Comisia de Reumatologie

P O L I A R T R I T A R E UMA T O I D|
G h i d d e d i a g n o s t i c [ i t ra t a m e n t
Dr. C\ t \ l i n Co d re a n u ( B u c u re [ t i ) , Co n f . Dr. L i a G e o rg e s c u ( T rg u -Mu re [ ) ,
D r. D a n I v a n ( F o c [ a n i ) , D r. E u g e n i a M o c i ra n ( B a i a M a re ) ,
P ro f . Dr. Do c . { t e f a n { u ] e a n u ( B u c u re [t i ) , Dr. Ma ri n a Vl a se ( S u c e a v a )

1. INTRODUCERE
Poliartrita reumatoid (PR) constituie reumatismul inflamator cel mai frec-
vent, ea afectnd aproximativ 1% din populaia general, putndu-se estima un
minim de 250.000 bolnavi n ara noastr. Severitatea bolii rezult din faptul c
peste 50% din pacieni i nceteaz activitatea profesional n primii 5 ani de
boal, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate grav n primii 2 ani de evoluie.
Apariia unor leziuni viscerale este responsabil de scurtarea duratei medii de
via cu 5 pn la 10 ani. Poliartrita reumatoid reprezint astfel nu numai o im-
portant problem medical ci i o problem social, de sntate public.
Poliartrita reumatoid este o maladie autoimun a esutului conjunctiv de etio-
logie necunoscut, caracterizat prin sinovit eroziv simetric (genernd leziuni
articulare severe) i uneori afectare polisistemic. Majoritatea pacienilor prezin-
t o evoluie cronic fluctuant a bolii, care netratat conduce la distrucie articu-
lar progresiv, deformri articulare permanente nsoite de deficite motorii i o
reducere a speranei de via. PR reprezint n lumea civilizat cea mai frecvent
cauz de handicap motor, potenial reversibil n cazul unui tratament precoce i
adecvat.
Costurile socio-economice pe care le genereaz boala sunt impresionante, dar
studiile de economie sanitar au demonstrat c dimensiunea cheltuielilor gene-
rate de complicaiile PR, spitalizare, intervenii chirurgicale i reducerea venitu-
rilor prin incapacitate de munc depesc cu mult costurile determinate de con-
sultaiile medicale i tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subli-
niaz eficiena economic a profilaxiei i tratamentului precoce, fa de cel tardiv.
2. CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC I PARACLINIC
Dei din punct de vedere al aspectului clinic PR este extrem de polimorf i
heterogen, caracterul unitar al afeciunii este asigurat de acelai tip de leziune

237
articular i de aceeai histopatologie sinovial (sinovit iniial edematos-infil-
trativ, ulterior intens proliferativ asociat cu hipervascularizaie i formarea
panusului, care determin leziuni distructive osteo-cartilaginoase).
Poliartrita reumatoid recunoate o predilecie pentru sexul feminin, afectnd
de 3 ori mai des femeile dect brbaii i se poate ntlni la orice vrst, inciden-
a maxim a debutului situndu-se ntre 40 i 60 ani.
Etiologia bolii este necunoscut; se consider c PR este o maladie polifac-
torial, n producerea creia intervin factori genetici (cel puin parial legai de
antigenele HLA DR4 i DR1), imunologici, hormonali, psihologici i de mediu.
Ipoteza etiopatogenic acceptat n prezent consider c la un organism ce pre-
zint o anume predispoziie genetic, intervenia unui factor de mediu (cel mai
probabil de tip infecios) este capabil s declaneze boala, care este apoi
autontreinut prin mecanisme imunitare, n modularea crora intervin i ali fac-
tori ce aparin gazdei (hormonali, neuropsihici, etc).
Poliartrita reumatoid este o afeciune cu dou faete: un aspect articular i
un aspect sistemic. La nivel articular PR induce o proliferare a membranei si-
noviale, osteoporoz periarticular i eroziuni osteocartilaginoase. Din punct de
vedere funcional sinovita induce o modificare a biomecanicii articulare, alterare
care se accentueaz pe msura instalrii distruciilor articulare i a ngustrii
spaiului articular, fiind complet n formele severe de PR n care apar anchiloze-
le articulare.
Efectele sistemice sunt reprezentate de: nodulii reumatoizi, vasculit i afec-
tarea organelor interne, hipotrofie muscular, osteoporoz i caexie.
n majoritatea cazurilor (70%) PR debuteaz insidios ca o oligoartrit distal
interesnd articulaiile radiocubitocarpiene, metacarpofalangiene, interfalangie-
ne proximale, antepiciorul. Articulaiile afectate sunt dureroase, calde, tumefiate
i prezint redoare, sindromul inflamator avnd un ritm nictemeral caracteristic:
semnele locale sunt foarte accentuate dimineaa la trezire, se atenueaz treptat
n cursul zilei, pentru a reapare ctre sear i n cursul nopii. Afectarea articula-
r este fix i cel mai adesea simetric.
n 20% din cazuri boala debuteaz ca o poliartrit febril (lund uneori aspec-
tul de boal Still a adultului), sau mai rar ca o monoartrit trenant ce intereseaz
o articulaie mare. Alte modaliti de debut (atipice i rare) sunt reprezentate de:
afectarea rizomelic (umeri, coxo-femurale), manifestri articulare intermitente
(reumatism palindromic), manifestri extraarticulare izolate.
Diagnosticul PR n faza incipient poate fi dificil, dar este esenial pentru apli-
carea precoce a terapiei. n caz de dubiu diagnostic se impune adresarea oric-
rei suspiciuni ctre medicul specialist reumatolog, n vederea confirmrii pre-
zenei bolii i stabilirii planului de tratament.
Pentru a facilita i a uniformiza diagnosticul, Colegiul American de Reuma-
tologie (ACR) a formulat criterii de clasificare pentru PR (revizuite n 1987),
unanim acceptate pe plan mondial. Sunt utilizate un numr de 7 criterii:

238
 1) redoare matinal: la nivelul i n jurul articulaiilor, cu durat de minim o or
nainte de momentul ameliorrii maxime;
2) artrit n cel puin 3 zone articulare: minim 3 zone articulare prezentnd
simultan tumefacie de esuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observat
de medic (hipertrofiile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele 14 zone
articulare posibil afectate sunt: articulaiile interfalangiene proximale (IFP), me-
tacarpofalangiene (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi, tibiotar-
siene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stnga;
3) artrit a articulaiilor minilor: cel puin o zon articular tumefiat (con-
form definiiei de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP;
4) artrite simetrice: afectarea simultan bilateral a acelorai arii articulare
(definite ca la criteriul 2). Afectarea bilateral a IFP, MCF, MTF este acceptabil
fr simetrie absolut;
5) noduli reumatoizi: subcutanai, dispui deasupra proeminenelor osoase,
suprafeelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observai de un medic;
6) factor reumatoid (FR) seric: evidenierea unei cantiti anormale de FR
seric, prin orice metod care d rezultate pozitive la mai puin de 5% dintr-o
populaie martor de subieci sntoi;
7) modificri radiologice: leziuni tipice pentru PR evideniate pe radiografia
posteroanterioar de mini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoz clar lo-
calizat la sau mai evident n jurul articulaiilor afectate (modificrile izolate
artrozice nu satisfac acest criteriu).
Criteriile 1-4 trebuie s fie prezente pe o perioad de minim 6 sptmni.
Pentru diagnosticul PR este necesar prezena a minim 4 din cele 7 criterii.
Dei criteriile ACR pot fi folosite pentru diagnosticul marii majoriti a
cazurilor de PR, valoarea acestora nu trebuie absolutizat, existnd situaii n
care judecata clinic asupra cazului este cea care primeaz n punerea corect
a diagnosticului de PR.
Clinicianul trebuie s fie contient de riscul de a pune un diagnostic prematur
de PR la un pacient care poate avea o sinovit spontan autolimitativ, dar n ace-
lai timp, pentru a evita instalarea leziunilor articulare ireversibile, diagnosticul
de PR va trebui confirmat sau infirmat n maxim 2 luni de la debutul sinovitei.
Dei este facilitat de investigaiile radiologice i de laborator, diagnosticul PR
este predominant clinic. Afectarea articular din PR se caracterizeaz printr-o
poliartrit cronic, simetric, ce debuteaz adesea la membrele superioare, dar
poate interesa orice articulaie diartrodial, inclusiv la nivelul coloanei cervicale.
Dac la nceput se remarc numai modificri inflamatorii locale, ulterior, prin per-
sistena sinovitei sau recurena episoadelor la nivelul aceleiai articulaii, apar
distrucii osteo-cartilaginoase, leziuni tendinoase, atrofii musculare, cu defor-
mri i anchiloze ce compromit definitiv funcionalitatea articulaiei interesate.
Frecvent se asociaz semne generale precum stare subfebril, astenie,
inapeten, scdere ponderal, depresie i/sau anxietate, alterarea strii gene-
rale.

239
 Evoluia PR se ntinde pe o perioad lung de timp, fiind descrise trei tipuri
evolutive de boal:
l poliartrit intermitent (25% din cazuri): pusee inflamatorii articulare ntre-
rupte de perioade de remisiune (complet sau parial);
l poliartrit persistent (60% din cazuri): afeciunea prezint pusee de acu-
tizare ce survin pe fondul unei evoluii practic continue, care conduce n timp la
distrucii articulare i deficit funcional;
l poliartrit rapid progresiv (15% din cazuri): evoluia bolii este extrem de
sever i continu, fr a avea perioade de remisiune; mai este cunoscut sub
numele de PR malign sau fulminant.
Manifestrile extraarticulare nsoesc frecvent evoluia PR, avnd interes
diagnostic i prognostic. Ele pot contribui la diagnosticul bolii atunci cnd apar
concomitent cu primele semne articulare de PR (situaie rar). Cel mai adesea
manifestrile extraarticulare se ntlnesc n cursul unei PR cunoscute i severe;
pot influena prognosticul vital i confirm caracterul sistemic al afeciunii.
Aceste manifestri se datoreaz unor infiltrate limfo-plasmocitare (uneori orga-
nizate n noduli) i/sau procese vasculitice, cu localizri variate i simptoma-
tologie clinic specific organului afectat.
Nodulii reumatoizi se ntlnesc la 20-25% dintre bolnavi, cel mai frecvent sub-
cutanat, pe suprafeele de extensie sau de presiune (olecran, tendoanele feei
dorsale a minii, occiput, sacru). Pot interfera cu mobilitatea tendoanelor, se pot
ulcera i suprainfecta. Se asociaz mai frecvent cu formele seropozitive de boal
i din aceast cauz cu un prognostic mai nefavorabil. Prezena n numr deo-
sebit de mare a nodulilor reumatoizi poart numele de noduloz reumatoid.
Mai rar, nodulii reumatoizi pot fi localizai la nivelul organelor interne (seroa-
se, plmn, cord i vase, ochi, sistem nervos central).
Vasculita reumatoid intereseaz arteriolele mici i mijlocii, se asociaz cu
titruri mari de factor reumatoid i determin leziuni cutanate (mergnd pn la
necroz) precum i manifestri sistemice importante cu afectri specifice de
organ (mononevrit multiplex, arterit pulmonar sau coronarian, etc.).
Afectarea pulmonar este de obicei de tip infiltrativ. Apariia de noduli reuma-
toizi la pacieni cu PR care au fost expui la pulberi minerale constituie sindro-
mul Caplan.
Manifestrile oculare constau n irit, irido-ciclit, sclerit sau mai rar sclero-
malacie perforans.
Amiloidoza este o complicaie uzual a formelor evoluate de PR, cu mani-
festri predominant renale.
Osteoporoza: pacienii cu PR, chiar n afara oricrui tratament cu corticoste-
roizi, prezint o scdere evident a masei osoase, la apariia creia contribuie
un numr nsemnat de factori, ce in cel puin n parte de gradul de evolutivitate
al afeciunii.

240
 Sindromul Sjgren se caracterizeaz prin scderea secreiilor lacrimal i
salivar, determinnd keratoconjunctivit i xerostomie (sindrom sicca); n
aproximativ 50% din cazuri se asociaz cu PR. Mai rar este secundar altei boli
colagen-vasculare sau este primitiv.
Sindromul Felty este o complicaie rar asociind PR, splenomegalie i neu-
tropenie; se mai pot ntlni ulcere gambiere, scdere ponderal i infecii recidi-
vante.
Explorrile paraclinice sunt utile n completarea tabloului clinic pentru pre-
cizarea diagnosticului pozitiv i realizarea celui diferenial.
Parametrii biologici cel mai bine corelai cu evoluia sinovitei reumatoide sunt
proteinele de faz acut. Rspunsul de faz acut se msoar indirect prin VSH
(care este aproape constant crescut la valori de peste 30 mm/or) sau direct
prin nivelul proteinei C-reactive (PCR). Nivelul bazal sczut, creterea rapid i
timpul scurt de njumtire al PCR (comparativ cu fibrinogenul, care este deter-
minantul major al VSH), recomand PCR ca marker mai adecvat al activitii
bolii. n PR precoce, nivelul PCR este bine corelat cu:
l evoluia leziunilor radiologice;
l tumefaciile articulare;
l gradul de pierdere osoas (determinat prin msurtori DEXA).
PCR este considerat de aceea parametrul biologic cel mai bine corelat cu
evoluia bolii, fiind utilizat att pentru a prezice progresiunea acesteia, ct i
pentru a urmri eficiena terapiilor administrate.
Hemograma evideniaz la 20-30% din cazuri o anemie normocrom, nor-
mocitar de grad mediu, produs cel mai frecvent prin blocarea fierului n de-
pozite. Se mai pot observa leucocitoz (cu formul leucocitar normal) i trom-
bocitoz (n special n timpul puseelor evolutive ale bolii).
Factorii reumatoizi (FR) reprezint autoanticorpi ndreptai mpotriva frag-
mentului Fc al imunoglobulinelor G i sunt n mod clasic de tip IgM. Se ntlnesc
ntr-o proporie important de cazuri (80%) n serul bolnavilor afectai de PR, dar
nu sunt specifici acestei maladii, fiind prezeni n numeroase alte boli, precum i
la subieci sntoi (aproximativ 5% din populaia sntoas, frecvena crescnd
odat cu vrsta). La pacienii cu PR prezena FR se asociaz cu formele
severe/agresive de boal, cu manifestrile extraarticulare i antigenul de histo-
compatibilitate HLA DR4.
Testele de aglutinare (Waaler-Rose i Latex) sunt metodele serologice cele
mai rspndite pentru evidenierea FR de clas IgM, singurii aglutinani.
Reacia Waaler-Rose este o reacie de aglutinare pasiv ce utilizeaz hematii
de oaie sensibilizate (acoperite) cu ser de iepure antihematii de oaie ( ce conine
IgG de iepure). n prezena FR IgM se produce aglutinarea hematiilor, testul fiind
pozitiv la diluii de peste 1/ 64.
Testul Latex utilizeaz particule de polistiren acoperite cu IgG umane care n
prezena FR (tip IgM) determin aglutinarea particulelor de latex, testul fiind pozi-
tiv la diluii de peste 1/ 80 (testul calitativ pe lam nu se mai utilizeaz).

241
 Nefelometria laser se bazeaz pe faptul c FR din serul studiat formeaz cu
IgG umane nalt polimerizate complexe imune solubile. Aceste complexe dis-
perseaz o raz de lumin coerent emis de un laser heliu-neon, dispersia fiind
funcie de concentraia complexelor din suspensie. Testul este pozitiv la valori de
peste 40 uniti RLS.
Dei evidenierea FR prin metodele clasice de aglutinare este nc larg
rspndit, orientarea actual este ctre utilizarea preferenial a nefelometriei
laser care ofer cteva avantaje:
l fa de testul Waaler-Rose evideniaz un numr mai mare de seruri FR (+),
i care se pozitiveaz mai precoce;
l d rezultate rapide (90 minute), reproductibile i precise, fiind o metod
automatizabil;
l nu necesit diluia serurilor, eliminnd un factor de eroare;
l poate fi etalonat funcie de standardul de FR al O.M.S. i constituie meto-
da modern de referin pentru depistarea FR.
Anticorpii antinucleari sunt de obicei abseni (prezena lor la 10-15% din
pacieni este lipsit de specificitate). Complementul seric este normal sau cres-
cut. Valorile uricemiei se situeaz n limite normale.
Radiografiile osteo-articulare pot evidenia urmtoarele tipuri de modificri
(devin aparente de obicei mai trziu n evoluia bolii):
l tumefierea prilor moi
l osteoporoz juxtaarticular
l ngustarea spaiului articular
l eroziuni marginale
l deformare/dezaxare articular
l anchiloz
Pe lng diagnosticul pozitiv de PR se impune aprecierea gradului de activi-
tate i a stadiului de evoluie al bolii. Se utilizeaz de obicei stadializarea anato-
mic n 4 stadii, dup Steinbrocker (tabel I).
Este utilizat de asemenea clasificarea capacitii funcionale a pacienilor
cu PR, (dup Steibrocker):
n clasa I: capacitate funcional complet, cu posibilitatea exercitrii normale
a profesiei
n clasa II: activitatea zilnic poate fi efectuat, dar cu durere i scderea
mobilitii articulare
n clasa III: capacitatea funcional este limitat la o mic parte din activitile
casnice i autongrijire
n clasa IV: infirmitate important, pacientul este imobilizat la pat sau n scaun
cu rotile i nu se poate autongriji.

242
 Tabel I. Stadializarea anatomic a poliartritei reumatoide
STADIU Semne Atrofie Noduli, Deformri Anchiloz
radiologice muscular tenosinovit articulare
I osteoporoz, - - - -
fr leziuni
distructive
II osteoporoz, adiacent probabil - -
mic distrucie prezent
cartilaginoas
sau a osului
subcondral
III osteoporoz, important pot fi subluxaii, -
distrucie prezente deviaii,
cartilaginoas hiperextensie,
sau osoas etc.
IV osteoporoz, important pot fi subluxaii, anchiloz
distrucie prezente deviaii, fibroas
cartilaginoas hiperextensie, sau
sau osoas, etc. osoas
anchiloz osoas

Diagnosticul diferenial este important mai ales n stadiile incipiente ale

bolii, atunci cnd PR poate fi uor confundat cu un numr nsemnat de alte
afeciuni reumatismale/nereumatice care determin artralgii sau artrite. Enume-
rm n continuare principalele boli care trebuiesc avute n vedere pentru diagnos-
ticul diferenial:
n artroze
n artrite infecioase, artrita din infecia cu HIV, boala Lyme
n amiloidoz, sarcoidoz
n boala Parkinson
n fibromialgie
n gut, condrocalcinoz
n hidartrita intermitent
n hemocromatoz, hemoglobinopatii, artropatie hemofilic
n lupus eritematos sistemic, sclerodermie, dermatomiozit, polimiozit, vas-
culite, sindrom Sharp
n polimialgia reumatic, arterita gigantocelular
n reumatismul articular acut
n spondilit anchilozant, spondilartropatii seronegative, artrite reactive
n tumori, sinovit pigmentar vilonodular

243
 n mod eronat considerat n trecut a fi o afeciune benign, cu prognostic
bun, PR este recunoscut n prezent ca o boal sever, autontreinut i progre-
siv, care induce leziuni osteoarticulare importante, cu deficit funcional i pier-
derea capacitii de munc, asociindu-se cu o mortalitate prematur considera-
bil, care reduce semnificativ sperana de via a bolnavilor cu PR.

3. TRATAMENT

3.1. Principii generale de tratament

n ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, pn n prezent nu se cu-
noate nici un remediu curativ pentru PR, dup cum nu sunt disponibile nici me-
tode profilactice. Tratamentul optim al bolii necesit un diagnostic precoce, pre-
cum i utilizarea la timp a agenilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare
ireversibile. Este necesar precizarea corect a diagnosticului de PR (uneori difi-
cil n stadiile incipiente), urmat de evaluarea periodic a activitii bolii, a efi-
cienei programului terapeutic i a toxicitii medicamentoase, cu revizuirea
schemei de tratament n funcie de rezultatul acestor evaluri.
Este demonstrat c pacienii cu PR activ, poliarticular i seropozitiv, au o
probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare n primii
doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat c aplicarea timpurie a
unui tratament agresiv poate s amelioreze evoluia n timp a bolii, motiv pentru
care majoritatea centrelor reumatologice opiniaz n prezent pentru o schem
terapeutic precoce i agresiv.
Dei scopul final al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete,
aceasta nu este dect rareori posibil. Remisiunea se definete ca fiind ab-
sena:
l durerii de tip inflamator i a simptomelor de inflamaie sinovial
l redorii matinale
l asteniei
l modificrii reactanilor de faz acut (VSH i PCR)
l progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.
n cazul n care tratamentul nu poate determina remisiunea complet, scopul
tratamentului este acela de a:
l controla activitatea bolii
l reduce durerea i simptomele inflamaiei sinoviale
l menine capacitatea funcional de gestic uzual i munc
l menine calitatea vieii
l ncetini evoluia leziunilor articulare
3.2. Evaluarea iniial a bolnavului cu poliartrit reumatoid
Examinarea pacientului cu PR presupune o anamnez amnunit, un exa-
men clinic complet, cu evidenierea att a modificrilor aparatului locomotor ct
i a posibilelor afectri extraarticulare, precum i un set complet de explorri de
laborator i imagistice.

244
 Evaluarea iniial a pacientului cu PR trebuie s documenteze:
a) simptomele i semnele clinice de afeciune articular activ:
durerea de tip inflamator (numrul articulaiilor dureroase)
aprecierea cantitativ a durerii (de ex. prin evaluarea pe o scar ana-
log vizual, de preferin difereniat pentru: durere n repaus/durere
la micare)
tumefacia articular (numrul articulaiilor tumefiate, index articular)
redoarea matinal (cantitativ)
astenia (ca simptom general constituional)
b) statusul funcional, apreciat prin:
chestionar (de ex: Health Assessment Questionnaire, tabel II)
teste funcionale (for prehensie, timp ambulaie etc.)
c) statusul mecanic articular:
pierderea mobilitii
instabilitatea articular
dezaxarea articular
deformrile articulare
d) prezena manifestrilor extraarticulare ale bolii
e) prezena coafectrilor morbide
f) gradul de activitate al bolii prin evaluarea nivelului reactanilor de faz
acut (CRP, VSH) i a factorilor reumatoizi
g) evaluarea funciilor hepatice, renale, hematologice n vederea prescrierii
medicaiei antireumatice, care poate avea numeroase contraindicaii n cazul
unor afectri organice
h) evaluarea radiologic a articulaiilor interesate, innd cont de faptul c
modificrile structurale nu pot fi deduse din simpla examinare clinic. Dei are
valoare limitat n perioada timpurie a bolii, explorarea radiografic creaz un
termen de comparaie obiectiv fa de care se poate aprecia progresia bolii.
Aceast evaluare iniial uureaz mult monitorizarea evoluiei PR i a
rspunsului la tratament.
3.3. Stabilirea unui program terapeutic complex
Pentru fiecare caz de PR este necesar stabilirea unui plan individual de
tratament, care va fi discutat n detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prog-
nosticului bolii pentru evaluarea opiunilor terapeutice: n alegerea terapiei de
fond se va ine cont de particularitile farmacodinamice ale fiecrui preparat, de
timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reaciilor adver-
se i monitorizarea lor, de costul terapiei precum i de preferinele bolnavului.
Educarea pacientului este esenial pentru stabilirea unui parteneriat ntre medic
i bolnav, care va contribui semnificativ la reuita tratamentului.
Momentul aplicrii i agresivitatea programului de tratament necesit
aprecierea corect a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este n gene-
ral determinat de: vrsta tnr la debut, un titru nalt al factorilor reumatoizi,

245
titrul mare al reactanilor de faz acut (PCR sau VSH), numrul mare de articu-
laii tumefiate (> 20), status funcional alterat (apreciat prin HAQ), prezena mani-
festrilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi).

Tabel II. Chestionar privind impactul bolii articulare asupra strii de

sntate (Health Assessment Questionnaire = HAQ)
Activitate fr cu cu ajutor nu pot
dificultate dificultate din partea efectua
altei persoane
1. mbrcare i autongrijire
Poi s:
i scoi hainele din dulap sau
sertare?
te mbraci i s-i nchizi
nasturii, fermoarul, capsele?
te speli pe cap?
2. Scularea n picioare
Poi s:
te scoli de pe un scaun fr
s te sprijini n mini?
3. Mncarea
Poi s:
i tai carnea?
duci un pahar sau o can
plin la gur?
4. Mersul
Poi s mergi n aer liber, pe teren plat?
5. Igiena
Poi s:
te speli i s te usuci pe tot corpul?
te speli n cad?
deschizi i s nchizi robinetele?
s te aezi i s te scoli de pe toalet?
6. Aptitudini
Poi s:
i piepteni prul?
ajungi i s iei un pachet cu 2 kg
de zahr care este deasupra
capului tu?
7. Apucarea
Poi s:
deschizi ua unei maini apsnd
pe butonul uii?
deschizi un borcan care a mai fost
deschis?
foloseti un creion sau un pix?

246
 continuare tabel II
8. Activiti
Poi s:
conduci o main?
(dac nu conduci
pentru alte motive,
trage linie)
faci diverse sarcini
(comisioane)
i cumprturi?
fr nici cu numai n imposibil
o dificultate disconfort anumite poziii din cauza
sau foarte bolii
neconfortabil articulare
9. Activitate sexual
Poi s:
ai activitate sexual ?
(dac nu ai nici o legtur
sexual cu alt persoan,
trage linie)

SCOR:
Se va completa cu X numai cte o csu (din cele 4 disponibile) pentru fiecare ntre-
bare

Tratamentul farmacologic (vezi 3.4) constituie baza terapiei PR. Acesta tre-
buie ncadrat ntr-un program complex (tabel III), care include eforturi multidisci-
plinare pentru meninerea funciei articulare ct mai complete a bolnavului. Me-
dicina fizic, recuperarea i reeducarea, terapia ocupaional, metodele psiholo-
gice sunt menite s contribuie la conservarea integritii funcionale a aparatu-
lui locomotor.
n cazul n care s-au produs alterri structurale importante ale articulaiilor,
care genereaz durere cronic i deficit funcional ireversibil, opiunea terapeuti-
c se poate ndrepta ctre soluia chirurgical. Cele mai frecvent utilizate i efi-
ciente tehnici chirurgicale n PR sunt reprezentate de: rezolvarea sindromului de
tunel carpian, rezecia capetelor metatarsiene i protezarea total la nivelul arti-
culaiilor coxofemurale i a genunchiului. Kinetoterapia i reeducarea sunt ex-
trem de importante pentru reluarea funciei articulare postoperator.
Se impune de asemenea aplicarea unei strategii de meninere a unui bun sta-
tus de sntate general. Deoarece durata de via a pacienilor cu PR poate fi
micorat ca urmare a infeciilor, complicaiilor pulmonare sau renale, a hemora-
giilor digestive, vor fi luate msurile uzuale de profilaxie a acestora i de elimi-
nare a factorilor de risc cunoscui. Bolnavii cu risc crescut de sngerare gas-
trointestinal vor evita medicaia iritant pentru tubul digestiv i/sau vor utiliza
substane gastroprotectoare (inclusiv analogi prostaglandinici de tipul misopros-
tolului).

247
 Pacienii aflai la risc pentru osteoporoz (datorit bolii, imobilizrii, asocierii
altor factori de risc, terapiei cu corticosteroizi) vor beneficia de o evaluare den-
sitometric osoas (n sistem DEXA) la preluarea cazului i de un tratament cu
calciu (1000 mg/zi) i vitamin D (800 uniti zilnic). La femeile n postmenopau-
z, care nu prezint contraindicaii, terapia de substituie hormonal constituie
prima opiune terapeutic. n cazul n care acest tratament nu este acceptat sau
este contraindicat, precum i la brbai sau la femeile n perioada dinaintea
instalrii menopauzei se recomand administrarea de bifosfonai (alendronat, 10
mg/zi). Calcitonina este utilizat ca opiune terapeutic de rezerv, la cei care nu
pot beneficia de substituie hormonal sau bifosfonai.

Tabel III. Schem de conduit terapeutic n poliartrita reumatoid

3.4. Tratamentul medicamentos al poliartritei reumatoide

Tratamentul farmacologic constituie baza abordrii terapeutice a PR i utili-
zeaz un mare numr de substane farmacodinamic active. Funcie de princi-

248
palele caracteristici, acestea pot fi clasificate n terapii de prim linie, care
includ antiinflamatoarele i terapii de a doua linie, care includ tratamentele de
fond.
3.4.1. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
AINS constituie baza terapiei simptomatice a PR. n stadiile iniiale ale bolii
ele sunt eficiente n controlul simptomelor de inflamaie articular (ceea ce poate
constitui un dezavantaj, deoarece suprimnd simptomele pot ntrzia aplicarea
terapiilor de fond, singurele capabile s influeneze evoluia pe termen lung a
bolii).
Efectul analgetic al AINS este de obicei prompt, dar pentru reducerea semne-
lor inflamaiei poate fi necesar un interval de 1-2 sptmni. AINS nu previn dis-
trucia articular i nu modific istoria natural a bolii.
Exist o varietate extrem de mare de AINS (diclofenac, piroxicam, tenoxicam,
meloxicam, indometacin, nimesulid, ibuprofen, naproxen etc.) existnd anumite
diferene ntre acestea din punct de vedere al eficienei i toleranei. Principala
limitare a utilizrii AINS este reprezentat de tolerana redus gastrointestinal
i renal a acestora.
Administrarea postprandial, precum i utilizarea de misoprostol (un analog
sintetic al PG E1) sau blocani ai pompei protonice asociat AINS, poate fi util n
prevenirea apariiei complicaiilor gastroduodenale. Utilizarea unor AINS cu ac-
iune specific asupra izoenzimei COX-2 (de ex: rofecoxib, celecoxib, nimesu-
lide, meloxicame) se asociaz cu o rat sczut a reaciilor adverse, n special
digestive.
La pacienii vrstnici i la cei care prezint coafeciuni morbide (hipertensi-
une arterial, insuficien cardiac sau renal, ciroz, tratament diuretic i n
alte situaii de hipoperfuzie renal), se impune monitorizarea atent a funciei
renale n timpul unui tratament cu AINS.
AINS pot determina creterea nivelului enzimelor hepatice, dar fenomenele de
hepatotoxicitate sever sunt rare.
Asocierea a dou AINS trebuie evitat deoarece nu aduce nici un supliment
de eficacitate, realiznd n schimb un efect aditiv n privina reaciilor adverse.
3.4.2. Hormonii glucocorticoizi (CS)
Administrarea oral de CS (n doze < 10 mg prednison/zi sau echivalente),
precum i a injeciilor locale de CS este foarte eficient pentru a ameliora simp-
tomatologia pacienilor cu PR activ. Exist autori care consider c dozele mici
de CS oral pot ncetini ritmul de instalare al leziunilor articulare i sunt centre (n
special n SUA), care recomand ca regul administrarea acestora n cazurile
debutante de PR activ.
Administrarea local (intra- i periarticular) a CS se dovedete eficient i
lipsit de riscuri majore cnd este fcut de un medic experimentat. Injectarea
cu CS a uneia sau a ctorva articulaii afectate precoce n cursul evoluiei bolii
determin beneficii att locale ct i generale. Ameliorarea prompt dup admi-

249
nistrare crete ncrederea bolnavului n eficiena programului terapeutic i per-
mite participarea mai activ a pacientului la programul de reabilitare, n vederea
recuperrii funciei articulare compromise. Frecvent, un puseu inflamator ce
intereseaz 1-2 articulaii poate fi eficient tratat prin CS administrat local, fr a
fi necesar modificarea ntregului program terapeutic.
Nu toate tumefaciile articulare din PR reflect un puseu inflamator al bolii,
din aceast cauz nainte de administrarea local a unui CS trebuie eliminat
suspiciunea infeciei articulare. n general, aceeai articulaie nu trebuie infil-
trat mai des dect o dat la 3 luni. Necesitatea repetrii infiltraiilor n aceeai
articulaie sau a infiltrrii de multiple articulaii atrage de fapt atenia asupra
necesitii revizuirii ntregului program terapeutic.
Administrarea CS orali n doze mici, poate fi benefic n perioada de laten,
pn la instalarea efectului medicaiei de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci
cnd boala este suficient de activ pentru a compromite funciile articulare,
capacitatea de munc sau somnul.
Numeroasele reacii adverse pe care le induc CS sistemici, n special atunci
cnd sunt administrai perioade lungi de timp n doze mari, le limiteaz major uti-
lizarea. Deoarece frecvena reaciilor adverse crete att cu doza ct i cu dura-
ta administrrii, pentru PR necomplicate dozele de prednison nu vor depi 10
mg/zi.
CS sunt de asemenea utilizai n PR refractare, la care utilizarea AINS i a
medicaiei de fond nu au dat rezultate, precum i n formele visceralizate de PR,
n care prezena vasculitei reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg
prednison/zi sau echivaleni) sau mari (mergnd pn la 1 mg/kg corp/zi predni-
son sau echivaleni).
Pentru reducerea riscului de reacii adverse postcorticoterapie se impune ca
regul general utilizarea dozelor minime, pe perioade ct mai scurte, precum i
respectarea atent a contraindicaiilor (absolute i relative).
O variant avantajoas de administrare a corticoterapiei este reprezentat de
puls-terapie, care presupune administrarea de doze mari de CS, i.v., rar (schema
clasic fiind de 1000 mg metilprednisolon sau echivaleni/zi, n 3 prize succe-
sive), sau ca minipulsterapie (metilprednisolon sau echivaleni 100 mg/zi, n 3
prize succesive).
3.4.3. Terapia de fond a poliartritei reumatoide
Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a influena pe termen
lung evoluia clinic a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri
chimice foarte variate care au n comun faptul c dei rareori determin o remi-
sie real a PR, au adesea un efect benefic, mpiedicnd progresia leziunilor osteo-
articulare i pierderea funciilor articulare.
Se consider n prezent c toi pacienii cu PR care prezint o form
activ/agresiv de boal sunt candidai pentru o terapie de fond. Formele active
de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar n primele luni ale bolii,
iar tratamentul cu AINS i CS dei poate ameliora simptomele bolii nu mpiedic
progresia modificrilor articulare.

250
 Terapiile de fond sunt cele care, cel puin teoretic, au potenialul de a preveni
leziunile articulare, de a pstra integritatea i funcionalitatea aparatului osteo-
articular, reducnd astfel consecinele bolii i costurile socio-economice ale
acesteia. Momentul aplicrii tratamentului de fond este crucial: iniierea acestu-
ia nu trebuie ntrziat cu mai mult de 3 luni de la precizarea clar a diagnosti-
cului de PR, n condiiile n care boala manifest semne de activitate:
l durere articular/sinovit
l redoare matinal
l astenie
l creterea reactanilor de faz acut
Scopul final al demersului terapeutic este acela ca stabilizarea bolii s se pro-
duc nainte de apariia leziunilor articulare, pentru a asigura integritatea struc-
tural a componentelor articulaiei. n cazul n care aceste leziuni s-au produs
deja, iar sinovita este persistent i activ, terapia de fond va fi nceput nen-
trziat, pentru a ncetini evoluia distruciilor i a preveni apariia altora noi.
Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instaleaz ncet
n timp, cu un interval liber de 1-6 luni pn la evidenierea eficienei clinice. Efi-
cacitatea fiecrui preparat nu poate fi prezis la un individ anume, dar n gene-
ral 2/3 din bolnavi rspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate
specific care necesit monitorizare atent.
Principalele preparate utilizate n tratamentul de fond al PR sunt reprezentate
de: methotrexat, sulfasalazin, sruri de aur (i.m. sau oral), hidroxiclorochin
(tabel IV).
n condiii speciale, de obicei legate de lipsa de rspuns la terapiile de prim
alegere, n tratamentul de fond al PR pot fi utilizate: ciclosporina A, D-penicilami-
na, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reaciilor toxice severe i uneori gra-
ve administrarea acestor preparate impune o atent monitorizare.
Exist numeroi factori care influeneaz decizia privind alegerea produsului
de fond ce va fi utilizat la un anume pacient. Din punctul de vedere al bolnavului
sunt importante: simplitatea schemei de tratament, costul tratamentului, frec-
vena i dificultatea procedurilor de monitorizare. Medicul va trebui de asemenea
s aprecieze severitatea i prognosticul bolii, co-afectrile morbide, precum i
experiena pe care o posed n administrarea i supravegherea tratamentului.
Nu exist consens cu privire la preparatul de prim alegere n terapia de fond
a PR. Numeroi reumatologi prefer methotrexatul (MTX), mai ales la pacienii cu
forme severe i active de boal, pentru c MTX reprezint terapia de fond care
ofer cea mai mare probabilitate de rspuns favorabil, i peste jumtate din bol-
navi continu s ia MTX dup 3 ani, adic mult mai mult timp dect oricare alt
preparat de fond. Limitarea utilizrii MTX este reprezentat de riscul reaciilor
adverse i de necesitatea monitorizrii de laborator a terapiei. Din cauza secu-
ritii tratamentului, sulfasalazina i, mai rar, hidroxiclorochinul, pot constitui
preparate de prim alegere la bolnavii cu forme medii sau uoare de boal.
Srurile de aur (injectabile) reprezint o alternativ, dar necesit un interval mai
lung pn la instalarea efectului i o supraveghere riguroas a toxicitii.

251
 Tabel IV. Principalele preparate utilizate n terapia de fond
a poliartritei reumatoide
Medicament Doz uzual Laten pn Toxicitate
la instalarea
efectului
Methotrexat 7,5-15 mg/ 4-6 sptmni intoleran digestiv,
sptmn stomatit, hepato-
toxicitate, alopecie,
rash, mielosupresie,
toxicitate pulmonar
(potenial fatal)
Sulfasalazin 2000 mg/zi 4-6 sptmni rash, intoleran diges-
tiv, mielosupresie (rar)
Hidroxiclorochin 200-400 mg/zi 2-4 luni rash, diaree, toxicitate
retinian
Sruri aur (i.m.) 50 mg/ 3-6 luni rash , stomatit, pro-
sptmn teinurie, mielosupresie,
trombocitopenie
Sruri aur (oral) 3-6 mg/zi 4-6 luni diaree (frecvent) + cele
de la sruri aur (i.m.)
Azathioprin 50-150 mg/zi 2-3 luni mielosupresie, hepato-
toxicitate, intoleran
digestiv
D-penicilamin 250-750 mg/zi 3-6 luni rash, stomatit, disgeu-
zie, proteinurie, mielosu-
presie, boli autoimune
Ciclosporina A 2,5-5 mg/kg/zi 1-2 luni hipertensiune arterial,
nefrotoxicitate
Ciclofosfamid 1,5-2,5 mg/kg/zi 1-2 luni mielosupresie, cistit
(p.o.) hemoragic, intoleran
10-15 mg/kg/zi digestiv, infecii
(PEV, bolus) oportunistice

De obicei medicamentele ce aparin terapiilor de fond se administreaz

secvenial pacienilor cu PR, este ns posibil i tehnica utilizrii aditive. Astfel,
n cazurile severe se poate iniia tratamentul cu o combinaie de produse, care
se retrag progresiv pe msur ce se realizeaz controlul bolii.
n majoritatea cazurilor ns, terapia combinat este utilizat la acei bolnavi
care au prezentat un rspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a cror
boal a fost refractar la diverse tratamente de fond. Cele mai frecvente combi-
naii sunt: MTX/sulfasalazin, MTX/ciclosporina A, MTX/hidroxiclorochin, sruri
de aur/hidroxiclorochin.

252
 Terapiile de fond pot controla evoluia PR, dar de obicei nu vindec boala. Din
acest motiv, dac la un anume preparat de fond se obine remisia sau un control
satisfctor al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de ntreinere, prac-
tic nedefinit sau n orice caz att timp ct lipsa toxicitii o permite. ntreruperea
prematur a terapiei de fond expune la riscul apariiei unei recderi (a unui
puseu evolutiv), neexistnd nici o garanie c boala va putea fi din nou controlat
la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS i a
CS poate fi oprit atunci cnd boala este sub control.
Exist cazuri de PR refractar la tratament, n care boala i urmeaz cursul
progresiv spre distrucie articular i handicap n ciuda eforturilor terapeutice. n
astfel de situaii este pe deplin justificat utilizarea unor terapii biologice sau far-
macologice, aflate nc n stadiu experimental.

a) Methotrexatul
Se accept n prezent c MTX constituie tratamentul de fond cel mai eficient
i cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung MTX prezint un nivel de meninere te-
rapeutic extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), nsoindu-se
de o ameliorare semnificativ a parametrilor clinici i a statusului funcional. Du-
rata medie a tratamentului cu MTX este de aproximativ 4,25 ani, comparativ cu o
durat sub 2 ani pentru alte terapii remisive.
Mecanismul exact de aciune al MTX rmne necunoscut, avnd dou as-
pecte: un aspect imunosupresor (discutabil) i un aspect antiinflamator (ce pare
predominant).
Debutul aciunii MTX se face la 4-6 sptmni dup iniierea terapiei i efec-
tul su este n general complet dup 6 luni de tratament. n cazul ntreruperii te-
rapiei, la aproximativ 4 sptmni este posibil apariia unui rebound (puseu
evolutiv) al bolii.
MTX se administraz ca mini-dose pulsterapie, o dat pe sptmn (toat
doza odat sau, mai bine, divizat n 3 prize, la 12 ore interval). Administrarea
se face de obicei oral; exist ns persoane la care absorbia digestiv a MTX
este deficitar i din acest motiv, dac se constat o eficien redus a terapiei
se poate trece la administrarea injectabil: i.m. (10 mg/sptmn) i mai rar i.v.
Doza utilizat variaz ntre 5 i 15 mg/sptmn; de obicei se ncepe cu o doz
de 7,5 mg/sptmn care se ajusteaz funcie de rspunsul individual.
Adesea, dup o perioad lung de tratament (ani) se remarc un fenomen de
scpare, n sensul c boala necesit creterea progresiv a dozei de MTX (n
paliere de 2,5 mg) pentru a obine acelai efect terapeutic.
n cazul n care se obine o stabilizare (remisie) a PR sub tratament, se poate
ncerca, cu pruden, o reducere a dozelor sptmnale (n paliere de 2,5 mg)
sau o lrgire a intervalului ntre administrri (pn la 10 zile).
Din cauza riscului de reacii toxice i a experienei necesare pentru o manipu-
lare corect, prescrierea MTX trebuie s fie de competena exclusiv a specia-
listului reumatolog.

253
 n cazul unor intervenii chirurgicale programate la bolnavii tratai cu MTX
acest tratament va fi ntrerupt cu 7 zile nainte de actul operator i va fi reluat la
10-14 zile dup acesta.
n cazul unor infecii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive
etc.) la pacienii cu PR tratai cu MTX, acesta va fi temporar ntrerupt, pe o pe-
rioad de 1-2 sptmni, i se va administra un tratament antiinfecios adecvat.
Pe durata administrrii MTX se va evita asocierea acestuia cu: aspirina,
noramidopirina, biseptol, sulfamide, tetracicline, vitamina B12.
Principalele reacii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate
de: toxicitatea hepatic, pulmonar i mielosupresia.
Factorii de risc suplimentari pentru apariia toxicitii hepatice la pacienii
tratai cu MTX sunt reprezentai de: consumul cronic de alcool, obezitatea seve-
r, diabetul zaharat, antecedentele de infecii cu virus hepatitic B i C. Pre-
venirea fibrozei hepatice (ciroza postMTX este rar: <1% din cazurile tratate) se
face prin evitarea administrrii MTX la pacienii care prezint astfel de factori de
risc.
Creterile izolate ale nivelului transaminazelor serice se ntlnesc frecvent.
Acestea se definesc ca valori ce depesc limita superioar a normalului (dar de
obicei nu mai mult de 4 ori fa de aceasta) i se remit la 1-3 sptmni dup
ntreruperea temporar a tratamentului.
Recomandrile Colegiului American de Reumatologie (ACR) pentru monito-
rizarea toleranei hepatice la pacienii tratai cu MTX includ:
A. La iniierea tratamentului:
1) pentru toi pacienii:
l teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfataz alcali-
n, electroforeza proteinelor serice, bilirubin; ar fi util determinarea
serologiei pentru virusurile hepatitice B (VHB) i C (VHC);
l alte teste standard: hemograma complet, creatinina seric;
2) indicarea punciei bioptice hepatice (ac Menghini) se face excepional,
numai n urmtoarele situaii (n care se dorete totui prescrierea MTX):
l istoric de consum exagerat de alcool;
l cretere persistent a valorilor ASAT;
l infecie cronic cu VHB sau VHC;
B. Monitorizarea la 4-8 sptmni a nivelului ASAT, ALAT, albumin.
C. Biopsia hepatic este recomandat numai dac:
1) ntr-un interval de 12 luni, 5 din 9 determinri ASAT (sau 9 din 12, n
cazul evalurii lunare) sunt anormale (definite ca depind limita
superioar a normalului);
2) nivelul albuminei serice scade sub limita normalului.
D. Conduita funcie de rezultatul biopsiei hepatice:
1) grad Roenigk I, II, IIIA se reia MTX i se monitorizeaz ca la
punctele B, C1 i C2;
2) grad Roenigk IIIB i IV se ntrerupe MTX.

254
 E. Pacieni cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 i C2) persistente,
dar care refuz biopsia hepatic se ntrerupe MTX.
Exist autori care recomand administrarea asociat de hidroxiclorochin,
pentru a preveni riscul reaciilor fibroase hepatice.
Cele mai frecvente reacii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinal,
exprimate prin: anorexie, grea, vrsturi, diaree, scdere ponderal, stomatit,
ulceraii i eroziuni bucale. Aceste reacii toxice sunt n general uoare, apar de-
vreme dup iniierea terapiei i se amelioreaz dup: reducerea dozei, trecerea
pe administrare parenteral i/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic).
Toxicitatea hematologic include: leucopenie, trombocitopenie, anemie mega-
loblastic, pancitopenie, i apare la mai puin de 5% din cazurile tratate. Factorii
de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentai de: utilizarea de anti-
folai (ex.: trimetoprim), deficitul de folai, insuficiena renal. Monitorizarea
pacientului tratat cu MTX (pentru a preveni instalarea mielosupresiei severe i a
complicaiilor sale: septice, hemoragice, anemia sever), se face prin efectuarea
la fiecare 4-8 sptmni a unei hemograme complete (inclusiv numrtoare de
trombocite). Evidenierea unui volum corpuscular mediu > 100 3 demonstreaz
prezena deficitului de folai i poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru c
rinichiul este principala cale de excreie a MTX, insuficiena renal poate s deter-
mine nivele mielosupresive de MTX. Din aceast cauz se impune monitorizarea
funciei renale prin msurarea creatininei serice la fiecare 4-8 sptmni. Pentru
evitarea reaciilor adverse hematologice se recomand suplimentarea de rutin cu
acid folic; n cazul intoxicaiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie mani-
fest) se va administra de urgen acid folinic (leucovorin), n doze egale cu cea
de MTX, la fiecare 4-6 ore, pn cnd nivelul seric al MTX nu mai este detectabil.
Toxicitatea pulmonar, att acut ct i cronic, este rar, dar foarte impor-
tant pentru c este potenial fatal. Factori de risc pentru apariia acesteia sunt
reprezentai de boli pulmonare preexistente, n special de tip fibroz interstiial.
Afectarea pulmonar determinat de MTX este asemntoare unei pneumopatii
interstiiale fibrozante i poate apare oricnd n cursul terapiei precum i la orice
doze. Simptomatologia clinic const n tuse (neproductiv), dispnee, febr.
Pacientul prezint o cretere a VSH (contrastnd cu starea articular, care este
bun). Radiologic, iniial aspectul plmnului poate fi normal, pentru ca ulterior
s dezvolte un infiltrat interstiial bilateral, uneori important. Dei majoritatea
pacienilor evolueaz ctre vindecare, aceast complicaie este potenial letal
i necesit tratament de urgen: ntreruperea MTX (care nu va mai fi reluat nicio-
dat), corticoterapie sistemic (i.v. doze mari), terapie suportiv respiratorie.
Pentru diagnostic este important compararea cu un clieu radiografic pulmonar
obinut naintea instituirii terapiei cu MTX i folosit ca referin.
Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanat, au
fost menionate dup terapia cu MTX. n ciuda ameliorrii manifestrilor articu-
lare ale bolii, s-a constatat o cretere att a numrului ct i a mrimii nodulilor
subcutanai.

255
 MTX are un clar efect teratogen, procrearea fiind interzis, indiferent care din
partenerii cuplului este tratat cu MTX.
La femeia n perioada de reproducere trebuie obligatoriu asociat o metod
contraceptiv eficace i trebuie ntrerupt tratamentul cu cel puin un ciclu men-
strual nainte de o eventual concepie, la brbat acest interval fiind de minim 90
zile.
MTX poate determina oligospermie, efect care este tranzitoriu, n sensul c per-
soanele tratate cu MTX la care acesta a fost ntrerupt pot avea descendeni sntoi.
Pn n prezent MTX nu a fost identificat n mod cert ca agent carcinogenetic
la om. Chiar dac nu s-a demonstrat o legtur ntre apariia limfoamelor maligne
i tratamentul cu MTX, pacienii vor fi avertizai s atrag atenia asupra oricrei
adenopatii, iar ganglionii limfatici vor fi examinai de rutin de ctre medicul
curant.
Nu este demonstrat c dozele mici de MTX utilizate n PR pot favoriza apariia
osteoporozei. Este posibil ca prin efectul benefic asupra inflamaiei reumatoide,
MTX s mpiedice de fapt pierderea osoas cauzat de boal.
MTX este recomandat n cazurile de PR activ, agresiv (ce intereseaz un
numr mare de articulaii) i care determin deficit funcional, indiferent de
vechimea bolii.
Explorarea iniial de laborator include:
- hemograma complet (inclusiv numrtoarea de trombocite);
- creatinina seric;
- teste hepatice (ASAT, ALAT, albumin, bilirubin);
- serologie pentru VHB, VHC;
- radiografie toracic, pentru a aprecia starea pulmonului.
Pe tot timpul administrrii MTX, la fiecare 4-8 sptmni, vor fi efectuate:
- hemograma complet;
- creatinina seric;
- teste hepatice (ASAT, ALAT, electroforeza proteinelor serice).
Este preferabil s fie exclui de la administrarea MTX:
- pacienii cu insuficien renal cronic;
- deficit netratat de folat;
- boal hepatic activ;
- consum excesiv de alcool;
- boli severe concomitente;
- noncomplian fa de programul terapeutic i de monitorizare.
Pentru evitarea reaciilor adverse se recomand asocierea la MTX, de la
nceput, de acid folic (1 mg/zi, continuu, cu excepia zilelor n care se adminis-
trez MTX). n cazul n care aceast suplimentare nu este suficient pentru a
controla reaciile adverse, acidul folic va fi nlocuit cu acid folinic (leucovorin), n
doz de 5 mg/sptmn (sau mai mult la nevoie), administrat la 8-12 ore dup
priza de MTX.

256
 Datorit profilului de eficacitate, toleranei i nivelului de meninere terapeu-
tic, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul i prima opiune n
tratamentul de fond al PR.

b) Sulfasalazina
n prezent SSZ face parte dintre terapiile de fond de prim alegere n PR,
datorit latenei scurte pn la instalarea efectului i toleranei relativ bune.
SSZ este considerat a doua opiune n terapia remisiv a PR, dup MTX,
fiind recomandat n primul rnd pacienilor care prezint contraindicaii pentru
MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate fi folosit la femeile n
perioada de procreere, precum i n cursul sarcinii. Avantajul esenial al SSZ
const n rapiditatea instalrii efectului, care devine evident dup numai 4 sp-
tmni de tratament. SSZ influeneaz n sens favorabil toi parametrii clinici de
evolutivitate ai PR, determinnd reducerea semnificativ a acestora la peste
jumtate din pacienii tratai. Administrat precoce, SSZ poate ncetini progresia
radiologic a eroziunilor articulare specifice bolii.
Tolerana SSZ este n general bun, spectrul reaciilor adverse cuprinznd
mai ales intoleran gastrointestinal (grea, vrsturi, dureri abdominale, dis-
pepsie) i erupii cutaneo-mucoase. Toxicitatea medular (leucopenie, tromboci-
topenie, anemie, agranulocitoz) este rar, ceea ce impune monitorizarea perio-
dic a hemogramei (la fiecare 2-4 sptmni n primele 3 luni de tratament i
apoi la fiecare 3 luni).
nainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sul-
famide, iar brbaii trebuie avertizai asupra riscului apariiei oligospermiei
(chiar dac aceasta este tranzitorie).
Pentru a ameliora tolerana digestiv sunt preferate preparatele enterosolu-
bile, administrarea acestora fcndu-se pornind de la 500 mg/zi, crescnd n
paliere sptmnale cu cte 500 mg/zi, pn se ajunge la doza de ntreinere de
2000 mg/zi. n caz de ineficien aceasta poate fi crescut pn la 3000 mg/zi.

c) Srurile de aur
Eficacitatea clinic a srurilor de aur administrate intramuscular este incon-
testabil, ele exercitnd un efect antiinflamator lent care se exprim clinic prin
ameliorarea durerii, inflamaiei i a mobilitii articulare la un numr semnifica-
tiv de cazuri tratate. Efectul terapeutic se instaleaz lent, intervalul de laten
fiind cuprins ntre 3 i 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dac se dorete o
intervenie terapeutic precoce.
Srurile de aur pot fi administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoz)
sau oral (auranofin 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele paren-
terale este n general urmtoarea: 10 mg i 20 mg i.m. la interval de o sptmn,
urmate de 50 mg sptmnal, pn la o doz cumulat de 1 g, dup care
urmeaz o perioad de ntreinere n care se administreaz 25-50 mg la fiecare
2-4 sptmni.

257
 Frecvena mare a reaciilor adverse impune o monitorizare frecvent i aten-
t (n special pentru proteinurie, trombocitopenie i neutropenie). Indicele de
meninere terapeutic este din aceast cauz modest.
Principalele reacii adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitope-
nie (1-3% din cazuri), neutropenie, anemie aplastic (< 1% din cazuri); acestea
pot apare brusc, n orice moment al terapiei i se crede c au la baz un meca-
nism idiosincrazic.
Principala reacie toxic renal i care impune monitorizarea este nefropatia
membranoas, anunat n general de apariia proteinuriei i a hematuriei. n
cazul constatrii unei proteinurii, aceasta va trebui dozat, iar n cazul n care
depete 500 mg/24 ore, tratamentul va fi ntrerupt.
Monitorizarea toxicitii hematologice i renale se face prin determinarea
lunar a:
- hemogramei complete;
- sumarului de urin, cu determinarea cantitativ a proteinuriei.
Alte reacii toxice includ: ulceraii bucale, rash, prurit, reacii vasomotorii (n
special dup aurothiomalat).
Srurile de aur cu administrare oral prezint eficien clinic mai mic dect
forma parenteral, riscul toxicitii hematologice i renale este redus, n schimb
prezint foarte frecvent ca reacie advers diaree.

d) Antimalaricele de sintez
Hidroxiclorochina, n doz de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina,
n doz de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate n formele uoare de PR.
Aceste preparate sunt n general bine tolerate (dei pot produce o varietate de
reacii adverse minore) i nu necesit monitorizare de laborator, ci numai o
examinare periodic oftalmologic (la iniierea terapiei i apoi la fiecare 6 luni),
pentru depistarea timpurie a toxicitii retiniene (maculopatie manifestat prin
reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice).

e) D-penicillamina
Este eficient n tratamentul PR, dar utilizarea sa este mult limitat de
frecvena mare a reaciilor adverse, unele dintre acestea severe.
Reaciile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatit,
disgeuzie, mielosupresie (n special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar
semnificative, sunt: sindromul nefrotic, insuficiena renal i inducerea de sin-
droame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozit, sindrom Good-
pasture.
Schema de administrare este dificil de manevrat i presupune nceperea
tratamentului cu o doz de 125-250 mg/zi, care va fi crescut n paliere de 125-
250 mg/zi la fiecare 4-8 sptmni, pn cnd se ajunge la doza care determin
un rspuns clinic pozitiv, dar fr a depi 1000 mg/zi. n cazul apariiei unor
reacii toxice medicaia trebuie ntrerupt imediat.

258
 f) Azathioprina
Se folosete n tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a
rspuns la schemele clasice, n doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situaie n care poate
aduce beneficii clinice.
La dozele utilizate n PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie (neu-
tropenie, cu complicaii septice; trombocitopenie, cu sngerri; anemie sever),
care necesit ntreruperea administrrii preparatului.
Alte reacii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) i de hipersensibili-
tate.
Este discutat potenialul oncogen al azathioprinei, n special pentru bolile
limfoproliferative.
Monitorizarea pacienilor tratai presupune determinarea lunar a:
- hemogramei complete;
- testelor hepatice;
- nivelului creatininei.
n cazul asocierii terapiei cu allopurinol, doza de azathioprin va fi sczut la
1/4, de asemenea n caz de insuficien renal; se va evita administrarea con-
comitent de inhibitori ACE.

g) Ciclofosfamida
Este un agent alkilant cu puternice proprieti antiinflamatorii i imunosupre-
soare. Poate fi utilizat oral (n doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau n tehnica
bolusului intravenos (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 sptmni, per-
mind utilizarea de doze cumulative mai mici).
Este indicat numai n formele severe, complicate (cu manifestri extraarti-
culare, vasculitice) de PR sau n PR refractare la schemele uzuale de tratament.
Reaciile adverse sunt foarte frecvente: intoleran digestiv, alopecie, mielo-
supresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medular), cistit hemoragic,
infecii oportunistice.
Sterilitatea masculin este aproape inevitabil; infertilitatea i amenoreea
apar la 30% din femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetic, n special
pentru esutul limforeticular i piele.
Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea lunar a:
- hemogramei complete;
- examenului sumar de urin.

h) Ciclosporina A (CsA)
Datele studiilor clinice existente evideniaz eficacitatea CsA n tratamentul
PR, medicamentul fiind indicat pacienilor cu afeciune sever i activ, care nu
au rspuns la terapiile convenionale.
Doza zilnic cu care se ncepe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. n func-
ie de rspunsul clinic, doza poate fi crescut la intervale de 1-2 luni, n trepte de
0,5-1 mg/kg corp/zi, pn la o doz maxim de 5 mg/kg corp/zi. Scopul creterii

259
dozei este de a stabili doza minim eficace, care asigur un raport risc/benefi-
ciu acceptabil.
n cazul n care dup 3 luni de tratament cu doza maxim tolerat nu se obine
un rspuns satisfctor, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX).
Principalele reacii adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de
hipertensiunea arterial i toxicitatea renal (potenial sever i ireversibil).
3.4.4. Alte tratamente disponibile n poliartrita reumatoid
n cazuri severe/agresive de PR, a cror evoluie nu poate fi controlat prin
tratamentele clasice, este justificat utilizarea unor terapii biologice sau farma-
cologice, aflate nc n stadiu experimental.
Dintre agenii biologici, manipularea terapeutic a factorului de necroz
tumoral (TNF), cu rol central n producerea inflamaiei i distruciei articulare
din PR, prin anticorpi monoclonali anti-TNF sau prin administrarea de receptori
solubili cu rol blocant al TNF, pare s fie extrem de promitoare.
Datele preliminare arat c leflunomidul, un produs imunomodulator ce inhib
sinteza de novo a pirimidinelor, exercit efecte favorabile n PR activ.
Un numr de alte metode terapeutice, cunoscute de mai mult vreme, dar
care nu au cptat o larg rspndire din cauza riscului de reacii adverse sau a
eficienei limitate, pot fi ncercate n cazuri selecionate de PR: drenajul canalu-
lui toracic, iradierea limfatic total, plasmafereza, administrarea de imunoglo-
buline intravenoase, manipulrile dietetice.
3.5. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide
Pacienii cu PR pot beneficia n cursul evoluiei bolii de diverse metode de
tratament chirurgical. n fazele timpurii ale bolii i n formele monoarticulare sau
cu afectare preponderent a unei articulaii mari (genunchi) se recomand efec-
tuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia (cla-
sic sau artroscopic) are certe efecte asupra durerii, inflamaiei articulare i
deficitului funcional, chiar dac nu poate opri evoluia procesului reumatoid.
Chirurgia ortopedic, n primul rnd prin aplicarea protezelor articulare totale,
a obinut progrese remarcabile n refacerea funciei articulare compromise ca
urmare a unor distrucii articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se
practic la old i genunchi, dei metoda este aplicabil la multe alte articulaii:
degete, cot, umr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecii,
transplante tendinoase.
Reuita oricrui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiionat
de un susinut program de reeducare postoperatorie.
3.6. Recuperarea i reeducarea funcional
n poliartrita reumatoid
Recuperarea i reeducarea funcional fac parte integrant din abordarea te-
rapeutic complex a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformrilor
articulare, de a menine un bun tonus muscular i o mobilitate articular normal,

260
de a menine echilibrul psihologic i social al pacientului, iar n stadiile avansate
ale bolii de a asigura adaptarea funcional la handicap.
Deoarece deformrile articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze
(de repaus, de corecie i funcionale) permite, ntr-o oarecare msur, pre-
venirea i tratamentul simptomatic al acestor deformri.
Reeducarea funcional utilizeaz n principal tehnicile kinetoterapiei i
ergoterapiei, asociate uneori cu ageni fizici, masaj, balneoterapie. Ea este indi-
cat n toate stadiile bolii, trebuie nceput precoce i permanent adaptat sta-
diului evolutiv i inflamator al bolii, fiind contraindicat n cursul puseelor infla-
matorii. Reeducarea funcional trebuie strict individualizat i presupune o
bun cooperare ntre pacient i echipa de tratament.
3.7. Monitorizarea activitii bolii precum i a eficienei
i toleranei programului terapeutic
Monitorizarea evoluiei PR i a rspunsului la tratament (tabel V) depinde de
severitatea bolii i de schema terapeutic utilizat, toi pacienii trebuind s fie
urmrii practic nedefinit. Cei aflai n perioad de remisie vor fi examinai la
fiecare 6 luni, frecvena controalelor de laborator fiind funcie de programul de
tratament.

Tabel V. Monitorizarea activitii poliartritei reumatoide

La fiecare consultaie evaluarea existenei semnelor subiective i obiec-
tive de boal activ:
l durerea articular
l redoarea matinal
l semne inflamatorii articulare
l deficit funcional
l astenie
Periodic evaluarea progresiei bolii:
l clinic: apariia deformrilor articulare, a pierderii de mobilitate
i a instabilitii
l laborator: reactanii de faz acut (CRP/VSH)
l radiologie: progresia leziunilor Rx
Ali parametri pentru aprecierea rspunsului la tratament:
l numrul articulaiilor dureroase i tumefiate
l evaluarea durerii
l evaluarea statusului funcional
l evaluarea global efectuat de medic i de pacient

Pacienii aflai n perioada iniial a bolii, n puseu evolutiv sau cu forme

active persistente, necesit controale mai frecvente (la fiecare 4-8 sptmni),
pn cnd maladia poate fi temperat. La fiecare consultaie ntrebarea esenial

261
la care trebuie rspuns este dac boala este nc activ. Persistena semnelor
de inflamaie articular, sinovita activ (identificabil clinic), redoarea matinal
prelungit, astenia, sunt toate semne care indic o form activ de boal.
Examinarea articulaiilor nu reflect ntotdeauna corect gradul de evolutivitate al
afeciunii i dimensiunea modificrilor structurale. Din acest motiv se impune
msurarea periodic a nivelului reactanilor de faz acut (CRP i/sau VSH),
aprecierea statusului funcional (HAQ) i explorarea radiologic a articulaiilor
afectate.
n cazul n care, n ciuda aplicrii unui tratament corect i complet, boala
rmne activ i prezint semne de evolutivitate, se impune reevaluarea sche-
mei terapeutice, care se poate face n mai multe sensuri:
n cazul unei evoluii severe poliarticulare trebuie avut n vedere creterea
dozei pentru tratamentul de fond, schimbarea acestuia cu alt preparat sau
asocierea unui al doilea produs, ntr-o schem combinat;
n formele severe se poate apela la corticoterapie sistemic (oral);
dac evoluia PR se rezum la 1-2 articulaii, administrarea local intraar-
ticular de corticosteroizi poate rezolva problema.
Deoarece formele active de boal sunt agravate de exerciiul fizic, se poate
recomanda schimbarea ocupaiei, oprirea temporar sau definitiv a serviciului.
Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari se
aleg soluiile chirurgicale.
La acestea se adaug monitorizarea toleranei programului terapeutic, dife-
reniat funcie de preparatele utilizate (vezi punctul 3.4.).
3.8. Responsabiliti ce revin diverselor ealoane ale asistenei
medicale n diagnosticul i tratamentul poliartritei reumatoide
innd cont de necesitatea unui diagnostic precoce (dificil de precizat n sta-
diile timpurii ale bolii), i de aplicarea rapid a terapiei adecvate, nc din stadi-
ile iniiale ale PR, este imperios necesar ca orice suspiciune de PR s fie ndru-
mat de medicul de familie spre confirmare/infirmare ctre medicul specialist
reumatolog (n absena acestuia ctre medicul internist) din ambulatoriu sau spi-
tal, funcie de gravitatea cazului. Cade n sarcina exclusiv a acestuia s pre-
cizeze (folosind metodologia proprie diagnosticului pozitiv i diferenial):
l diagnosticul bolii (entitatea nosologic);
l forma clinic de boal (activ/agresiv etc.);
l complicaiile bolii;
l prognosticul bolii;
l asocierile morbide.
Funcie de toate aceste elemente, medicul reumatolog va fixa programul tera-
peutic, att imediat, ct i pe termen lung, concretizat ntr-o schem de trata-
ment (tabel III), necesitnd controale ulterioare de monitorizare i reevaluare,
att a activitii bolii, ct i a eficienei/toleranei terapiei.

262
 innd cont de caracterul agresiv, cu potenial mare de reacii adverse toxice,
al medicaiei utilizate, bolnavul cu PR va rmne n supravegherea medicului
specialist reumatolog pe toat durata bolii (programului terapeutic).
Pacientul cu PR poate intra n evidena medicului de familie n cazul bolii afla-
t n remisie (stabilizat) i care nu necesit continuarea unei terapii de fond, pre-
cum i la pacienii cu forme slab evolutive, care nu impun un tratament remisiv.
Pe parcursul programului terapeutic, pentru realizarea unor sarcini specifice
atunci cnd competena sa este depit, medicul specialist reumatolog va
coopera cu alte specialiti, ndrumnd, dup caz, pacientul ctre:
- medicul specialist recuperator (balneofizioterapeut), pentru precizarea
planului concret de recuperare, adaptat stadiului de evoluie al bolii;
- medicul specialist ortoped, pentru efectuarea unor manevre i tehnici ortope-
dico-chirurgicale, atunci cnd stadiul de evoluie al leziunilor articulare o impune;
- medicul specialist n medicina muncii pentru a favoriza reinseria profe-
sional;
- psiholog, pentru a rezolva complicaiile psihologice ale bolii i a permite
reintegrarea social a pacientului.
Rolul de coordonare a ntregului program de tratament i a echipei care con-
cur la realizarea acestuia, revine permanent medicului specialist reumatolog,
care poart de asemenea i responsabilitatea legat de diagnostic i aplicarea
terapiei.
Pentru o suferin cronic cu durat deosebit de lung cum este PR majori-
tatea programului terapeutic se desfoar n condiii ambulatorii. n unele situa-
ii speciale, este ns necesar spitalizarea.
Internarea cazurilor de PR se va face n seciile de reumatologie (interne),
fiind indicat n caz de:
l debut acut (brutal), cu fenomene articulare intense i alterarea statusului
funcional, pentru precizarea diagnosticului i a schemei terapeutice;
l puseu inflamator intens i trenant, la care aplicarea corect a terapiei n
ambulatoriu nu a dat rezultate, pentru investigaii i reconsiderare terapeutic;
l pentru aplicarea unor metode specifice de diagnostic i evaluare (atunci
cnd nu pot fi efectuate ambulator) (de exemplu: puncie biopsie sinovial; artro-
scopie etc.);
l pentru aplicarea unor metode i proceduri specifice de tratament, care nu
pot fi efectuate ambulator (de exemplu: puls-terapie cu corticosteroizi sau ciclo-
fosfamid, sinoviorteze, plasmafereze etc.);
l pentru diagnosticul i tratamentul unor complicaii ale bolii, ce determin
alterarea major a statusului funcional;
l pentru diagnosticul i tratamentul unor complicaii legate de terapie;
l PR cu manifestri extraarticulare (viscerale) severe, n vederea diagnosti-
cului i tratamentului adecvat;
l formele refractare de PR cu degradare articular deosebit de important, cu
compromiterea statusului funcional, n vederea reevalurii cazului i reconsi-
derrii schemei terapeutice.

263
 n condiii normale, durata medie a spitalizrii unui caz de PR nu trebuie s
depeasc 12 zile, externarea fiind posibil dup ndeplinirea obiectivelor
specifice precizate la fiecare situaie concret.
Atunci cnd din motive legate de organizarea serviciilor medicale n teritoriu
nu este disponibil un medic specialist reumatolog (sau o secie de reumatologie),
sarcinile ce revin acestuia vor fi preluate de medicul specialist boli interne
(respectiv de secia de medicin intern). Se va acorda atenie ca n situaia PR
active/agresive, complicate, cu manifestri extraarticulare (viscerale), refractare
la tratament, acordarea asistenei medicale s se fac de preferat de ctre
medici reumatologi (respectiv secii de reumatologie) cu bun experien n
domeniu.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F., Cooper N.S., Healey
L.A., Kaplan S.R., Liang M.H., Luthra H.S., Medsger T.A. Jr, Mitchell D.M., Neustadt D.H.,
Pinals R.S., Schaller J.G., Sharp J.T., Wilder R.L., Hunder G.G. The American Rheuma-
tism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthri-
tis Rheum. 1988; 31:315.
2. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.
Guidelines for the management of rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum. 1996; 39:713-722.
3. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.
Guidelines for monitoring drug therapy in Rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1996; 39:
723-731.
4. Plant M.J., Saklatvala J., Borg A.A., Jones P.W., Dawes P.T. Measurement and predic-
tion of radiological progression in early rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1994; 21:1808-1813.
5. Pinals R.S., Masi A.T., Larsen R.A. and the Subcommittee for Criteria of Remission
in Rheumatoid Arthritis of the American Rheumatism Association Diagnostic and Thera-
peutic Criteria Committee. Preliminary criteria for remission in rheumatoid arthritis. Art-
hritis Rheum. 1981; 24:1308-1315.
6. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M., Bombardier C., Chernoff M., Fried B., Furst
D., Goldsmith G., Kieszak S., Lightfoot R., Paulus H., Tugwell P., Weinblatt M., Widmark
R., Williams H.J., Wolfe F. The American College of Rheumatology preliminary core set of
disease activity measures for Rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum. 1993;
36:729-740.
7. Goldsmith C.H., Boers M., Bombardier C., Tugwell P., for the Omeract Committee.
Criteria for clinicaly important changes in outcomes: development, scoring and evaluation
of the rheumatoid arthritis patient and trial profiles. J. Rheumatol. 1993; 20:561-565.
8. American College of Rheumatology Position Statement. Methotrexate Council on
Rheumatologic Care. 1991; 5-20.
9. Kremer J.M., Alarcon G.S., Lightfoot R.W. Jr, Willkens R.F., Furst D.E., Williams
H.J., Dent P.B., Weinblatt M.E. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guide-
lines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum.
1997; 37: 316-28.

264