
macrofage si nu de osteoclaste.
Indepartarea surplusului matricei osoase mineralizate se
efectueaza intr-un proces combinat :
In primul moment are loc o decalcifiere focala, datorata acizilor
slabi (acid lactic, acid citric), exocitati prin marginea in perie, care
creeaza un pH acid necesar demineralizarii.
In al doilea moment intervine digestia extracelulara a matricei
osoase, de catre enzimele hidrolazice, lizozomale, exocitate tot prin
marginea in perie. Colagenul este digerat in vacuole celulare de o
colagenaza, iar alte enzime proteolitice ataca matricea.
Microfilamentele din zona clara inlesnesc atasarea osteoclastului la
peretele osos si gratie structurii lor actinice, realizeaza miscari
pulsatile ale suprafetei celulare active (microvilozitatilor), care
faciliteaza resorbtia.
Procesul de resorbtie a tesutului osos este dependent de
actiunea reglatoare a doi hormoni :
- Parathormonul, care mareste numarul si activitatea
osteoclastelor
- Calcitonina, care are o influenta antagonica