Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
SNTII
AL REPUBLICII MOLDOVA
SINDROMUL NEFROTIC
LA ADULT
Protocol clinic naional
Chiinu 2009
Aprobat prin edina Consiliului de experi al Ministerului Sntii al Republicii Moldova
din 12.06.2009, proces verbal nr. 3.
Aprobat prin ordinul Ministerului Sntii al Republicii Moldova nr. 246 din 03.08.2009
cu privire la aprobarea Protocolului clinic naional Sindromul nefrotic la adult
Recenzeni oficiali:
Coordonator:
Mihai Rotaru Ministerul Sntii al Republicii Moldova
EDIIA I
Aceast publicaie a fost posibil datorit susinerii generoase a poporului american prin intermediul Programului
Preliminar de ar al Fondului Provocrile Mileniului pentru Buna Guvernare (Programul pentru Buna Guvernare),
implementat de Millenium/IP3 Partners. Programul pentru Buna Guvernare este finanat de Corporaia Millennium
Challenge Corporation (MCC) i administrat de Agenia Statelor Unite ale Americii pentru Dezvoltare Internaional
(USAID) sub auspiciile Programului Preliminar de ar.
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
CUPRINS
PREFA.......................................................................................................................................................................5
A. PARTEA INTRODUCTIV....................................................................................................................................5
A.1. Diagnosticul........................................................................................................................................................5
A.2. Codul bolii (CIM 10)..........................................................................................................................................5
A.3. Utilizatorii...........................................................................................................................................................5
A.4. Scopurile protocolului.........................................................................................................................................6
A.5. Data elaborrii protocolului................................................................................................................................6
A.6. Data urmtoarei revizuiri....................................................................................................................................6
A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului....6
A.8. Definiiile folosite n document...........................................................................................................................7
A.9. Informaia epidemiologic..................................................................................................................................8
B. PARTEA GENERAL.............................................................................................................................................9
B.1. Nivel instituiilor de asisten medical primar.................................................................................................9
B.2. Nivel consultativ specializat (nefrolog/internist/urolog)...................................................................................11
B.3. Nivel de staionar...............................................................................................................................................13
ANEXE.........................................................................................................................................................................52
Anexa 1. Ghidul pacientului cu SN...........................................................................................................................52
Anexa 2. Formular pentru obinerea de acord al pacientului..................................................................................57
Anexa 3. Fia de monitorizare a pacienilor formular de nregistrare a aciunilor ulterioare referitoare
la pacieni, efectuate n baza protocolului.................................................................................................58
BIBLIOGRAFIE..........................................................................................................................................................59
3
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
4
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
PREFA
Acest protocol a fost elaborat de grupul de lucru al Ministerului Sntii al RM, constituit
din reprezentanii IMSP Spitalul Clinic Municipal Sfnta Treime, ai IMSP Spitalul Clinic Repu-
blican, catedra Medicin Intern nr. 1, Facultatea Rezideniat i Secundariat Clinic a Universitii
de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, n colaborare cu programul preliminar de
ar al Fondului Provocrile Mileniului pentru Buna Guvernare, finanat de Guvernul SUA prin
Corporaia Millenium Challenge Corporation i administrat de Agenia Statelor Unite ale Ame-
ricii pentru Dezvoltare Internaional.
Protocolul naional este elaborat n conformitate cu ghidurile internaionale actuale privind
sindromul nefrotic la adult i va servi drept baz pentru elaborarea protocoalelor instituionale, n
baza posibilitilor reale ale fiecrei instituii n anul curent. La recomandarea MS RM, pentru mo-
nitorizarea protocoalelor instituionale pot fi folosite formulare suplimentare, care nu sunt incluse
n protocolul clinic naional.
A. PARTEA INTRODUCTIV
A.3. Utilizatorii
Oficiile medicilor de familie (medici de familie).Centrele de sntate (medici de familie).
Centrele medicilor de familie (medici de familie).
Centrele consultative raionale (medici nefrologi, interniti, urologi).
Asociaiile medicale teritoriale (medici de familie, medici nefrologi, urologi).
Seciile de nefrologie, terapie, urologie ale spitalelor raionale; municipale (nefrologi,
interniti, urologi).
Seciile de nefrologie, terapie, urologie ale spitalelor republicane (nefrologi, interniti,
urologi).
Not: Protocolul, la necesitate, poate fi utilizat i de ali specialiti.
5
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
6
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Agenia Medicamentului
7
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
8
B. PARTEA GENERAL
B.1. Nivel de asisten medical primar
Descriere Motive Pai
(msuri) (repere) (modaliti i condiii de realizare)
I II III
1. Profilaxia
1.1. Profilaxia primar Micorarea riscului de dezvoltare a sindromului nefrotic. Identificarea pacienilor din grupul de risc i stimu-
C.2.2.1 Reducerea numrului total de cazuri de sindrom nefrotic. larea adresrii dup ajutor medical n caz de SN.
Evaluarea pacienilor din grupurile de risc (Caseta
2). [3, 9, 14, 15, 16, 20, 21, 23]
1.2. Profilaxia secundar Prevenirea dezvoltrii complicaiilor n sindromul nefro- Identificarea pacienilor cu sindrom nefrotic de ctre
C.2.2.1 tic. medicul de familie/ nefrolog/ urolog.
C.2.2.7 Meninerea tensiunii arteriale la valori mai
mici sau egale cu 125/75 mm Hg, cu medicaie
antihipertensiv, diet i exerciii fizice.
Meninerea sub control strict a valorilor glicemiei,
n cazul pacientilor cu diabet zaharat.
Meninerea n limitele valorilor normale a lipidelor
sangvine: colesterol sau trigliceride.
Sistarea fumatului. [3, 4, 6, 9, 14, 15, 16, 20, 21, 23]
2. Screening-ul Identificarea factorilor de risc al SN. Obligatoriu:
C.2.2.2 Evaluarea incidenei SN. Determinarea n populaia din grupul de risc a:
Depistarea precoce a pacienilor cu SN permite interven- proteinuriei;
ii curative timpurii, cu tratarea patologiei de baz i cu hematuriei;
reducerea riscului de apariie a complicaiilor i de pro- funciei renale (creatinin seric, RFG);
gresie spre IRC. proteinei i a albuminei serice (caseta 3).
3. Diagnosticul Diagnosticarea precoce a sindromului nefrotic permite Obligatoriu:
C.2.2.3 iniierea timpurie a tratamentului adecvat i reducerea ra- Anamneza.
C.2.2.4 tei complicaiilor. Examenul clinic (casetele 4-6).
C.1.1 Aprecierea proteinuriei permite suspectarea i confirma- Investigaiile paraclinice (casetele 7, 8, 9; tabelele 2-5).
C.1.2 rea SN. Consultaia altor specialiti (la necesitate). [3, 4, 6,
9
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
11
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
12
I II III
2. Screening-ul Identificarea factorilor de risc al SN. Obligatoriu:
C.2.2.2. Evaluarea incidenei SN. Determinarea n populaia din grupul de risc a:
Depistarea precoce a pacienilor cu SN permite interven- Proteinuriei;
ii curative timpurii, cu tratarea patologiei de baz i cu Hematuriei;
reducerea riscului de apariie a complicaiilor i de pro- funciei renale (creatinin seric, RFG);
gresie spre IRC. proteinei i albuminei serice (caseta 3).
3. Diagnosticul Diagnosticarea precoce a sindromului nefrotic permite Obligatoriu:
C.2.2.3 iniierea timpurie a tratamentului adecvat i reducerea ra- Anamneza.
C.2.2.4 tei de complicaii. Examenul clinic (casetele 4-6)
C.1.1 Determinarea proteinuriei permite suspectarea i confir- Investigaiile paraclinice (casetele 7, 8, 9; tabelele
C.1.2 marea SN. 2-5).
Consultaia altor specialiti (la necesitate). [3, 4, 6,
9, 14, 15, 16, 20, 21, 23]
3.1.Luarea deciziei versus Obligatoriu:
consultaia specialitilor i/ Toi bolnavii cu suspiciune de sindrom nefrotic ne-
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
13
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
14
I II III
Implementarea msurilor de profilaxie secundar.
Optimizarea terapiei i asigurarea volumului adecvat de
tratament.
2. Diagnosticul Diagnosticarea precoce a sindromului nefrotic per-mite Obligatoriu:
C.2.2.3 iniierea timpurie a tratamentului adecvat i reducerea ra- Anamneza.
C.2.2.4 tei de complica-ii. Examenul clinic (casetele 4-6).
C.1.1 Determinarea proteinuriei permite suspectarea i confir- Investigaiile paraclinice (casetele 7, 8, 9; tabelele
C.1.2 marea sindromului nefrotic. 2-5).
Determinarea prezenei SN. Consultaia altor specialiti (la necesitate). [3, 4, 6,
Depistarea severitii SN. 9, 14, 15, 16, 20, 21, 23]
Stabilirea prezenei complicaiilor acute i cronice ale SN.
3. Tratamentul Optimizarea regimului i alimentaiei micoreaz progre- Obligatoriu:
3.1. Tratamentul sia procesului patologic n rinichi i diminueaz frecvena Recomandri privind modificarea stilului de via,
nemedicamentos dezvoltrii de complicaii. a comportamentului i a regimului alimentar (case-
C.2.2.6 tele 11, 12). [3, 4, 6, 9, 14, 15, 16, 20, 21, 23]
3.2. Tratamentul medicamen- Iniierea la timp a tratamentului nespecific i/sau imuno- Obligatoriu:
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
tos supresant stopeaz progresia bolii i previne complicaiile Tratamentul bolii de baz care a dus la dezvoltarea
C.2.2.6 severe. sindromului nefrotic.
C.1.3 Prevenirea dezvoltrii complicaiilor n sindromul nefro- Tratamentul nespecific antiproteinuric.
C.1.4. tic. Tratamentele specifice: imunosupresant i citostatic
Ameliorarea simptomatic a strii pacientului. (casetele 13-25; tabelele 8, 9). [3, 4, 6, 9, 14, 15,
16, 20, 21, 23]
4. Externare La externare este necesar de elaborat i de recomandat Extrasul obligatoriu va conine:
C.2.2.6 medicului de familie tactica ulterioar de management al Diagnosticul precizat desfurat.
pacientului. Rezultatele investigaiilor.
Tratamentul efectuat.
Recomandrile explicite pentru pacient.
Recomandrile pentru medicul de familie.
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Anamnez
Examen clinic
Laborator
Stabilire a
etiologiei
Nu Da
80% 20%
SN idiopatic SN primar
Eliminarea cauzei
GN leziuni Glomeruloscleroz
minime focal 10-20%
10-15%
Tratarea bolii
GN GN membrano- cauzale
extramembranoas proliferativ
30-50% 10-20%
15
16
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
1
Urin: proteinurie > 3,5 g/24 de
ore (predomin albuminele),
ser: hipoalbuminemie < 3,5 g/dl
Sindrom nefrotic
n norm TA Crescut
3
Biopsie renal (MO, IF, ME)
n norm
sau leziuni Leziuni histologice
glomerulare minime
4 Determinarea cauzei SN
Rspuns la corticoterapie
5 Remisiune Fr remisiune
Sindrom nefrotic corticosensibil Sindrom nefrotic corticorezistent
17
16
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Rspuns
absent
Rspuns
absent
Rspuns
absent
Rspuns
absent
Ultrafiltrare mecanic
18
17
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
C.1.4. Algoritmul
C.1.4. Algoritmul terapiei terapiei cu glucocorticosteroizi
cu glucocorticosteroizi a SN [23]a SN [23]
Prednison
1 mg/kg/zi
4 sptmni
Fr remisiune Remisiune
Se crete doza:
1,5-2 mg/kg/zi Complet Incomplet
3 sptmni
Se continu tratamentul
Fr rezultat cu 30 mg/2 zile, 4-5 luni
Se continu
tratamentul Dac reapare
Corticorezisten 3-4 sptmni proteinuria
Se revine la doza
Corticosensibilitate iniial
1 mg/kg/zi
18
19
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
19
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Parazitoze
Malaria
Leimanioza
Toxoplasmoza
Toxic-medicamentoase
Exogene: insecticide, fungicide, anticonvulsivante, sruri de Au, Hg, Bi, Pb, Li,
Trimetadion, Parametadion, Penicilamin, Probenecid, Hidrochinon, Tolbutamid,
citostatice, Captopril, Heroina, Ampicilina
Endogene eliminri crescute de Acid uric, Calciu etc.
Alergice
Vaccino- i seroterapie
Diveri alergeni: polenuri, pulberi, nepturi de insecte, mucturi de arpe, otrav de
stejar sau de ieder, rhus toxicodendron, parazii intestinali.
Mecanice (congestive, vasculare)
Tromboza de ven cav sau de vene renale
Pericardita constrictiv
Valvulopatiile tricuspidiene
Cardiopatiile congenitale
Insuficiena cardiac
Endocrino metabolice
Glomerulopatia diabetic
Cistinozele
Glicogenozele
Mixedemul
Paraproteinoze (rinichiul disglobulinemic)
Amiloidoza
Mielomul multiplu
Macroglobulinemia Waldenstrom
Boala lanutilor grele Franclin
Crioglobulinemiile
Disproteinemiile atipice
Imunologice (boli de sistem)
LES
Poliarterita nodoas
Sclerodermia
Vasculitele sistemice
Poliartrita reumatoid
Purpura Henoch-Schonlein
Dermatomiozita
Boala Sharp
Lipodistrofia parial
Sindromul Sjogren
Sarcoidoza
Neoplazice, hemopatii maligne
Cancerele viscerale (pulmon, gastric, colon, mamar)
Limfoamele Hodgkin i non-Hodgkin
Leucozele
Hipernefromul, tumoarea Wilms
20
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Melanomul malign
Cancerele glandelor endocrine
Cancerul ovarian
Genetice congenitale
Sindromul Alport
Boala Fabry
Deficitul de 1-antitripsin
Sindromul unghie-patel
Sindromul nefrotic congenital
Diverse
Dermatozele (dermatita hepetiform, lichen plan, psoriazis)
Obezitatea
Jejunoileita, colita ulceroas
Drepanocitoza
SIDA
Astmul bronic
21
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
22
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Mononucleoza infecioas
Varicela
Boala incluziilor citomegalice
Citomegaloviroze
Prezena parazitozelor:
Malaria
Leimanioza
Toxoplasmoza
Prezena afeciunilor vasculare sau cardiace:
Tromboz de ven cav sau de vene renale
Pericardit constrictiv
Valvulopatii tricuspidiene
Cardiopatii congenitale
Insuficien cardiac
Prezena patologiilor endocrinometabolice:
Diabet zaharat
Cistinoze
Glicogenoze
Mixedem
Paraproteinozele:
Amiloidoz
Mielom multiplu
Macroglobulinemia Waldenstrom
Boala lanutilor grele Franclin
Crioglobulinemii
Disproteinemii atipice
Bolile de sistem:
LES
Poliarterita nodoas
Sclerodermie
Vasculite sistemice
Poliartrita reumatoid
Purpura Henoch-Schonlein
Dermatomiozita
Boala Sharp
Lipodistrofia parial
Sindromul Sjogren
Sarcoidoza
Neoplazicele, hemopatiile maligne:
Cancere viscerale (pulmon, gastric, colon, mamar)
Limfoame Hodgkin i non-Hodgkin
Leucoze
Hipernefromul, tumoarea Wilms
Melanom malign
Cancere ale glandelor endocrine
Cancer ovarian
23
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
C.2.2.2. Screening-ul
Caseta 3. Screening-ul pacienilor cu factori de risc pentru dezvoltarea SN
Analiza general de urin
Pierderea nictimeral de proteine (n prezena proteinuriei n analiza general)
Caseta 5. Caracteristica sindromului edematos n sindromul nefrotic [5, 14, 16, 19, 20, 23]
Localizarea iniial a edemelor fa, gambe. Treptat se generalizeaz pn la dezvoltarea
anasarcei.
Caracteristica edemelor subcutanate:
Albe
Moi
Pufoase
Depresive
Nedureroase
Declive
Progresul edemelor cu invadarea seroaselor:
Hidrotorax
Ascita
Hidrocel
Hidropericard
Hidrartroz
Edem visceral, cerebral, laringian (modificarea vocii), pancreatic (crize dureroase abdominale)
24
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Caseta 7. Caracteristica sindromului urinar n SN [3, 14, 15, 16, 20, 23]
Modificri cantitative: oligurie (n perioada de stare), poliurie (perioada de regresiune).
Densitatea urinar majorat.
Proteinurie > 2,5 mg/min sau 3,5 g/24 ore.
Selectiv (80% serumalbumin; urme 1-globulin, -globulin).
Neselectiv (50-60% serumalbumin; 2-globulin, -globulin i g-globuline 10-
15%).
Lipurie 0,51 g/zi.
Glicozurie moderat.
Enzimurie crescut: proteaze, fosfataze alcaline, LDH.
Sedimentul urinar nu este caracteristic n SN.
Hematuria poate lipsi. Indic leziunile glomerulilor.
Leucocituria poate lipsi. Indic vechimea sindromului nefrotic, nu este expresia
infeciei urinare.
Caseta 8. Modificrile parametrilor biochimici ai sngelui caracteristice SN [3, 14, 15, 16, 20,
23]
Hipoproteinemie global (de obicei, sub 6 g/dl):
Hiposerinemie (de obicei, sub 3 g/dl)
a1-globulinele sunt n norm sau crescute
a2-globulinele crescute
b-globulinele sunt n norm sau sczute
Raportul albumine/globuline subunitar
Modificri imunologice:
IgA, IgG sczute
IgM majorat
Scderea C3, C4 (excepie amiloidoz i DZ)
Proteina C reactiv n norm
ASLO poate fi majorat
Frecvent sunt prezeni: AgHBs, anti-HBs, celule lupice, factori antinucleari
Hiperlipidemie:
Creterea moderat a fosfolipidelor
Raportul colesterol total/fosfolipide > 0,8
Scderea trigliceridelor (n formele severe cresc)
Scderea sau valori normale ale acizilor grai liberi neesterificai
Creterea lipoproteinelor (b-lipoproteinelor)
Scderea a-lipoproteinelor
25
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Hipercolesterolemie
Dislipidemie, tip II (a sau b) i tip IV
Majorarea colinesterazei serice
Majorarea VSH-lui Modificri hidroelectrolitice:
Hiponatriemie
Hipocloremie
Valoarea potasiemiei (normo-, hipo-, hiper-) este n funcie de diurez
Hipocalciemie
Scderea valorilor Cuprului, Fierului, Iodului
Testele de explorare funcional renal
Proba de concentraie n norm
RFG n norm
Fluxul plasmatic renal sczu
Tabelul 2. Modificri ale sistemului de coagulare n SN [3, 14, 15, 16, 20, 21, 23]
Component Nivel plasmatic
Trombocitele
Agregarea trombocitelor
Fibrinogenul
Protrombina N sau
Activitatea procoagulant
Factorul V
Factorul VII sau
Factorul VIII
Factorul IX sau
Factorul X N
Factorul XI N
Factorul XII (Hageman)
Factorul XIII
Antitrombina III
Plasminogenul
a2-antiplasmin
Proteina Cc
Proteina Sc
Tabelul 3. Anomalii ale factorilor care influeneaz coagularea n SN [3, 14, 15, 16, 20, 23]
Favorizeaz coagularea Diminu coagularea
Hiperfibrinogenemia Deficitul de factor IX
Creterea factorilor V, VIII, VII Dispariia accelerat din plasm a factorilor II, IX, X
Creterea agregrii trombocitare Creterea activitii fibrinolitice
Scderea antitrombinei III Creterea fibrinogenului
Edemul
Imobilizarea
Terapia cu diuretice
Terapia cu corticosteroizi
26
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Tabelul 5. Modificrile serice ale hormonilor tiroidieni n SN [3, 14, 15, 16, 20, 23]
Tiroxina total /N
T4 liber /N
T4 liber la dializai N
Triiodtironina total /N
Raportul T3/T4 N
T3 reverse total (rT3) N
rT3 liber /N
Globulina care leag tiroxina /N
TSH N
Rspunsul TSH la thyreotropin releasing hormone N/prelungit
T4 tiroxina; T3 triiodtironina; TSH hormonul de stimulare a tiroidei
27
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Examinri bio- Glicemia (diabet zaharat), ALT, AST O (I, A) O (I, A) O (1)
chimice de baz (sindromul citolizei hepatice), bilirubina
ale sngelui (direct, indirect i total)
Colesterolul Majorat n sindrom nefrotic O (I, A) O (I, A) O (2)
Proteine totale i Micorate O (I, A) O (1)
fraciile proteice
n ser
Ionograma Sodiu plasm, Potasiu, Fosforul, Magne- R O (I, A/2) O (1)
ziu, Calciu, Calciu ionizat, cloruri (gra-
dul desechilibrului electrolitic)
Coagulograma Protombina, Fibrinogenul, Activitatea fi- - - O (1)
brinolitic, TCR, Testul cu Sulfat de pro-
tamin, Testul cu Etanol
Probele Clearance-ul creatininei micorat, cle- O (I, A/2) O (I, A/2) O (1)
funcionale arance-ul ureei micorat, creatinina n
renale snge i n urin majorat, ureea n snge
i n urin majorat n cazul IRC
Rh-factorul i Pentru efectuarea transfuziilor de snge - O (I, A) O (I, A)
grupul sangvin i de componente sangvine
(inclusiv Kell
factor)
Analiza general Leucociturie ( 5 n c.v. la brbai, 8 n O (I, A/2) O (I, A/2) O (2)
de urin c.v. la femei). Microhematuria (de obicei,
n TR, gr. I-II). Macrohematurie ( 100 c.v.
sau acoper c.v., de obicei, n TR gr. III).
Cilindri granuloi, eritrocitari i leucocitari
(indic un proces patologic renal avansat)
Proba Zimniki Densitatea majorat O (I, A/2) O (I, A/2) O (1)
Proba Leucociturie n asocierea infeciei O (I, A/2) O (I, A/2)
Neciporenko
Proteinuria > 3,5 g/24 de ore - O (I, A/2) O (2)
nictimeral
Leucoformula - O (I, A/2) O (1)
urinei
Urocultura Pozitiv n infecia urinar - O (I, A) O (I, A)
ECG Prezena complicaiilor cardiovascula- O (I, A) O (I, A) O (1)
re (cardiopatie hipertensiv, pericardita
uremic, hiperpotasemie)
Ecocardiografia Prezena complicaiilor cardiovascula- - - O (1)
re (cardiopatie hipertensiv, pericardita
uremic)
Radiografia/ Complicaiile cardiorespiratorii (ex., pe- O (I, A) O (I, A) O (1)
MRF toracic ricardita, pleurezia, pneumonia uremic)
USG renal i a Dimensiunile renale sunt normale, mri- O (I, A) O (I, A) O (1)
cilor urinare te sau micorate, subierea parenchimu-
lui renal, tergerea graniei medulocorti-
cale, scderea ecogenitii parenchimu-
lui, deformarea sistemului calice-bazinet
n cazul procesului cronic
28
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Renografia - - O (1)
radioizotopic
Statutul imun T-, B-limfocite, imunoglobuline n snge, - - O (1)
CYC, CH50
Imunoglobuline- - - O (2)
le n urin
Probele Patologie reumatologic asociat, pre- - O (I, A/2) O (1)
reumatice + zena infeciei streptococice
latex test
Puncia/biopsia Diagnosticul etiologic al SN - - O (1)
renal
Biopsia rectal - - O (1)
Not: Modelul monitorizrii: I evaluare iniial; A anual; A/2 repetat de 2 ori n an; (1)
efectuat o dat pe parcursul spitalizrii; (2) repetat de 2 ori pe parcursul tratamentului.
Caracterul implementrii metodei diagnostice: O obligatoriu; R recomandabil.
Caseta 9. Indicaiile punciei biopsie renal [3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Scopul: stabilirea substratului morfologic al SN
Indicaiile:
a) La debutul SN:
Debutul SN n primul an de via
Prezena unor factori care sugereaz un alt diagnostic dect nefropatie cu leziuni
glomerulare minime
Apariia SN dup vrsta de 9 ani
Rspuns insuficient la glucocorticosteroizi dup o lun de tratament
b) n perioada de stare:
SN corticodependent sau corticorezistent
Recidive frecvente ale SN
Apariia unor manifestri clinice neobinuite n decursul evoluiei
nainte de iniierea tratamentului cu citotoxice
29
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Glomerulonefrita 6 13 0 4 2
membranoproliferativ
Alte glomerulonefrite 6 14 2 12 12
Amiloidul 0 5 2 13 11
Caseta 10. Patologiile cu care este necesar a efectua diagnosticul diferenial al SN [3, 9,14,
15, 16, 20, 23]
1. Afeciuni hidropigene fr proteinurie:
Hipoproteinemiile eseniale
Hipoproteinemiile simptomatice
Tromboza sau tromboflebita gambelor
Edemul trofic Meige-Millroy
2. Afeciuni hidropigene cu proteinurie:
Ciroza hepatic
Cancerul primitiv hepatic
Insuficiena cardiac
C.2.2.6. Tratamentul SN
Caseta 11. Principii generale de tratament a SN [3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Nu exist o schem de tratament unanim acceptat i utilizat pentru tratamentul SN. Principiul
primordial de tratament este eliminarea factorului etiologic i tratarea bolii de baz.
30
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Caseta 12. Regimul igieno-dietetic n SN [3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Se recomand repaus la pat n perioada existenei edemelor i a efecturii tratamentului cu
glucocorticosteroizi.
Regimul dietetic va fi echilibrat, suficient caloric, fr sare sau cel mult cu un aport de
sodiu sub 500 mg/24 ore, echivalent cu 1 g sare de buctrie pe zi sau 20 mEq. Regimul
hiposodat se va da o perioad ndelungat i, n orice caz, atta timp ct persist proteinuria
i edemele. Proteinele se vor da n doz de 1,5-2 g/kg/zi, dac nu exist insuficien renal,
regimul hiperproteic fiind fr rezultate.
Se administreaz dietele vegetariene, hipoproteice, cu 0,7 g proteine/kg/zi la care se adaug
supliment de aminoacizi eseniali i cetoanalogi ai acestora. Aceast diet reduce proteinuria,
scade colesterolul i are un efect favorabil asupra hemodinamicii renale, reologiei i compoziiei
n acizi grai ai sngelui.
Lipidele i glucidele se vor da n raie normal; eventual, se poate da un regim
hiperglucidic pentru satisfacerea nevoilor calorice. Suprimarea lipidelor din regimul alimentar
nu are o baz tiinific.
Caseta 13. Tratamentul medicamentos specific al SN corticoterapia [3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Corticoterapia a fost introdus n anul 1950.
n prezent, cele mai folosite sunt:
Prednisonul 5 mg/comprimat.
Prednisolonul 5 mg/comprimat.
Dexametazonul 0,5 mg/comprimat.
Pentru a se obine rezultate ct mai bune, corticoterapia trebuie s fie precoce, intens i
prelungit. Hamburger i colaboratorii folosesc urmtoarea posologie:
Posologia standard: Prednison 1 mg/kg/zi, la adult, i 2 mg/kg/zi, la copilul sub 12 ani,
timp de 2 luni, apoi 0,65 mg/kg/zi, la adult, i 1 mg/kg/zi, la copilul sub 12 > ani, timp de 4 luni.
31
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Posologia forte: Prednison 1,5 mg/kg/zi, la adult, i 3 mg/kg/zi, la copilul sub 12 ani, timp
de 2 luni; apoi 1 mg/kg/zi, la adult, i 1,5 mg/kg/zi, la copilul sub 12 ani, timp de 6 luni.
Posologia de pruden: Prednison 1 mg/kg/zi, timp de 2 luni. n caz de eec, se suprim
terapia dup 2 luni.
Posologia minim: Prednison 5-10 mg/zi. Se folosete n condiiile n care leziunile sunt
avansate, fr pretenia de eficien.
n practica curent, se folosete de multe ori, urmtoarea schem de tratament (C.1.4).
Pentru a se evita efectele secundare ale corticoizilor, s-au ncercat diverse scheme de trata-
ment privind administrarea:
Continuu (zilnic).
Intermitent.
Alternativ (o zi da i o zi nu).
Pulse therapy intravenos cu Metilprednisolon (formele severe de SN).
Pe baza experienei dobndite privind tratamentul sindromului nefrotic primitiv, se conside-
r c cele mai bune rezultate se obin utiliznd urmtoarea schem de tratament:
SN primitiv al copilului. Glucocorticosteroizi, timp de 12 sptmni asociat cu agenii al-
chilani, timp de 8 sptmni. n caz de recidiv frecvent sau de corticodependen, se apeleaz
la Ciclosporin A n doz de 100 150 mg/m2 zi, timp de 6 12 luni.
SN primitiv al adultului. Se administreaz glucocorticosteroizi pulse terapy intravenos
concomitent cu glucocorticosteroizi, zilnic, per os. Se asociaz la acest tratament cure scurte de
ageni citotoxici (6-8 sptmni) i administrarea ndelungat de Azatioprin.
Corticoterapia este indicat n:
SN cu leziuni glomerulare minime.
SN din glomerulonefrita extramembranoas, stadiul I.
Glomerulit focal proliferativ mezangial.
Nefropatia lupic.
Nefropatia din purpura HenochSchonlein.
n SN cu leziuni membranoase, unii autori recomand Prednison n doz unic: 100-200
mg/zi, administrat dup micul dejun, timp de 6-12 luni.
n celelalte forme de SN, se pot obine ameliorri, dar nu vindecri. n astfel de situaii, SN
evolueaz ctre insuficien renal progresiv.
Folosirea ndelungat a glucocorticosteroizilor duce la apariia incidentelor i a accidente-
lor.
Caseta 14. Tratamentul medicamentos specific al SN imunosupresoarele [3, 9, 14, 15, 16,
20, 23]
Indicaiile imunosupresoarelor:
SN corticorezistent.
SN corticodependent.
Existena contraindicaiilor ctre glucocorticosteroizi.
Imunosupresoarele mai frecvent utilizate:
Preparatele antimetabolice
6-mercaptopurina 1-2 mg/kg/zi.
Azatioprina (Imuran) 3 mg/kg/zi.
32
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Agenii alchilani:
Clorambucil* 0,2 mg/kg/zi (edina de tratament 8 sptmni)
Ciclofosfamida 2 mg/kg/zi
Imunodepresani selectivi Ciclosporina A 5-6 mg/kg/zi
Imunodepresoarele pot fi utilizate singure, dar cel mai frecvent n asociere cu glucocorti-
costeroizii.
Tratamentul trebuie efectuat sub control hematologic. Se va ntrerupe, dac:
Hematiile scad sub 3,0 x 1012
Leucocitele sub 1,5 x 109
Trombocitele sub 1,0 x 109
Imunodepresoarele sunt indicate n:
Sindroame nefrotice severe cu evoluie progresiv i la care corticoterapia a euat
sau nu poate fi aplicat.
SN cu leziuni glomerulare minime corticorezistente, corticodependente sau cu
recidive frecvente.
SN cu leziuni membranoase, proliferative sau cu hialinoscleroz focal i segmentar.
SN din nefropatia lupic, purpura Henoch-Schonlein i amiloidoz.
Caseta 15. Tratamentul medicamentos specific al SN Ciclosporina A [3, 9, 14, 15, 16, 20,
21, 23]
Ciclosporina A. Doza utilizat este de 5-6-7 mg/kg/zi, pentru o perioad de 6-8 luni, la
copii 150-200 mg/m2/zi.
Indicaiile Ciclosporinei A:
Nefropatia glomerular lupic i sindrom nefrotic.
Leziunile glomerulare minime.
Glomeruloscleroza focalsegmentar, n urmtoarele condiii:
presiune arterial normal;
creatinin seric < 185 mmol/1;
fr leziuni vasculare i/sau interstiiale la biopsia efectuat nainte de
nceperea tratamentului.
absena unor remisiuni dup patru luni de tratament, oblig la sistarea
administrrii.
n cazurile de administrare prelungit sau dac se utilizeaz doze mai mari (7,5 mg/kg/zi),
pot apare efecte secundare ca: reducere a filtratului glomerular, hiperpotasemie, hipomagneziemie,
hipertricoz, hiperplazie gingival.
Medicamente ce cresc nivelurile Ciclosporinei A n snge:
Ketoconazolul.
Eritromicina.
Antagonitii Calciului.
Medicamente ce scad nivelurile Ciclosporinei A n snge:
Barbituricele.
Rifampicina.
Izoniazida.
33
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
34
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Caseta 18. Tratamentul medicamentos specific al SN diureticele [3, 9, 14, 15, 16, 20, 21, 23]
Cele mai utilizate diuretice sunt:
Furosemid
Acidul etacrinic
Spironolactona
Triamteren*
Amilorid*
Corectarea hipovolemiei se poate face prin perfuzii de:
Substane macromoleculare
Albumin uman concentrat, n doz de minimum 50 g/zi
Snge total
Pentru depleia sodat, se folosesc:
Rinile schimbtoare de ioni
Diureticele
n caz de anasarca, ascit, peritonit, edeme severe, poate fi utilizat urmtoarea schem
de tratament diuretic:
Spironolacton, per os, 1 mg/kg/zi.
Furosemid 0,5 mg/kg n perfuzie, i.v., pn la administrarea sol. Albumin.
Albumin 0,5 g/kg/zi i.v., cu creterea ulterioar a dozei pn la 1 g/kg/zi.
Furosemid 0,5 mg/kg n perfuzie i.v., la sfritul administrrii sol.Albumin.
35
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Caseta 19. Tratamentul medicamentos specific al SN vitamina D [3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Se administreaz 150 g/zi vitamin D, per os, timp de o lun, pentru a preveni osteodis-
trofia renal.
Caseta 22. Tratamentul cu Levamisol al SN [3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Tratamentul cu Levamisol al SN idiopatic la copii cu vrste cuprinse ntre 4-13 ani, n doz de
22,5 mg/kg de 3 ori per sptmn, n priz unic, seara la culcare, a dus la vindecri n 30%
din cazuri.
Caseta 23. Tratamentul hiperlipidemiei din SN [3, 5, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Preparate hipolipemiante utilizate n tratamentul hiperlipidemiei din SN:
Probucol*
Lovastatin n doz de 20 -40-80 mg/zi cel puin 4 sptmni
Simvastatin 40 mg/zi
Acid nicotinic 1-6 g/24 de ore
36
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Caseta 24. Schemele de tratament n diverse forme de SN [3, 9, 14, 15, 16, 20, 21, 23]
n SN cu leziuni membranoproliferative sau cu hialinoz focal i segmentar, Leuven
recomand un coctail terapeutic format din:
Prednison 10 mg.
Ciclofosfamid 50 mg.
Indometacin 100 mg.
Dipiridamol 300-450 mg.
Episodul iniial al SN la copii: Prednison 60 mg/m2/zi, timp de 6 sptmni, ulterior 40
mg/m2/zi alternativ peste 1 zi. Durata tratamentului 3 luni.
Recidiva SN la copil: Prednison pn la atingerea efectului, imediat trecerea pe schema
alternativ de tratament, ulterior reducerea dozei pe parcursul a 4-8 sptmni.
Episodul iniial al SN la adult: Prednisolon 1 mg/kg/zi timp de 4-8-12 sptmni, urmat
de scderea treptat a dozei (total 6 luni).
SN la adult Metilprednisolon, i.v. ,3 doze, urmat de 0,5 mg/kg/zi, timp de 8 sptmni
(n total 19 sptmni).
Ciclofosfamida 2 sau 2,5 mg/kg/zi (unele studii recomand pn la 5 mg/kg/zi
corelate cu reaciile adverse pronunate).
Ciclofosfamida 0,5 g/m2, i.v., o dat n lun, asociat cu Prednison per os.
SN din FSGS:
Copii: Metilprednisolon 20-30 mg/kg, i.v., de 3 ori/sptmn.
Aduli: Prednison 1 mg/kg/zi, per os, 16 sptmni, apoi Prednison 0,5 mg/kg/
zi, sptmnile 17-24, cu scderea treptat a dozei sptmnile 26-32.
Aduli: Dexametazon 25 mg/m2, 4 pulsuri per os, fiecare 4 sptmni, n total 32
de sptmni.
Caseta 25. Aprecierea eficienei tratamentului SN [3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Urmrirea n dinamic a:
Proteinuriei.
Natriurezei.
VSH-ului.
Complementului.
Probelor funcionale renale.
Se consider remisiune complet dac dup 1 an dispar semnele clinice i biologice, inclusiv
proteinuria, iar clearance-ul creatininei i TA sunt n norm.
Tabelul 9. Manifestrile SN i principiile de tratament [1, 3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Manifestare Patogenie Tratament
Proteinuria Leziuni ale barierei glomerulare Restricie proteic moderat,
IEC
Antagoniti ai receptorilor AT1
AINS
Hipoalbuminemia Pierdere urinar Scdere a proteinuriei
Accelerare a catabolismului
Sintez hepatic insuficient
Hiperlipidemia Sintez crescut Inhibitori ai CoA reductazei
Catabolism diminuat
37
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
38
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
C.2.3. Complicaiile
Caseta 29. Complicaiile SN [1, 3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Disfuncia tubular (glicozurie, acidoz tubular renal)
Insuficiena renal acut
Uremia precoce reversibil (asocierea reteniei azotate crescute cu eliminare urinar
normal sau majorat de uree)
Complicaii tromboembolice:
Tromboembolism pulmonar
Tromboz de arter mezenteric cu necroz de intestin subire i epiploon
Tromboz de ven cav inferioar
Tromboz de arter axilar
Tromboza venei iliace
Tromboz ventricular dreapt cu embolism pulmonar masiv
Tromboz de arter coronar i infarct miocardic
Tromboz de arter periferic cu necroz ischemic a piciorului
Tromboz de ven renal
Colaps vascular
Crize dureroase abdominale (criza nefrotic), caracterizat prin vom, dureri abdominale
intense, meteorism, diaree, placarde eritematoase pe abdomen i membre, prostraie,
febr 39-40oC i leucocitoz.
Complicaii infecioase infecii bucofaringiene, piodermite, pneumonii, meningite,
peritonite, infecii urinare, septicemii, infecii virale
Complicaii metabolice deficit proteic, de calciu, de iod, de fier
Complicaii cauzate de tratamentul aplicat
Caseta 30. Evaluarea pacientului cu scderea funciei renale n sindromul nefrotic [10]
Examinai pacientul i excludei:
Insuficien renal prerenal datorit pierderii de volum
Necroz tubular acut i/sau sepsis
Edem intrarenal
Modificarea patologiei glomerulare de baz, de ex., apariia semilunelor n nefropatia
memranoas
Efecte adverse ale tratamentului medicamentos
Nefrit interstiial alergic acut secundar administrrii medicamentelor,
inclusiv a diureticelor
Rspuns hemodinamic la AINS i la IEC
39
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
40
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Caseta 34. SN toxic medicamentoase [1, 3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
SN toxic-medicamentoase, n general, sunt rare, dar numrul lor a crescut n ultima vreme,
datorit folosirii mai multor medicamente i substane chimice. Astfel, pot s apar SN dup
sruri de Aur, Mercur, Bismut, anticonvulsivante, antiepileptice, anticoagulante, uricozurice,
Tolbutamid, Perclorat, Fenilbutazon, Penicilamin, Penicilin etc.
Substratul acestor tipuri de SN este fie cel de SN pur, fie cel al unei glomerulite
extramembranoase.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, mai ales din clasa propionic, pot produce
nefropatie tubulointerstiial acut cu insuficien renal sau glomerulopatie cu leziuni minime. A
fost descris apariia de SN cu leziuni minime i dup tratamentul rectocolitei ulcero-hemoragice
cu acid 5, aminosalicilic (Mesalazin). Patogenia lor nu este cunoscut. Lsnd la o parte efectele
lor nefrotoxice, probabil este o intoleran sau hipersensibilitate. De aceea, ori de cte ori se
administreaz unul dintre aceste medicamente, se impune examinarea periodic a urinei i sistarea
tratamentului, la cel mai mic semn de anomalie urinar.
41
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Caseta 37. SN n decursul bolilor generale amiloidoza [1, 3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Amiloidoza este cea mai frecvent cauz a SN secundar. Deosebim mai multe forme de
amiloidoz: primitiv, familial i secundar.
Etiologia SN amiloidic secundar:
Tuberculoza.
Supuraiile cronice.
Bolile reumatismale.
Cancerele viscerale (glande submaxilare, rinichi, tub digestiv).
Hemopatiile maligne (mielomul multiplu, boala Hodgkin i leucozele).
Colagenozele.
Silicoza pulmonar.
Luesul.
Parazitozele.
Micozele.
Rectocolita ulceroas.
Caracteristica SN amiloidic:
Proteinurie neselectiv.
Lipsa hematurie sau cu microhematurie.
Hipergamaglobulinemie.
Lipidele i colesterolul sunt moderat crescute sau n norm.
Tensiunea arterial n norm sau crescut.
Diagnosticul SN amiloidic este sugerat de:
Existena n antecedente a unei boli amilogene sau a factorului familial.
Examenul clinic.
Investigaiile paraclinice.
Diagnosticul de certitudine l furnizeaz biopsia renal i, n absena ei, biopsiile rectal,
hepatic sau gingival. Depozitele de amiloid se dezvolt n spaiile intercapilare i n
pereii capilarelor glomerulare, mai puin n tubi i interstiial.
Evoluia este progresiv ctre insuficien renal dup luni sau ani de zile (3-7 ani). Exist
tendina frecvent de tromboembolii datorit: trombocitozei, fbrinogenului crescut i scderii
antitrombinei III. Ea poate fi favorizat de glucocorticosteroizi, sruri de Aur, ageni alchilani,
radioterapie i chirurgie.
Tratamentul SN amiloidic:
Tratamentul corect i precoce al oricrei infecii, asanarea chirurgical a oricrui
focar infecios sau supurativ.
Administrarea glucocorticosteroizilor este contraindicat.
Tratamentul simptomatic.
Clorochina n doz de 60 mg/zi, singur sau asociat cu Ciclofosfamid.
Caseta 38. SN n bolile generale Lupus nefrita [1, 3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
LES este nsoit de 15-50% din cazuri de un SN.
Tabloul clinic:
Edemele sunt moderate sau absente.
Tensiunea arterial normal.
Proteinuria este selectiv sau neselectiv.
Hematuria.
Leucocituria, poate aprea uneori izolat.
42
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Caseta 39. SN n cursul bolilor generale nefropatia diabetic [1, 3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
SN din diabetul zaharat apare la 3-5% dintre diabetici, dup vrsta de 40 de ani, dup o
evoluie de peste 10 ani a diabetului zaharat.
SN este:
Impur.
Hematurie.
Leucociturie.
HTA.
Insuficien renal cronic (peste 2-3 ani).
Sindromul dislipidemic este variabil.
Diagnosticul este sugerat de asocierea cu leziunile vasculare i, n special, cu retinopatia
diabetic, tulburrile coronariene, neuropatia periferic i antecedentele familiale evocatoare.
Evidenierea tulburrilor glicoreglatorii faciliteaz mult recunoaterea etiologiei SN.
SN diabetic prezint dou tipuri de leziuni glomerulare caracteristice:
a) ngroarea difuz i neregulat a pereilor capilari, n spe, ai membranei bazale glome-
rulare;
b) glomeruloscleroza intercapilar Kimmelstiel-Wilson (noduli hialini, lamelai, centrolobular).
La aceste leziuni, se pot asocia i alte modificri care nu au o semnificaie deosebit.
Evoluia este continu spre insuficien renal, prognosticul fiind sever.
Glucocorticosteroizii sunt total contraindicai. n asemenea situaii se impun echilibrarea
corect a diabetului zaharat i tratamentul simptomatic.
43
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Caseta 40. SN n cursul bolilor generale purpura reumatoid [1, 3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
SN din purpura reumatoid apare n aproximativ n 5-25% din cazuri.
SN se caracterizeaz prin:
Proteinurie masiv.
Hematurie.
Edeme moderate.
Presiunea arterial n norm.
Caracteristic pentru purpura reumatoid:
Existena purpurei fr anomalii hematologice.
Prezena artralgiilor.
Durerile abdominale.
Examenul bioptic renal evideniaz o glomerulonefrit proliferativ avnd ca elemente
caracteristice: proliferarea celulelor mezangiale i acumularea de substan hialin
membranoid. Uneori, se poate ajunge la glomerulonefrit lobular.
Corticoizii sunt ineficace, n schimb, se obin unele rezultate cu imunosupresoarele.
Caseta 41. SN n decursul bolilor generale neoplaziile [1, 3, 9, 14, 15, 16, 20, 23]
Etiologia cancer de:
Bronii.
Colon.
Ovar.
Uter.
Rinichi.
Substratul morfologic:
Glomerulonefrit extramembranoas (70%).
Leziuni glomerulare minime.
Glomerulonefrit lobular.
Intervalul de timp ntre depistarea cancerului i apariia SN este n medie de 12 luni.
44
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
45
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
46
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
47
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Medicamente:
Diuretice:
de ans (Furosemid);
tiazidice (Hidroclortiazid).
IEC.
Blocatorii receptorilor Angiotensinei II.
Blocatori ai canalelor de calciu, derivai de Fenilalchilamin
(Verapamil) i derivai de Benzotiazepin (Diltiazem).
-blocatori.
-blocatori.
Ganglioblocante.
Simpatolitice.
Vasodilatatoare periferice.
Prednisolon 5 mg.
Sol. Dipiridamol 0,5%/2 ml etc.
Personal:
nefrolog, urolog;
asistent medical;
medici specialiti n diagnostic funcional, imagist, radiolog, medici
de laborator;
acces la consultaii calificate neurolog, oftalmolog, endocrinolog
etc.
Aparataj, utilaj: aparate sau acces pentru efectuarea examinrilor i a
procedurilor:
tonometru;
fonendoscop;
electrocardiograf portabil;
D.4. Seciile taliometru;
specializate panglic-centimetru;
ale spitalelor cntar;
municipale i pat multifuncional;
republicane ultrasonograf;
ecocardiograf;
aparataj pentru investigaii radiologice: R-grafia plmnilor
ansamblu;
aparataj pentru investigaii instrumentale: ace i instrumentar pentru
punciea/biopsie renal;
laborator clinic pentru determinarea de: hemoleucogram, analiz
general de urin, glicemie, uree, creatinin seric, ALT, AST,
bilirubin, colesterol, ionogram seric, probe funcionale renale,
probe Neciporenko i Zimniki, uroculturii, grup sangvin, Rh-factor,
pierderi nictimerale de protein, leucoformul a urinei, proteina
total n ser i fraciile ei, probe reumatice, coagulogram, statut
imun, imunoglobuline n urin.
48
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Medicamente:
Diuretice:
de ans (Furosemid);
tiazidice (Hidroclortiazid).
IEC.
Blocatorii receptorilor Angiotensinei II.
Blocatori ai canalelor de calciu, derivai de Fenilalchilamin
(Verapamil) i derivai de Benzotiazepin (Diltiazem).
-blocatori.
-blocatori.
Ganglioblocante.
Simpatolitice.
Vasodilatatoare periferice.
Sol. Metilprednisolon 250 mg, i.v.
Compr. Prednisolon 5 mg.
Ciclofosfamid 200 mg, i.m.
Dipiridamol.
Sol. Albumin 10% 200 ml.
Sol. Reopoliglucin 400 ml.
Antibiotice pentru tratamentul complicaiilor infecioase.
Clorambucil*.
Fluconazol.
Sol. Dipiridamol 0,5% 2 ml etc.
49
50
E. INDICATORI DE MONITORIZARE A IMPLEMENTRII PROTOCOLULUI
Nr. Metoda de calcul a indicatorului
Scopul Indicatorul
Numrtor Numitor
1. A spori msurile pro- 1.1. Ponderea persoanelor/pacienilor din Numrul de persoane/pacieni din gru- Numrul total de persoane/pa-
filactice n prevenirea grupul de risc, crora, n mod documen- pul de risc, crora, n mod documentat, cieni din grupul de risc, care
dezvoltrii SN la paci- tat, li s-a oferit informaii (discuii, ghid de ctre medicul de familie, li s-a oferit se afl la evidena medicului
enii din grupul de risc, al pacientului etc.) despre factorii de risc informaii (discuii, ghid al pacientului de familie i a medicului spe-
n instituiile medicale n dezvoltarea SN de ctre medicul de fa- etc.) despre factorii de risc n dezvoltarea cialist, pe parcursul ultimului
milie, pe parcursul unui an SN, pe parcursul ultimului an x 100 an
1.2. Ponderea persoanelor/pacienilor din Numrul de persoane/pacieni din gru- Numrul total de persoane/
grupul de risc, crora, n mod documen- pul de risc, crora, n mod documentat, pacieni din grupul de risc,
tat, li s-a oferit informaii (discuii, ghid de ctre medicul specialist li s-a oferit care se afl sub supravegherea
al pacientului etc.) despre factorii de risc informaii (discuii, ghid al pacientului medicului de familie i a me-
n dezvoltarea SN de ctre medicul speci- etc.) despre factorii de risc n dezvoltarea dicului specialist, pe parcursul
alist, pe parcursul unui an SN, pe parcursul ultimului an x 100 ultimului an
2. A spori msurile pro- 2.1. Ponderea pacienilor cu SN, crora, 1.1. Numrul de pacieni cu SN, crora, Numrul total de pacieni cu
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
filactice n ncetinirea n mod documentat, li s-a oferit informa- n mod documentat, de ctre medicul de SN, care se afl la evidena
dezvoltrii i a progre- ii (discuii, ghid al pacientului etc.) des- familie, li s-a oferit informaii (discuii, medicului de familie i a me-
siei IRC, la pacienii pre factorii de risc n apariia i n progre- ghid al pacientului etc.) despre factorii dicului specialist, pe parcursul
cu SN, n instituiile sia IRC de ctre medicul de familie, pe de risc n apariia i n progresrii IRC, ultimului an
medicale parcursul unui an pe parcursul ultimului an x 100
2.2. Ponderea pacienilor cu SN crora, n Numrul de pacieni cu SN crora, de c- Numrul total de pacieni cu
mod documentat, li s-a oferit informaii tre medicul specialist, n mod documen- SN care se afl sub suprave-
(discuii, ghid al pacientului etc.) despre tat, li s-a oferit informaii (discuii, ghid gherea medicului de familie i
factorii de risc n apariia i n progresia al pacientului etc.) despre factorii de risc a medicului specialist, pe par-
IRC de ctre medicul specialist, pe par- n apariia i n progresia IRC, pe parcur- cursul ultimului an
cursul unui an sul ultimului an
Nr. Metoda de calcul a indicatorului
Scopul Indicatorul
Numrtor Numitor
3. A ameliora diagnos- 3.1. Ponderea pacienilor diagnosticai cu Numrul de pacieni diagnosticai cu SN Numrul total de pacieni cu
ticarea precoce a SN SN (pn la apariia complicaiilor), pe (pn la apariia complicaiilor), pe par- SN care se afl sub suprave-
(pn la apariia com- parcursul unui an cursul ultimului an x 100 gherea medicului de familie i
plicaiilor) la pacienii a medicului specialist, pe par-
din grupul de risc cursul ultimului an
4. A spori calitatea exa- 4.1 Ponderea pacienilor cu SN, exami- Numrul de pacieni cu SN, examinai i Numrul total de pacieni cu
minrii i tratamentu- nai i tratai conform recomandrilor din tratai de ctre medicul de familie, con- SN care se afl sub suprave-
lui pacienilor cu SN PCN SN de ctre medicul de familie, pe form recomandrilor di PCN SN, pe par- gherea medicului de familie i
parcursul unui an cursul ultimului an x 100 a medicului specialist, pe par-
cursul ultimului an
4.2 Ponderea pacienilor cu SN, exami- Numrul de pacieni cu SN, examinai i Numrul total de pacieni cu
nai i tratai conform recomandrilor din tratai de ctre medicul specialist, con- SN care se afl sub suprave-
PCN SN de ctre medicul specialist, pe form recomandrilor din PCN SN, pe gherea medicului de familie i
parcursul unui an parcursul ultimului an x 100 a medicului specialist, pe par-
cursul ultimului an
4.3 Ponderea pacienilor cu SN, exami- Numrul de pacieni cu SN, examinai i Numrul total de pacieni cu
nai i tratai conform recomandrilor din tratai n staionar conform recomandri- SN tratai n staionar, pe par-
PCN SN n staionar, pe parcursul unui an lor din PCN SN, pe parcursul ultimului cursul ultimului an
an x 100
5. A ameliora suprave- 5.1. Ponderea pacienilor cu SN suprave- Numrul de pacieni cu SN, suprave- Numrul total de pacieni cu
gherea pacienilor cu gheai de ctre medicul de familie i me- gheai de ctre medicul de familie i me- SN care se afl sub suprave-
SN de ctre medicul dicul specialist conform recomandrilor dicul specialist conform recomandrilor gherea medicului de familie i
de familie i medicul din PCN SN, pe parcursul unui an din PCN SN, pe parcursul ultimului an a medicului specialist, pe par-
specialist x 100 cursul ultimului an
6. Reducerea ratei de 6.1. Ponderea pacienilor, supravegheai Numrul de pacieni supravegheai cu Numrul total de pacieni cu
complicaii preponde- cu SN, la care sau dezvoltat complicaiile SN, la care s-au dezvoltat complicaiile SN, care se afl sub suprave-
rent tromboembolice tromboembolice, pe parcursul unui an tromboembolice, pe parcursul ultimului gherea medicului de familie i
la pacienii cu SN an x 100 a medicului specialist, pe par-
cursul ultimului an
51
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
ANEXE
Generaliti
Sindromul nefrotic este o stare care afecteaz rinichiul i care poate determina insuficiena
renal. Poate aprea la orice vrsta, dei cel mai frecvent sunt afectai copiii cu vrste cuprinse ntre
18 luni i 8 ani.
Bieii sunt afectai mai frecvent dect fetele. Copiii cu sindrom nefrotic rspund mai bine
la tratament dect adulii.
Sindromul nefrotic poate determina:
- pierderi renale de proteine;
- scderea nivelului de albumina (o fraciune proteica) din snge (serica);
- edeme palpebrale (umflarea ochilor) datorita reteniei de fluide;
- edeme ale minilor i ale picioarelor datorit reteniei hidrice;
- creterea nivelului de colesterol i de trigliceride n snge.
Cauze
Sindromul nefrotic este determinat de distrugerea vaselor fine (mici) de la nivelul rinichilor,
vase care filtreaz produii de metabolism (reziduurile) i apa n exces din snge.
Boli i situaii (circumstane) care pot determina sindrom nefrotic:
- diabetul zaharat i lupusul eritematos sistemic; diabetul este principala cauz de sindrom
nefrotic la aduli;
- bolile infecioase, ca HIV, hepatita B, hepatita C, sifilisul, malaria sau tuberculoza;
- neoplasmele diverse, ca cel de sn, cancerul pulmonar i limfomul Hodgkin;
- medicamentele, ca antiinflamatoarele nesteroidiene si penicilamine;
- medicamente nelegale (stupefiante), ca Heroina;
- stri ca preeclampsia, rejecia cronica de grefa care urmeaz unui transplant de organ i
reaciile alergice care apar secundar nepturilor de albin;
- factori neidentificai (idiopatici).
Simptome
Muli dintre pacienii cu sindrom nefrotic nu prezint simptome semnificative.
Sindromul nefrotic poate determina modificri la nivelul testelor urinare i sangvine, ca:
- scderea proteinelor (albuminelor) sangvine;
- creterea nivelelor serice de colesterol i trigliceride;
52
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Mecanism fiziopatogenetic
Sindromul nefrotic apare atunci cnd rinichii nu funcioneaz corespunztor. n mod normal,
rinichii (sntoi) elimin excesele de lichide, sruri i alte elemente de la nivelul sngelui. n cazul
afectrii filtrrii renale, se pierd prin urin cantiti importante de proteine i minerale. Astfel
apare deficitul de proteine necesare pentru absorbia (meninerea) apei n organism. Ca rezultat,
apa migreaz din snge n esuturile nconjurtoare. Acest lucru determin umflarea esuturilor, la
nivelul crora se acumuleaz apa. Cele mai frecvente zone care se umfl sunt la nivelul feei zona
din jurul ochilor, gleznele i laba piciorului. Lichidele se mai pot acumula i la nivelul plmnilor,
determinnd dificulti de respiraie.
Complicaii
Complicaiile care pot apare la pacienii cu sindrom nefrotic sunt:
- infecii ca peritonita, celulita i sepsisul;
- cheaguri de snge la nivelul venelor (tromboza venoas profund) sau al plmnilor (embolie
pulmonara);
- cheaguri de snge la nivelul arterelor (tromboza arterial acut); un cheag de snge la nivelul
unei artere, poate determina ntreruperea circulaiei de la nivelul unui membru superior sau
inferior;
- creterea nivelurilor sangvine de trigliceride sau de colesterol (hiperlipidemie);
- scderea funciei renale (insuficiena renal cronic) care poate conduce la boal renal
cronic;
- ntrzieri ale creterii la copii, care pot determina nlime mic la vrsta adult.
Sindromul nefrotic acut se poate dezvolta repede, n cteva zile sau pn la cteva sptmni,
putnd determina edeme (umflarea esuturilor) i posibilitatea apariiei insuficienei renale. Dac
sindromul nefrotic este determinat de o alt afeciune sever (ca diabetul zaharat sau hipertensiunea
arterial), pot aprea i complicaii secundare acestei afeciuni
Majoritatea copiilor cu sindrom nefrotic rspund bine la tratament i au un prognostic
favorabil. Copiii peste 12 ani sau adulii care asociaz diabet sau hipertensiune arterial, nu rspund
la fel de bine la tratament comparativ cu copiii sub 12 ani. Vindecarea total este posibil. Medicii
consider boala vindecat, dac nu exist simptome i nu este nevoie de tratament pentru cel puin
2 ani.
Consultul de specialitate
Pacienii cu sindrom nefrotic sunt sftuii s solicite consult de specialitate dac prezint
urmtoarele:
- durere toracic anterioar;
- dificulti de respiraie sau scderea frecvenei respiratorii;
- durere abdominal sau n flanc (partea lateral a abdomenului) sever sau aprut brusc.
Se recomanda consult de specialitate in cazul apariiei urmtoarelor:
- urina colorata n rou (hematurie franc);
- umflarea brusc i sever a picioarelor sau durere la flexia labei piciorului;
- umflarea (edemul) scrotului;
- umflarea brusc i sever a tegumentelor din jurul ochilor, minilor, picioarelor sau al labei
piciorului.
53
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Expectativa vigilent
Se recomand consult de specialitate, n cazul agravrii simptomelor pacienilor cu sindrom
nefrotic sau daca se suspecteaz existena sindromului nefrotic la persoane care nu fuseser nainte
diagnosticate.
Investigaii
Pe lng istoricul bolii i examenul fizic, alte teste care pun diagnosticul de sindrom nefrotic includ:
- recoltarea urinei n decurs de 24 de ore: este folosit pentru determinarea proteinelor
eliminate n urina n 24 de ore; diagnosticul de sindrom nefrotic este pus atunci cnd exist
cel puin 3,5 g de proteine n urina n 24 de ore;
- determinarea albuminei n urin: nivelurile sczute de albumin n snge pot determina
acumularea lichidelor la nivelul gleznelor, plmnilor sau a abdomenului;
- clearance-ul creatininei: valorile acestui parametru dau informaii despre funcia de filtrare
renal;
- biochimie sangvin pentru determinarea proteinelor, colesterolului i glucozei sangvine.
nainte de nceperea tratamentului pentru sindromul nefrotic, pot fi utile alte teste, ca:
- determinarea densitii osoase (densitometrie).
Tratament generaliti
Tratamentul sindromului nefrotic depinde de vrst i de cauza bolii pacientului.
Tratamentul medicamentos, modificri de alimentaie i tratarea altor boli asociate, ca diabetul
sau hipertensiunea, sunt toate posibile tratamente ale sindromului nefrotic. Aceste tratamente pot
stopa, ncetini sau preveni degradarea ulterioar renal.
Majoritatea copiilor care au sindrom nefrotic, rspund bine la tratament i au prognostic
bun. Copiii peste 12 ani sau adulii care asociaz diabet sau hipertensiune, nu rspund la fel de bine
la tratament ca i copiii sub 12 ani.
Medicii consider vindecarea total n cazul lipsei simptomelor sau n absena necesitii
efecturii unui tratament pentru cel puin 2 ani.
54
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Tratament iniial
Tratamentul iniial al sindromului nefrotic cuprinde:
- corticoterapie: cu Prednison sau Prednisolon, este folosit pentru reducerea inflamaiei;
- diuretice: ca Bumetanid sau Furosemid, sunt administrate pentru reducerea acumulrii de
fluide la nivelul esuturilor (edeme) i pentru reducerea sodiului, potasiului i apei n exces;
eliminarea lichidelor trebuie s se fac progresiv, pentru evitarea afectrii suplimentare
renale i a hipotensiunii;
- inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC) i blocani de receptori ai angiotensinei
II: sunt medicamente care scad eliminarea de proteine n urin, care sunt i antihipertensive
i care ncetinesc rata de progresie a bolii renale;
- n cazuri rare, se poate administra albumina intravenos; aceasta ajut la mobilizarea
fluidelor acumulate n exces la nivelul esuturilor (scderea edemelor).
Primele tratamente pot dura de la 6 pn la 15 sptmni i, n general, sunt mai prelungite
n cazul adulilor. Tratamentul de ntreinere poate fi continuat luni sau ani, n funcie de severitatea
simptomelor prezente sau de revenirea simptomelor.
Tratament de ntreinere
Tratamentul de ntreinere pentru sindromul nefrotic i complicaiile sale, cuprinde:
- Prednison zilnic sau odat la doua zile, dac simptomatologia reapare;
- msuri pentru scderea tensiunii arteriale crescute, ca antihipertensive, o alimentaie
sntoas i exerciii fizice; hipertensiunea arterial netratat crete riscul de accident
vascular cerebral sau de infarct miocardic;
- modificri ale alimentaiei n vederea nlocuirii elementelor nutritive pierdute prin urin, n
vederea reducerii acumulrii de fluide la nivelul esuturilor i n vederea prevenirii apariiei
complicaiilor; unii medici recomand o diet srac n proteine, sodiu i grsimi, dar
bogat n carbohidrai; cantitatea de proteine permis depinde de gradul afectrii renale;
- anticoagulante ca Warfarina sau Heparina, n vederea prevenirii formrii cheagurilor
sangvine;
- tratamentul precoce al infeciilor cu antibiotice;
- vaccin antipneumococic, ca Pneumovax, pentru prevenirea infeciilor; vaccin antivaricela
i vaccinare anual antigripal; vaccinarea nu este recomandat dect n cazul rspunsului
sindromului nefrotic la tratamentul cu glucocorticosteroizi.
Scderea progresiei bolii renale determinate de sindromul nefrotic, se poate face prin:
- meninerea tensiunii arteriale la valori mai mici sau egale cu 125/75 mm Hg prin medicaie
antihipertensiv, diet i exerciii fizice;
- meninerea strict la normal a valorilor glicemiei, n cazul pacienilor care asociaz diabet
zaharat;
- meninerea la valori normale a colesterolului i trigliceridelor sangvine;
- se interzice fumatul sau alte produse pe baz de tutun;
- evitarea medicamentelor care dau afectare renal;
- evitarea testelor radiologice care folosesc substane de contrast;
- prevenirea bolii arterelor coronare: modificarea stilului de via, ca adoptarea unei diete
srace n grsimi, ntreruperea fumatului i efectuarea regulat de exerciii fizice, pot ajuta
la scderea riscului de accident vascular cerebral sau de infarct miocardic.
Se recomand consultarea unui medic sau consiliere emoional, n cazul apariiei de dificulti pe
perioada administrrii tratamentului pentru sindromul nefrotic.
55
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Profilaxie
Sindromul nefrotic poate fi prevenit prin evitarea situaiilor sau tratarea bolilor care pot contribui
la afectarea renal. Cu ct o persoan ndeprteaz (modific) factorii care favorizeaz afectarea
renal, cu att mai bine.
Prevenia se poate realiza prin:
- meninerea tensiunii arteriale la valori mai mici sau egale cu 125/75 mm Hg prin medicaie
antihipertensiv, dieta i exerciiile fizice;
- meninerea sub control strict al valorilor glicemiei, n cazul pacienilor care asociaz diabet
zaharat;
- meninerea la valori normale a lipidelor sangvine: colesterol sau trigliceride;
- se interzice fumatul sau consumul de alte produse pe baza de tutun.
56
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
57
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
Maladiile asociate
Complicaiile
Manifestarea clinic
TA sist./diast. + FCC
Tratamentul conservator
Tratamentul diuretic
Tratamentul
imunosupresiv
Medicul curant
Asistenta medical
58
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
BIBLIOGRAFIE
1. Benner & Rector's the Kidney 7th edition (November 14, 2003) by Barry M. Brenner (Edi-
tor), Floyd C. Rector (Editor), Samuel A. Livine By W B Saunders
2. Botnaru V. Elemente de nefrologie, Chiinu 2002, p.153-188.
3. Braunwald Eu, Anthony S. Fauci, Dennis L. Kasper, Stephen L. Hauser, Dan L. Longo, J.
Larry Jameson ,Harrison's Manual of Medicine 15th edition (July 25, 2001): By McGraw-
Hill Professional
4. Clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in chronic kidney disease. Nati-
onal Kidney Foundation - Disease Specific Society. 2003 Apr. 91 pages. NGC:003133
5. Davison Alex M. (Editor), J. Stewart Cameron (Editor), Jean-Pierre Grunfeld (Editor),
David N.S. Kerr (Editor), Eberhard Ritz (Editor), Christopher G. Winearls (Editor)Oxford
Textbook of Clinical Nephrology (3-Volume Set) 2nd edition (January 15, 1998): by, Ca-
meron Grunfeld Davison By Oxford University Press
6. Diagnosis and management of adults with chronic kidney disease. Michigan Quality Im-
provement Consortium - Professional Association. 2006 Nov. 1 page. NGC:005685
7. Gherasim L. Medicina intern. Vol.4. Bolile aparatului renal. Ed. Medical. Bucureti.
2003. P. 35-143.
8. Harrison's Principles Of Internal Medicine 15th Edition 2001 by The McGraw-Hill
Companies, Inc.
9. Hostetter T., Brenner B. Afeciunile rinichiului i tractului urinar n Principiile medicinii
interne. Harrison et al. Ed. Internaional. Teora. 1997.
10. Johnson R., Feehally J., Comprehensive Clinical Nephrology 2nd edition pp.243-413
11. K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Nati-
onal Kidney Foundation - Disease Specific Society. 2005 Apr. 153 pages. NGC:004281
12. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chro-
nic kidney disease. National Kidney Foundation - Disease Specific Society. 2004 May.
290 pages. NGC:003985
13. Levey AS, Eckardt KU, Thukamoto Z et al. Definition and classification of chronic kidney
disease: a position statement from Kidney Disease: Improvement Global Outcomes (KDI-
GO). Kidney Int 2005; 67(6): 2089-2100
14. Maluche et al. Clinical Nephrology, Dialysis and Transplantation
15. OCallaghan C.A., Brenner B.M., The Kiney at a Glance, Blackwell Science Ltd., 2000
16. Oxford Textbook of Clinical Nephrology St.Cameron, A.Davison, Oxford University Press
1992
17. Prevention of progression of kidney disease: dietary protein restriction. Caring for Australa-
sians with Renal Impairment - Disease Specific Society. 2006 Apr. 16 pages. NGC:005861
18. Romoan I. Nefropatii glomerulare n nefrologie, Infomedica 1997, vol.II p.405-467
19. Schrier Robert W MD, Manual of Nephrology: Diagnosis and Therapy 5th edition (Octo-
ber 1999): By Lippincott Williams & Wilkins Publishers
59
Protocol clinic naional Sindromul nefrotic la adult, Chiinu 2009
20. Schrier Robert W., Md. (Editor ), Diseases of the Kidney and Urinary Tract 7th edition
(October 15, 2001) (3-Volume Set) By Lippincott Williams & Wilkins Publishers
21. Schrier, Robert W. Diseases of the Kidney & Urinary Tract, 8th Edition, 2007 Lippincott
Williams & Wilkins
22. Ursea N. Manual de nefrologie. Editura Fundaia Rinichiului, Bucureti 2001
23. Ursea N. Tratat de nefrologie, Ediia 2-a, Editura Fundaiei Romne a Rinichiul Bucureti
2006, vol.1, pag 875-900
24. Warrell David A. (Editor), Timothy M. Cox (Editor), John D. Firth (Editor), Edward J., J
R., M.D. Benz (Editor) Oxford Textbook of Medicine 4th edition (March 2003): By Ox-
ford Press;
25. .. . 2000
60