Notiuni de epidemiologie ale bolilor genetice

Epidemiologia este tiina, ce studiaz i investigheaz cauzele i distribuia diferitelor maladii. Studiile
epidemiologice au ca scop evaluarea factorilor de risc pentru o anumit boal din partea unor substane
chimice sau a diferitelor produse.
Definitia epidemiologiei: este stiinta medicala care se ocupa, prin cooperari multidisciplinare, cu
identificarea factorilor de agresiune pentru sanatate ,cu stabilirea mijloacelor si metodelor de neutralizare
a actiunii lor asupra grupurilor populationale cu risc crescut, cu depistarea si lichidarea proceselor
epidemiologice, a starilor de boala si cu elaborarea programelor de protectie globala a sanatatii umane.
Prin cunoasterea temeinica a epidemiologiei s-a putut ajunge la aplicarea corecta a profilaxiei bolilor
infectioase , epidemiologia constituind elementul fundamental pe care s-au construit legile de prevenire a
bolilor infectioase.
Epidemiologia studiaza si repartitia bolilor pe zone geografice ,pe anotimpuri. Pentru producerea unor boli
sunt necesari o serie de factori epidemiologici considerati pricipali (microorganismul ,macroorganismul,
mediul exterior) si o serie de factori secundari (climatici,sociali).
Istoria epidemiologiei
Epidemiologia a nceput n antichitate, odat cu lucrarea lui Hipocrat, Despre Aer, Ap, i Locuri.
Gndirea epidemiologic a fost apoi influenat de mari filozofi medievali i moderni, precum Francis
Bacon i David Hume.
Mari epidemiologi

Hipocrat;
Francis Bacon;

John Locke;

George Berkeley;

David Hume;

Karl Popper.

1. Elemente de epidemiologie general. Epidemiologia clinic: tipuri de studii clinice.

a. Studiile descriptive (cazuri si serii de cazuri, studii ecologice, studii transversale)
b. Studiile analitice (cohorta, caz-martor, studiile clinice randomizate).
c. Studiile de evaluare a testelor diagnostice.
d. Studiile prognostice si crearea de reguli de predicie clinica.
e. Studiile secundare: analiza sistematica si metaanaliza.
Epidemiologia a fost iniial ramura medicinii care se ocupa cu studiul epidemiilor - cea mai veche
menionare a termenului de epidemiologie este cunoscut din 1802, iar termenul de epidemie a fost folosit
i de Hipocrate. n ultimii 50 de ani obiectul epidemiologiei s-a lrgit de la bolile transmisibile la
totalitatea fenomenelor care determin starea de sntate a populaiei.
Epidemiologia se bizuie pe dou presupuneri fundamentale, i anume c boala nu apare la ntmplare, i
c boala are factori cauzali i de prevenie ce pot fi identificai prin investigaia sistematic a populaiilor
diferite sau a subgrupurilor dintr-o populaie.
Definiia actual (prescurtat) a epidemiologiei este studiul distribuiei i determinanilor frecvenei
bolilor.
Distribuia bolii ne arat cine face boala dintr-o populaie, cnd i unde. Frecvena este cuantificat ca
inciden i prevalen, iar pentru a afla determinanii bolii, avem nevoie de frecven i distribuie pentru
a testa o ipotez epidemiologic.
Exemplu: distribuia bolii coronariene este diferit la fumtori i nefumtori, n sensul c boala este mai
frecvent la fumtori fa de nefumtori. De aici, ipoteza c fumatul este un determinant al apariiei bolii
coronariene.

SCURTA INCURSIUNE ISTORICA IN GENETICA

Inainte de Mendel, se credea ca trasaturile parintilor se amesteca la copii si acesta ar fi deci un ,,mozaic``
de caractere, unele mostenite de la mama, altele de la tata. Aceasta credinta era valabila pentru unele
caractere continui (trasaturi care au in populatie o distributie gradata, continua, de cele mai multe ori de
tipul curbei Gauss), cum sunt:inaltiea, greutatea, inteligenta, tensiunea arteriala, culoarea pielii,marimea
hematiilor, nivelul glicemiei si altele). Pentru alte trasaturi, cu caracter discontinuu (trasaturi care au in
populatie o distributie neregulata, discontinua, aleatoare) cum ar fi de exemplu hemofilie, albinismul,
nanismul, surditatea si altele, explicatia nu se putea gasi in acest mod de transmitere a caracterelor prin
amestecul caracteristicilor parentale, acestea fiind mostenite, aproape neschimbate, fie pe linie materna fie
pe linie paterna.
Parintele geneticii este considerat GREGOR MENDEL (1822-1884), un calugar austriac, devenit,
dupa studii la Viena, profesor de matematica la Brno, in Bohemia. El a studiat in gradina manastirii din
Brno, rezultatele hibridarii plantelor de mazare urmarind perechi exacte de caractere contrastante la
boabele de mazare. In anul 1865 a comunicat rezultatele experientelor sale prin care demonstra ca
transmiterea caracterelor ereditare este determinata de perechi de elemente ereditare, numite acum gene,
termen introdus de biologul danez Wilhelm Johannsen (1857-1927). Aceste ,,unitati `` de ereditate sunt
particulare, definite si independente, fiecare fiind responsabila pentru un caracter observabil la individ.
Experientele lui Mendel au fost ,,redescoperite`` la inceputul secolului, iar LANG este cel care le-a
sistematizat sub forma celor 3 legi cunoscute acum ca ,,Legile lui Mendel``. Numeroasele analize
sistematice efectuate la plante, animale si om au confirmat intocmai intuitia lui Mendel. In anul 1902,
W.C.Farabee a descris prima boala ereditara cu transmitere automozal dominanta intr-o numeroasa familie
din Pennsylvania (BRAHIDACTILIA). In anul 1909, medicul englez Archibald Garrod (1857-1936)
descrie prima boala ereditara cu transmitere autozomal recesiva (ALCAPTONURIA- o eroare innascuta
de metabolism). Desi la acea vreme inca nu se cunoasteau genele, Garrod a facut o prima corelare intre
diferentele biochimice interindividuale, chiar nepatogene, si determinismul genetic.
Cu toate ca cromozomii fusesera observati in mitoza de catre Flemming inca din 1879 sin in meioza
de catre Strasburger in 1888, iar termenul de cromozom fusese introdus de catre Waldeyer din 1888,
relatiile functionale dintre cromozomi si gene nu erau inca banuite. Boveri si Sutton in 1902 observa
individualitatea cromozomilor si intuiesc ca genele sunt localizate pe cromozomi.
Thomas H.Morgan (1866-1945) e considerat parintele geneticii moderne. El isi prezinta in 1910 la
Columbia University din New-York studiile sale asupra musculitei de otet (DROSOPHILA
MELANOGASTER) dovedind ca genele sunt dispuse linear pe cromozomi ceea ce a dus la elaborarea
teoriei cromozomiale a ereditatii (Morgan, 1915).
In anul 1901, De Vries face observatia ca genele nu sunt imuabile si introduce notiunea de mutatie.
H.J.Muller in 1927 determina nivelul de mutatii spontane la drosophila si demonstreaza ca mutatiile pot fi
induse de radiatiile ionizante. Intre 1941-1945 mai multi cercetatori (Auerbach, Robson si altii)
demonstreaza independent ca unele substante chimice pot de asemenea induce mutatii.
 Observatia recombinarilor genetice la bacterii (Lederberg si Tatum, 1946) si la virusuri (Delbruck si
Bailey, 1947) ca si a mutatiilor spontane la diferite virusuri bacteriene (bacteriofagi) (Hershey, 1947) au
permis analiza genetica sistematica a microorganismelor.
ADN- spirala vietii
In anul 1928, microbiologul englez Fred Griffith, experimentand pe 2 tipuri patogene diferite de
pneumococ a stabilit ca exista structuri chimice (,,principil transformant``) capabile sa transforme
structura genetica dintr-un tip in alt tip de pneumococ. Explicatia a fost data mult mai tarziu, in 1944 cand
Avery, McLeod si McCarty, la Institutul Rockefeller din New-York, reluand experientele lui Grifith
demonstreaza ca ,,principiul transformant`` responsabil de modificarea genetica a diferitelor suse de
pneumococ este reprezentat de acizii nucleici din acidul dezoxiribonucleic (ADN). In 1952 A.D.Hershey
si M.Chase au precizat ca informatia genetica e continuta exclusiv in ADN. Aceasta descoperire a
declansat un imens interes pt cunoasterea compozitiei acizilor nucleici culminand cu descrierea structurii
dubluhelicoidale a ADNului.
Structura ADN a fost identificata de 2 tineri cercetatori: James Watson, un american de 24 ani,
beneficiar al unei burse de studiu si Francis H.Crick, un fizician englez in varsta de 36 de ani, la
Laboratoarele Universitatii Cambridge. Ei au descris structura dubluhelicoidala a ADN intr-un articol de
de pagina in revista ,,Nature`` din 25 aprilie 1953, pentru care au fost recompensati cu premiul Nobel.
Descrierea structurii helicoidale a ADN a permis imediat intelegerea structurii posibile a informatiei
genetice. Determinarea secventelor de aminoacizi ai insulinei de catre F.Sanger in 1955 a fost primul
element care a permis cunoasterea structurilor proteice: acestea sunt formate din secvente definite de
aminoacizi. ADNul este situat in nucleu, in timp ce sinteza proteinelor are loc in citoplasma. Sinteza
proteinelor nu poate fi deci sub controlul direct al ADN. Acesta e transcris intr-un mesager, acidul
ribonucleic (ARN), cu o structura chimica apropiata, servind drept model pentru secventa de aminoacizi.
Intre 1963-1966, mai multe echipe de cercetatori (Nirenberg, Ochoa, Kiiorana...) au descifrat codul
genetic.
Bazate pe o tehnologie de varf, descoperirile ulterioare s-au tinut lant:
- Determinarea numarului de cromozomi umani (Tijo si Levan, 1956);
- Separarea moleculelor complexe prin diferite tipuri de electroforeza;
- Sinteza de ADN in vitro(Kornberg 1956);
- Metode de culturi celulare (citogenetica somatica): utilizarea culturilor limfocitare in analiza
cromozomilor (Hungerford, 1960: se diagnostica prima eroare metabolica-GALACTOZEMIA-)
prin cultura celulara (Krooth, 1961); analiza genetica a celulelor hibride in cultura (hibridarea
celulara) (G.Barski, B.Ephrussi, 1961);
- Verificarea datelor dobandite din experientele pe bacterii si virusui, la mamifere;
- Descrierea modelului de replicare a cromozomilor umani (J.German 1962).

Genetica moleculara
In anul 1970, H.Temin si D.Baltimore au identificat independent o noua enzima, transcriptaza
invers, prezenta in virusurile ARN (Retrovirusuri). Se zdruncina astfel dogma existenta pana atunci,
potrivit careia, informatia ereditara e unidirectionala, de la ADN la ARN si de la ARN la produsul genei
(proteina).
Evidentierea in bacterii a unor enzime specifice (endonucleaze de restrictie), care pot cupa ADNul
in situsuri precise, au stat la baza metodelor de recombinare a ADN (V.Arber, 1969; D.Nathans si
H.O.Smith, 1971). Aceste enzime pot cupa ADNul intr-un mod reproductibil in fragmente de marimi
diferite. S-au elaborat curand (1977) metode de amplificare genetica ( clonaj) si metode de secventializare
a ADN.
 In 1977, au fost descoperite noi detalii privind structura genei, gratie metodelor de hibridizare a
ADNului diferitelor specii. Genele sunt formate din segmente discontinue de ADN codant: secvente
codante, numite exoni si secvente necodante, numite introni, alternand intr-o ordine si o proportie
specifice fiecarei gene.
Dezvoltarea tehnicilor de recombinare ADN si cunoasterea pozitiei in cromozom a unei gene au
permis analiza genomica directa. Astfel s-au putut pune unele diagnostice esentiale cum ar fi: Choreea
Huntington, Mucoviscidoza, Distrofia musculara Duchenne, Sindromul Marfan, Osteogeneza imperfecta
si altele. Cunoasterea exacta a structurii si a functiei unei gene stau la baza dezvoltarii unei terapii
adecvate.

Dinamica genomului
In anii 1950-1953 Barbara McClintock publica o serie de articole care descriau existenta unor gene
transferate, care actionaeaza la distanta. In plus, aceste gene se pot deplasa si provoca mutatii in alte
puncte ale genomului. Aceste gene au fost numite transpozoni, iar recunoasterea descoperirilor lui
B.McClintock a venit abia dupa 30 de ani, in 1983 cand i s-a atribuit premiul Nobel.
Azi se stie ca genomul nu este un ansamblu imuabil( patrimoniu ereditar) ci ca elementele genetice
care-l compun se modifica in cursul generatiilor. Genomul nu este static ci dinamic. In natura se produc
transferuri genetice intre diferite specii. Informatia genetica este stabila pentru ca numeroasele eror care
apar sunt reparabile. In acelasi timp insa, genomul e supus modificarilor. Exactitatea informatiei genetice
depinde de stabilitatea sa. O stabilitate imuabila insa semnifica totodata o stare statica care s-ar opune
dezvoltarii de noi forme de viata si adaptarii lor la conditiile de mediu. Viata necesita un echilibru
permanent intre vechi si nou.
Genetica medicala
Chiar daca din cele mai vechi timpuri au fost descrise cazuri sporadice sau familiale de boli
genetice, doar dupa anii 1950 se poate vorbi despre o adevarata genetica medicala.
Azi sunt bine individualizate 3 mari categorii de boli genetice:
I. Bolile cromozomiale
II. Bolile monogenice
III. Boile poligenice, multifactoriale

I.Bolile cromozomiale
In 1959, Lejeune demonstreaza prima anomalie cromozomiala umana, Trizomia 21, descrisa clinic
de catre medicul englez John Langdon Haydon Down (1828-1896) inca de la sfarsitul secolului trecut.
Alte anomalii cromozomiale au fost ulterior descoperite, astfel ca in 1970 se cunoasteau deja circa
20 anomalii cromozomiale la om.
Incepand cu 1970 se descopera si se dezvolta analiza prin bandare cromozomiala, care a crescut
foarte mult posibilitatea de recunoastere a micilor anomalii cromozomiale structurale, astfel ca in prezent
numarul celor cunoscute depaseste cateva mii iar numarul lor e in continua crestere.

II.Bolile monogenice
De multa vreme oamenii au observat concentrarea familiala a unor afectiuni. In Talmudul evreiesc
din secolul V e.n, baietii provenind din familii afectate de hemofilie erau scutiti de circumcizie.
Mecanismele ereditatii monogenice insa au ramas obscure pana in secolul nostru. In 1902, un medic
londonez, sir Archibald Garrod a descris prima boala recunoscuta ca o trasatura monogenica la om:
alcaptonuria, manifestata prin artrita si urina inchisa la culoare.
In 1908 Ottemburg si Epstein au evidentiat ca grupele sangvine erau si ele mostenite ca trasaturi
monogenice.
 In 1911 E.B.Wilson a identificat gena pentru lipsa vederii culorilor pe cromozomul X si astfel a
facut prima localizare de gena la om.
In 1949 Pauling a suspectat o hemoglobina anormala ca fiind cauza unei anemii cu hematii in forma
de secera (anemia falciforma, drepanocitoza, hemoglobinoza S), fapt confirmat de Ingram in 1956.
Defectul de baza al acestei anemii consta intr-o mutatie interesand o gena autozomala care determina
inlocuirea unui aminoacid (acidul glutamic) de catre un alt aminoacid (valina) in pozitia 6 a lantului
polipeptidic din structura heoglobinei. Rezultatul e o hemoglobina anormala numita Hb S.
Aceasta substitutie minora are consecinte fizico-chimice profunde: deoxigenarea hemoglobinei,
modificarea ei in monofilamente care agrega in cristale alungite distorsionand membrana celulara si
formand in final celule de aspect falciform. Aceasta a fost prima demonstratie intr-un organism ca o
mutatie intr-o gena structurala poate produce o secventa anormala de aminoacizi. In 1959 se cunosteau
doar 2 hemoglobine anormale , azi se cunosc peste 500.
In 1948 Gibson a fost primul care a demonstrat ca o conditie autozomal recesiva se produce printr-
un defect enzimatic: methemoglobin-reductoza NADH-dependenta, in methemoglobinopatie. Prin 1959 se
cunosteau 5 defecte enzimatice, azi numarul lor depaseste 300; cu toate acestea, enzima e inca
necunoscuta in aprox 85% din tulburarile monogenice umane.
Au urmat apoi numeroase descrieri de trasaturi monogenice umane care incepand cu 1966
sistematic, periodic, sunt foarte exact catalogate de catre Prof.Victor A.McKusick de la spitall John
Hopkins din SUA.
In ultimii ani s-au facut progrese imense in ce priveste cunoasterea localizarii genelor in
cromozomi. Prima gena autozomala localizata a fost timidin-kinaza, in cromozomul 17, apoi genele grupei
sangvine AB0 pe cromozomul 1, descoperit de Duffy in 1968.
In prezent se deruleaza un amplu program ,,Proiectul genomului uman``, care si-a propus ca pana in
2005 sa realizeze cartografia( localizarea locilor in cromozomi) si secventializarea (determinarea
secventei perechilor de baze nucleotidice) genomului uman care e constituit din peste 3 miliarde perechi
de baze. Pana azi au fost cartografiate cca.3000 de gene (din cele 50000-100.000 din cat se crede ca are
omul) din care cca.2700 autozomale si cca. 250 situate pe cromozomul X.

III.Ereditatea poligenica, multifactoriala

Sir Francis Galton (1822-1922) var primar cu Charles Darwin , a studiat caracteristici umane ca
inteligenta si aspectul fizic. Aceste trasaturi pareau ca nu se conformeaza legilor ereditatii lui Mendel. Au
urmat controverse intre adeptii lui Mendel si ai lui Galton. In final statiscianul R.A.Ficher a reconciliat
cele 2 parti aratand ca asemenea tip de ereditate poate fi explicata prin perechi multiple de gene
(poligenica), fiecare cu un efect unic dar aditiv, cumulativ.
Trasaturile discontinue, cu ereditate multifactoriala, cum ar fi malformatiile congenitale comune
(malformatiile congenitale de cord, despicaturile labio-palatine, stenoza congenitala hipertrofica de pilor,
luxatia congenitala de sold si altele) au fost explicate prin conceptul de efect prag pt o anumita tulburare:
expresia sa clinica apare doar atunci cand contributia genetica (numarul de gene cumulate) depaseste
pragul. Numeroase caracteristici umane si boli comune ale adultului, precum hipertensiunea
arteriala,diabetul zaharat, boala ischemica coronariasa si altele sunt determinate in acest mod si factorii
de mediu interactioneaza de regula cu fondul genetic (poligenic, multifactorial).

Aplicatii clinice
Bolile determinate genetic au primit si au o importanta din ce in ce mai mare in practica medicala
curenta devenind o problema de sanatate publica. Cu atat mai mult cu cat infectiile sunt tot mai bine
controlate si progresele ingrijirilor medicale salveaza si prelungesc viata la tot mai multi copii afectati
care, odinioara ar fi murit prematur.
Aceasta a condus la o cerere crescanda pentru sfat genetic competent. Cererea publica de sfat
genetic a determinat proliferarea centrelor de sfat genetic , incat acum sunt peste 40 in Marea Britanie si
peste 450 in SUA, iar genetica medicala a devenit o specialitate clinica stabila.
Pentru identificarea purtatorilor si foarte precoce (chiar intrauterin) a riscurilor s-au dezvoltat
depistari in masa de tip screening. Majoritatea cuplurilor nu sunt constiente ca au un risc crescut pana in
momentul nasterii unui copil afectat. De aici apare solicitarea crescanda pentru screening prenatal
( determinarea alfa-feto-proteinei in serul matern penru detectarea defectelor de tub neural sau
amniocenteza sistematica pentru depistarea anomaliilor cromozomiale la mamele in varsta de peste 35 de
ani). Screeningul neo-natal a fost introdus in anul 1961 pentru fenilcetonurie apoi si pentru alte afectiuni
metabolice (hipotiroidism, galactozemie si altele) in care diagnosticul si tratamentul timpuriu pot permite
dezvoltarea normala a copilului.
Pe langa evaluarea exacta a riscurilor intr-o familie, cel care acorda sfatul genetic trebuie sa discute
si optiunile de reproducere, de la contraceptie pana la inseminare artificiala. Achizitii importante in
aceasta privinta s-au facut odata cu dezvoltarea tehnicilor de diagnostic prenatal, implicit a intreruperii
selective a sarcinii. Diagnosticul prenatal poate oferi asigurari pentru un cuplu in ce priveste riscul crescut
pentru o anumita anomalie genetica si permite multor mame care fusesera retinute anterior din cauza
riscului crescut, de a avea copii sanatosi.

Ingineria genetica
Ingineria genetica sau abilitatea de a manevra ADNul in vitro are o istorie scurta dar spectaculoasa:
- 1970 - a fost descoperita prima secventa specifica de enzima restrictiva si a fost sintetizata prima
gena in vitro (alanina, din drojdia de bere).
- 1972 au fost create primele molecule de ADN recombinate.
- 1977 a fost clonata prima gena umana (somatostatina chorionica)
- 1977 a fost creat primul produs proteic prin inginerie genetica (somatostatina), urmat in 1979 de
insulina.
- 1982 a aparut pe piata primul produs, un vaccin pentru prevenirea bolii diareice la porci
- 1982 s-a identificat prima gena supresoare de cancer (H.P.Klinger)
- 1987 a fost clonata gena Distrofiei musculare Duchenne
- 1988 a fost lansat Proiectul genomului uman
- 1991 a fost clonata gena mucoviscidozei
- 1992 s-a realizat cartografia completa a cromozomului 21
- 1993 a fost clonata gena pentru Coreea Huntington
- In ultimii ani a intrat in practica curenta tratamentul substitutiv cu proteine obtinute pe cale
biosintetica, utilizand tehnologia ADN recombinant (insulina, hormonul de crestere, interferonul,
vaccinul anti-hepatita B si altele).
GENOTIP SI FENOTIP
Fenotipul(phaino=aparitie; typos=model) reuneste totalitatea caracteristicilor fizice (somatice,
morfologice), fizilogice, biochimice si comportamentale, observabile sau detectabile, ale unui individ.
El este rezultatul interactiunii factorilor ereditari si a factorilor de mediu.
In cadrul variabilitatii, asigurata de ereditate si mediu, fiecare individ are un ,,sumum`` de
caracteristici (trasaturi, proprietati), care il fac unic si irepetabil in universul uman.
Spre deosebire de genotip, care reprezinta informatia ereditara, materializata in genele continute in
cromozomi si care este constant in tot cursul dezvoltarii ontogenetice, fenotipul e potential variabil.
Variabilitatea ereditara se realizeaza prin 2 mecanisme: recombinari genetice si mutatii.
 A.Recombinarile genetice

1. Recombinarea genomica e rezultatul hibridarii sexuate prin asortarea intamplatoare a

genomului din cei 2 gameti fecundanti, provenind de la 2 indivizi diferiti, de regula din punct
de vedere genetic; rezulta hibrizi cu calitati noi, obisnuit cu o vigoare sporita. La indivizii
inruditi genetic (consangvinitate), gradul de heterogenitate este diminuat.
2. Recombinarea cromozomiala are loc in cursul gametogenezei si se realizeaza sub 2 aspecte:
- Recombinarea intercromozomiala asigura teoretic pentru fiecare gamet o posibilitate de 2 la
puterea 23 combinatii iar dupa fecundare, prin aportul celor 2 gameti, numarul combinatiilor
posibile este de 2 la puterea 46 ceea ce explica marea variabilitate umana.
- Recombinarea intracromozomiala, care se realizeaza prin incrucisarea cromozomilor omologi
(crossing-over) in cursul gametogenezei si schimbul reciproc de fragmente cromatidiene, ceea
ce confera o noua configuratie genica gametilor maturi fecundanti.
3. Recombinarea genica este recombinarea in interiorul genei, intre diferite subunitati ale celor 2
gene alele (pana la nivel de nucleotid de ADN) .

B.Mutatiile
Sunt modificari bruste ale materialului ereditar, interesand fie genele (mutatii genice), fie
cromozomii (mutatii cromozomiale).

Recunoasterea (identificarea) caracterelor anormale (patologice) de cele normale nu e totdeauna

simpla; daca pentru unele anomalii grosolane, ca de exemplu absenta unui membru, numita amelie sau
despicatura labio-palatina,recunoasterea este facila, pentru alte anomalii sau trasaturi care sunt la limita
normalului se impune o observatie minutioasa si uneori, cuantificare valorica, cifrica, cum ar fi unele
dimensiuni sau raporturi intre dierite segmente ale corpului.
Aceste malformatii minore izolate, singulare, nu au prin ele insele o semnificatie clinica deosebita.
Asocierea lor insa, poate primi semnificatii deosebite de exemplu: hipertelorismul (,,ochi indepartati``),
faciesul aplatizat, fantele palpebrale cu orientare mongoloida, nas mic cu baza tesita ,, in sa``, pliul simian,
spatiul interdigital de la I-II de la picior largit sunt trasaturi care, izolate nu au valoare clinica; reunite insa
la acelasi individ, ele contureaza tabloul clinic care permite supozitia de sindrom down.

Mijloacele de identificare ale unor trasaturi fenotipice particulare sunt:

1. Examenul fizic (examinarea clinica a bolnavului)
2. Mijloacele somatometrice care folosesc instrumente uzuale ca : metrul, cantarul, compasul,
sublerul si altele pt a masura corpul in intregime sau unele segmente ale sale
3. Mijloace imagistice : radiologice, ecografice, tomografie computerizata, rezonanta magnetica etc
4. Examinari de laborator clinic : biochimice, hematologice, imunologice etc
5. Examinari psiho-comportamentale (teste psihologice si IQ etc )

Examinarea fizica si somatometria

Examinarea fizica (examen clinic obiectiv) are in consultul genetic unele particularitati.
Lungimea corpului (numita si inaltime sau talie) se masoara cu pediometrul (pana la varsta de 3
ani) sau taliometrul (peste varsta de 3 ani). Valorile normale se calculeaza fie din formule (azi, mai
rar) fie din tabele sau grafice (nomograme) ce cuprind datele corespunzatoare unei populatii largi
(ex. pt Romania se masoara si se comunica la intervale de 10 ani valorile normale ale greutatii si
inaltimii). Deviatiile de la normal se manifesta fie printr-o talie inalta, fie printr-o talie mica.
Talia inalta sau gigantismul este intalnita fie constitutional (copii seamana cu parintii lor inalti), fie
in unele sindroame genetice ca : s.Marfan care mai asociaza: arahnodactilie + hiperlaxitate ligamentara +
subluxatie de cristalin + dilatatie aortica; S.Sotos cunoscut si ca gigantism cerebral (macrocefalie + retard
mintal + coordonare motorie deficitara + gigantism interesand intreg organismul).
Talia mica sau nanismul poate fi si el constitutional ( unele grupuri etnice, pigmeii etc) dar apare
relativ frecvent in numeroase boli genetice ca: anomaliile cromozomiale (s.down, s.turner), s.cornelia de
lange care mai asociaza :micromelie + sinofris (unirea sprancenelor pe linie mediana) + comisuri bucale
coborate + retard mintal; hipotiroidismul congenital, osteogeneza imperfecta, s.seckel care asociaza
statura mica + microcefalie + nas proeminent + retard mintal + anemii hemolitice etc.
Greutatea se masoara cu cantarul. Pana la 4 ani valorile normale se coreleaza cu talia si varsta iar
dupa 4 ani se coreleaza cu varsta , fie dupa formule, fie dupa nomograme stabilite pe serii populationale
semnificative. Greutatea mica la sugar si la copilul mic se numeste distrofie iar copilul mai mare si adultul
cu greutate mica se numeste subponderal. Cauzele genetice pot fi constitutionale sau datorate unor boli
sau sindroame genetice ca: erori innascute de metabolism (glicogenoza, galactozemia, boala Hirschprung,
fibroza chistica, malformatii congenitale grave de cord). Greutatea mare obezitatea sau supraponderalii-
poate fi de asemenea constitutionala sau poate fi datorita unor sindroame genetice cum ar fi: s.prader-willi,
s.laurence-moon-biedl-bardet etc.
Anomalii congenitale evidentiabile sau/si masurabile prin examenul fizic
Extremitatea cefalica:

Marimea capului
Se apreciaza prin masuratoarea perimetrului (circumferintei) craniene. Aceasta se face cu ajutorul
unui centimetru de croitorie cu care se inconjoara craniul trecand peste protuberanta occipitala, oasele
temporale si bosele frontale. Valorile normale se deduc din nomograme. Devierile de la normal sunt:
macrocefalia poate fi familiala sau expresia unei tulburari genetice. Ea poate fi cauzata de cresterea
volumului ventriculilor sau poate fi datorate cresterii de volum a creierului (macroencefalie). Hidrocefalia
poate fi deseori consecinta unor malformatii intra-craniene. Alte cauze de macrocefalie sunt:
neurofibromatoza recklinghausen, s.X-fragil, erori innascute de metabolism cu stocare de material
intracerebral (mucopolizaharidoze, gangliozidoze etc.)
Microcefalia are 2 forme care pot fi de origine genetica:
- Microencefalia, se datoreste dezvoltarii anormale a creierului, in care craniul este mic, concordant
cu creierul; sunt multe cauze genetice ale acesteia, ca anomaliile cromozomiale (trizomia 13,
boala cri du chat), s.cornelia de lange, nanismul seckel, teratogeni (s.alcoolic fetal)
- Craniosinostoza, in care microcefalia e expresia inchiderii premature a suturilor craniene. Poate
aparea fie izolata (singulara), fie asociata in cadrul unei tulburari genetice sau sindrom ca: boala
Crousone, s.apert,acrocefalosindactilia.

Forma capului
Obisnuit sferica, ea poate fi apreciata somatometric (craniometrie) prin masurarea diametrelor cu
compasul sau mai exact, radiologic si apoi stabilirea unor proportii intre ele.
Diametrul antero-posterior (D.A.P) corespunde distantei endocraniene maxime, intre nasion
(punctul median al suturii fronto-nazale) si inion (punctul situat la nivelul protuberantei occipitale
interne)
Diametrul transversal sau biparietal (D.T.) corespunde latimii intracraniene maxime;
Diametrul vertical (D.V.) corespunde distantei dintre vertex si linia nasion-inion;
Indicele cefalic orizontal (I.C.O)
Indicele cefalic vertical (I.C.V)
 Modificarile de forma ale cutiei craniene apar cel mai des prin cranio-sinostoze, afectiuni
caracterizate prin inchiderea primitiva sau prematura a uneia sau mai multor suturi craniene, ceea ce duce
la anomalii de forma si de simetrie a cutiei craniene.
Principalele suturi si fontanele craniene sunt:
Sutura sagitala - dispusa pe linia mediana intre cele 2 parietale, intinzandu-se de la fontanela
anterioara la cea posterioara
Sutura coronara dispusa transversal, intre oasele parietale si frontale, intinzandu-se de la
fontanela anterioara la cea sfenoidala
Sutura lambdoida dispusa transversal intre oasele parietale si occipitale, intinzandu-se de la
fontanela posterioara la cea mastoidiana
Sutura metopica dispusa pe linia mediana intre cele 2 jumatati ale osului frontal, intinzandu-se
anterior de fontanela anterioara
Fontanela anterioara situata la jonciunea dintre oasele parietale si frontale
Fontanela posterioara sau lambdoida situata la jonctiunea dintre oasele parietale si occipitale
Fontanela mastoidiana la jonctiunea dintre oasele parietal, temporal si occipital
Fontanela sfenoidala la jonctiunea dintre oasele frontal, parietal si sfenoid.

Suturile si fontanelele permit cresterea cutiei craniene. Ele se inchid progresiv, fontanelele in primii
2 ani de viata, in timp ce suturile persista pana la pubertate. Suturile si fontanelele craniene se pot inchide
precoce in microcefalie si craniosinostoza sau din contra se inchid tardiv in hidrocefalie, osteogeneza
imperfecta, trizomiile 21, 13 si 18 etc. Cele mai obisnuite anomalii de forma ale craniului sunt
DOLICOCEFALIA se produce prin sinostoza precoce a suturii sagitale, ceea ce duce la alungirea
craniului in sens antero-posterior
ACROCEFALIA (craniu in forma de turn, turicefalie) e rezultatul sinostozei precoce a suturilor
coronariene, bilateral, avand drept urmare un craniu cu frunte inalta si larga si diminuare
diametrului antero-posterior
OXICEFALIA se produce prin sinostoza precoce a tuturor suturilor, craniul luand un aspect
tuguiat prin compensarea cresterii la nivelul fontanelei anterioare
TRIGONOCEFALIA se produce prin sinostoza precoce a suturii metopice ducand la deformarea
craniului su frunte si parietale proeminente.
CRANIUL IN FORMA DE TRIFOI are aspect trilobat, cu proeminenta osului frontal si a oaselor
temporale. Pe langa sinostoza suturilor se asociaza si anomalii de osificare precoce a regiunii
bazilare. Este o tulburare rara.
BRAHICEFALIA defineste craniul aplatizat in regiunea occipitala, cu diametrul antero-posterior
diminuat, craniul dezvoltandu-se excesiv in latime; se regaseste in s.down, s.cornelia de lange etc
PLAGIOCEFALIA consta intr-o deformare de simetrie a craniului, avand una din jumatati turtita.
Se produce fie prin sinostoza precoce unilaterala a suturii coronare, fie prin deformarea
intrauterina sau post-natala a craniului, prin factori mecanici.

Fata si fizionomia
Fata reprezinta ansamblul structural al capului format din urmatoarele componente: parul, frunte,
ochii, nasul, obrajii, gura, mandibula si urechile. Fizionomia defineste aspectul imprimat fetei de
psihologia individului, de gandurile si sentimentele lui, de fiinta lui intima, de personalitatea lui. Fata este
partea din organism cea mai personala, cea mai caracteristica, individualizand cel mai bine omul. Este de
altfel principalul element de identitate fizica. Fizionomia, extrem de complexa si variabila, poarta
puternice amprente ereditare. Ea exprima atat personalitatea extrinseca a individului, adica identitatea sa
fizica, cat si personalitatea intrinseca a lui, adica psihologia, inteligenta, morala, caracterul,
temperamentul. Fata si fizionomia pot exprima deseori suferinte fizice sau psihice, stari patologice sau
chiar poate fi sediul unor procese patologice. La examenul fizic al fetei se urmaresc:
- aspectul general fizic:
*conformatia generala (forma, geometrie, simetrie)
*profilul facial
*proportia cu corpul
*raportul dintre cele 3 etaje:
-superior (fruntea si ochii)
-mijlociu (nasul si obrajii)
-inferior (gura si mandibula)
- aspectul general al fizionomiei:
*mimica si gesticulatia fetei prin toate componentele ei
*,,masca`` generala (vesela trista suferinda, indiferenta etc.)
Cateva aspecte particulare ale ansamblului general al fetei:
faciesul rotund (de luna plina) poate sa apara in obezitatea simpla dar si in s.prader willy,
s.laurence moonbield, hipotiroidismul cu mixedem etc.
faciesul imobil, inexpresiv, rigid poate apare in progerie, s.ehlers-danlos
faciesul atrofic, scheletic poate aparea in distrofii dar si in s.treacher-collins, in lipodistrofie
congenitala
faciesul asimetric poate aparea atat in tulburari functionale ca pareza si paralizii dar si in unele
sindroame genetice ca: s.sturge-webber, s.silver, s.maffucci
faciesul leonin caracterizat prin proeminenta arcadelor sprancenoase si a pometilor, accentuare
masivului central al fetei, poate aparea in osteopetroza, Secventa klippel-fail
faciesul aplatizat poate aparea in acondroplazie, s.down, s.apert
faciesul cu profil de pasare caracterizat prin micro-retro-gnatism, nas ascutit, gura si buze
modificate, apare in sindroame genetice ca: s.crouson, s.cornelia de lange
faciesul cu aspect batracian, caracterizat prin globi oculari proeminenti, protuzionati, fata buhaita,
se intalneste in s.crouson, s.hurler, progerie etc.
faciesul de boxeur caracterizat prin prabusirea bazei nasului si uneori a intregului masiv mijlociu
al fetei; apare in sifilisul congenital, s.hurler etc.

Fruntea
Marimea, forma si cutele fruntii au fost corelate cu unele insusiri normale dar si cu unele stari
patologice ale individului:
marimea normala la copii se apreciaza a fi 41% din inaltimea fetei iar la adult este de 31,3-29,7%.
Un studiu din 1979 releva ca aceasta proportie ar fi de peste 36% la geniali, 34,5% la
academicieni, 33,3% la matematicieni, 28,6 % la imbecili
forma bombata, ingusta si joasa ar exprima energie; forma noduroasa, bestialitate; cea rotunda,
blandete iar forma bombata pe linia mediana ar exprima egoism
cutele absente cu frunte neteda ar exprima o fire usuratica, fara griji cu un grad de superficialitate;
o frunte brazdata , ridata tradeaza o fire ocupata, plina de griji si ganduri, o viata mai agitata dar si
o oarecare autoritate, rautate, viclenie; ridurile verticale inter-sprancenoase exprima activitate
intelectuala intensa, preocupare permanenta, interes
patologic, o frunte mare, larga ,,olimpiana`` poae insoti hidrocefalia craniostenoza, acondroplazia;
o frunte proeminenta, bombata, cu bose mari poate semnifica o acromegalie, anemie cooly;
fruntea mica, ingusta apare in osteodistrofii ereditare, hipotiroidism etc.; craniul natiform este
sugestiv pentru luesul congenital
 Parul
Parul poate fi modificat in ce priveste consistenta, culoarea, implantarea, bogatia sau saracia lui
consistenta:
- aspru (hipotiroidism)
- fin : displazia ectodermala
culoarea deschisa : albinism, fenilcetonurie
implantare vicioasa joasa: s.turner, monosomia X, s.cornelia de lange
hipertrichoza (dezvoltarea anormala a parului in regiuni cu pielea glabra: ,,omul maimuta``,
s.hurler etc.)
hipotrichoza (deficitul de crestere al parului si alopecia) : hipotiroidism, hipogonadism

Sprancenele
Sprancenele rotunjite, armonioase, exprima bunatate; cele orizontale, fermitate, energie; cele
ridicate spre frunte, naivitate; cele lateralizate, rautate si ipocrizie; cele in dezordine- spirit iritabil, manios
iar cele rare- usurinta de spirit; patologic, sprancene exuberante apar in acromegalie; hiperplazice, unite pe
linia mediana in s.cornelia de lange; sarace, rare in hipotiroidie, progerie

Pleoapele
Psihologic, se apreciaza ca pleoapele inferioare mari si groase exprima placerea de a trai; pleoapele
apropaite, cu fante reduse exprima o dezvoltare mentala slaba.
Patologic urmatoarele caracteristici pot fi sugestive pentru unele boli sau sindroame:
fante palpebrale mongoloide in s.down
fante antimongoloide : disostoza mandibulofaciala, s.hurler
blefarofimoza (ingustarea fantelor palpebrale) poate fi familiala sau in s.hurler etc.
epicantus apare in s.down, s.mieunat de pisica
ptoza palpebrala: poate fi familiar sau in s.rubinstein-taiby

Ochii
Anomaliile oculare sunt frecvent intalnite in patologia genetica, sub urmatoarele forme:
anoftalmie
microftalmie in trizomia 13
buftalmie, exoftalmie in retinoblastom
cataracta in rubeola congenitala
coloboma (orice anomalie de inchidere a fantei embrionare interesand pleoapele, irisul, coroida,
cristalinul, retina, nervul optic) in trizomia 13
hipertelorism (cresterea distantei interpupilare) in s.down, s.cornelia de lange
nistagmus (oscilatii ritmice, involuntare ale globilor oculari) apare in s.down
retinita pigmentara in s.hunter
sclere albastre in osteogeneza imperfecta, s.marfan
strabism in s.apert, s.goltz
teleangiectazia

Obrajii
Hemiatrofia obrajilor determina asimetrie faciala

Nasul
Psihologic , se apreciaza ca un nas drept si relativ mare exprima bunatate; unul largit, simplitate sau
deficit psihic; unul ascutit, rautate, severitate; unul mic, fin, delicat, delicatete.
 Morfosemiologic, ar fi unele raporturi intre marimea si forma nasului, pe deoparte si organele si
functiile genitale ale individului, pe de alta parte.
Patologic, un nas mare, proeminent apare in acromegalie, s.trico-rino-falangian; largit in
hipotiroidism, s.cornelia de lange; ascutit in s.crouson, progerie; mic, scurt in s.down etc

Buzele
Psihologic, buzele egale, potrivite ar exprima corectitudine, simt justitiar; cele groase, carnoase,
senzualitate; cele subtiri, ascutite, un caracter putin sensibil, dur, fals; buza inferioara proeminenta,
superioritate, siguranta de sine, simt de dominare, dispret.
Morfosemiologic ar fi unele raporturi morfofunctionale intre buze-gura si organele genitale,
senzualitatea, feminitatea sexuala la femei.
Patologic, buze ingrosate apar in mucopolizaharidoze, lipidoze, iar buze eversate in acromegalie etc.

Gura
Gura poate fi:
mica (microstomie) in trizomia 21 si 18
mare (macrostomie) in s.hurler etc
cu comisuri bucale coborate in s.down

Limba
Anomaliile limbii:
macroglosie (hemangiom sau limfagiom, s.cornelia, hipotiroidism)
brazdata (scrotala) (in s.down)
protruzia limbii (s.down, oligofrenii diverse)
glosoptoza (s.pierre robin)

Dintii
Numeroase boli genetice se asociaza cu anomalii dintre cele mai diverse ale dintilor:
anomalii de numar: anodontia sau absenta dintilor in osteodistrofia ereditara albright, disostoza
cleido-craniala, progeria, s bloom
anomalii de marime: hipodontia sau dinti mici atrofici; apare in s.down, s.goltz
anomalii de pozitie (incalecati, dublati, ectopici); apar in s.down, progerie
anomalii de eruptie: dintii congenitali apar rar (1 la 2000 de nasteri) fiind izolati sau in cadrul unor
sindroame ca displazia condroectodermala, s.sotos. Intarzierea eruptiei este frecventa in s.aarskog,
s.goltz
anomalii ale smaltului. Smalt hipoplazic apare in osteodistrofia ereditara albright, scleroza
tuberoasa, s.oculodento-digital etc. Carii frecvente, timpurii apar in disostoza cleido-craniana,
osteogeneza imperfecta, progerie

Urechile
Apar frecvent modificate in anomalii cromozomiale, fie ca malformatii minore precum poliotia sau
mugurii rudimentari de pavilioane ale urechilor, anomalii de lobulatie, fistule preauriculare, anomalii de
pozitie (jos sau posterior situate) fie ca malformatii majore ca anotia (absenta pavilionului urechii) si
surditatea.

Gatul
Anomaliile mai frecvente ale gatului sunt:
gatul scurt se intalneste in s.down, s.turner
gatul lung apare in s.marfan
 gatul palmat se realizeaza prin pliuri cutanate latero-cervicale care se intind panape umeri, se
intlneste in s.turner etc
torticolisul congenital repreinta o pozitie anormala a gatului cu inclinare laterala a capului si
usoara flexie, datorita contractiei unuia din muschii sternocleidomastoidieni. Poate aparea in
hipoplazia sau defectul de fuziune a apofizei odontoide, hemivertebre cervicale etc

Torace
Pectus excavatum sau carinatum poate aparea in anomalii cromozomiale, s.marfan, osteogeneza
imperfecta etc
mameloanele pot fi:
- indepartate ca in s.turner si alte anomalii
- hipoplastice ca in secventa poland in care se asociaza: hipoplazia sau absenta marelui muschi
pectoral +brahidactilie etc
- supranumerare ca in s.killian-nicola sau tetrazomia 12
cutie toracica mica in acondrogeneza etc
deformari ale coloanei vertebrale apar in foarte multe sindroame ca s.marfan, diverse displazii
osoase sau encondrale, asociatia VATER etc.
anomalii costale pot fi: coate bifide ca in s.aicardi, s.gorlin, coaste ingrosate ca in
mucopolizaharidoze, gangliozidoze

Membre
Anomaliile membrelor sunt cele mai frecvente si mai diversificate in patologia genetica, alaturi de
anomaliile cranio-faciale:
lungi, in s.marfan, gigantism
scurte in acondroplazie, condrodisplazii si osteodisplazii etc
maini si picoare scurte in acondroplazie s.cornelia de lange, s down etc
hipoplazia/ aplazia de radius poate aparea izolat sau asociat in pancitopenia fanconi, s.tar.
Polidactilia apare izolat sau asociat in trizomia 13, s.carpenter etc
ectrodactilia ( absenta unuia sau mai multor degete) apare cel mai adesea ca urmare a constrictiilor
prin benzi amniotice
brahidactilia sau degetele scurtate poate interesa unul sau mai multe degete de la mana sau/ si
picior
sindactilia cutanata sau osoasa in : s.carpenter, s.cornelia de lange, s.goltz, s. apert
asimetrice in anomalii vasculo limfatice
fracturi in osteogeneza imperfecta, osteopetroza
dermatoglife modificate
articulatii hipermobile ca in s.marfan etc sau din contra, articulatii hipomobile, rigide ca in
s.alcoolic fetal
clinodactilia deget 5 ( deviatia incurbata a degetului 5 spre degetul 4) apare in s.down, unele
anomalii cromozomiale structurale etc.

Organe genitale externe

Pot fi evidentiate la examenul fizic: starile intersexuate, criptorhidia, hipospadias etc

Tegumente
anomalii de culoare: pete caffe-au-lait, melanoame, hemangioame, albinism;
piele subtire, fragila: s.goltz, osteogeneza imperfecta etc
 piele ichtioziforma: mucopolizaharidoze, condrodisplazia punctata;
fotosenzitivitate: porfirii, s.bloom, xeroderma pigmentosa

ANOMALIILE CROMOZOMIALE SI NEOPLAZIILE

1.Unele anomalii cromozomiale constitutionale sunt asociate cu o frecventa crescuta a unor tipuri de
malignitate:
a) leucemia apare la circa 1% din pacientii cu s.down;
b) retinoblastomul se dezvolta cu regularitate la copiii cu deletie constitutionala a benzii q14.1 a
cromozomului 13
c) tumora wilms apare adesea la copiii cu deletie constitutionala a benzii p13 a cromozomului 11

2.Anomalii cromozomiale dobandite apar in multe neoplasme maligne. In aceste cazuri, bolnavii nu au o
anomalie cromozomiala constitutionala ci modificarile cariotipului apar in cursul formarii neoplaziei :
* uneori un neoplasm prezinta modificari citogenetice care sunt caracteristice unui tip specific de tumori.
De exemplu in cele mai multe cazuri de limfom burkitt, in multe cazuri de leucemie mieloida cronica
(LMC); cromozomul 22 de pe care s-a produs deletia se mai numeste si cromozomul philadelphia,dupa
localitatea unde a fost descris pentru prima data.
* uneori anomalia cromozomiala este asociata cu comportamentul evolutiv al neoplaziei. De ex. in LMA
prezenta unei translocatii t (8;21)este de bun prognostic, pe cand o translocatie t(9;22) e un semn de
prognostic prost.

Genomul uman.
1) Exemple de tulburari cauzate de rearanjamente de gene majore.

Distrofia musculara Duchenne

Clinic:
Debut in prima copilarie cu intarzierea mersului si a dezvoltarii generale. DMD duce la slabiciune
generalizata cu pseudo-hipertorfia gambelor. Durata medie de viata este de 17 ani. Decesul survine cel mai
adesea prin tulburari cardio-respiratorii. Boala apare cu o frecventa de 1:3500-4000 de baieti nou-nascuti
si foarte rar la femei.
Diagnostic:
DMD poate fi diagnosticata prin utilizarea tehnologiei AND fie prin detectarea frecventei inalte a
deletiilor in tulburare fi prin utilizarea markerilor AND polimorfic in interiorul genei sau in jurul ei.

Distrofia musculara Becker

Clinic:
Similar cu DMD dar mai atenuate
Diagnostic:
DMB poate fi diagnosticata prin detectarea frecventei mari a deletiilor in tulburare.

Hipercolesterolemia familiala
Clinic:
La indivizii cu hipercolesterolemia familiala, colesterolul, lipoproteina cu densitate mica (LDL) nu
e corespunzator indepartat din circulatie din cauza mutatiilor survenite in receptorul pentru LDL.
Nivelul de LDL e astfel mult crescut incat determina alterarea peretilor vasculari si ateroscleroza precoce.
Incidenta este in populatia generala de cca.1:500, exceptand unele zone cum ar fi Quebec in Canada sau
zone din Africa de Sud unde frecventa este de 1:100. Screeningul pentru aceasta tulburare este foarte
important deoarece boaladetermina atac prematur de cord si moarte precoce. Tratamenul este indreptat
spre reducerea nivelului colesterolului seric.

2) Exemple de tulburari cauzate de mutatii punctiforme

Mutatiile punctiforme
Mutatiile punctiforme reprezinta cele mai comune tipuri de mutatii interesand bolile genetice. Unele
mutatii punctiforme sunt mutatii prin lipsa, altele sunt mutatii non-sens.
Detectarea lor se face prin diagnostic ADN direct care presupune ca gena normala sa fie clonata si
apoi pregatita a fi folosita ca proba. Se mai pot folosi si metodele southern sau PCR.
Boli cauzate de mutatii punctiforme:
Boala Tay-Sachs
Clinic:
Defect de degradare lizozomala a gangliozidelor urmat de acumularea lor in exces in neuroni.
Frecventa este mai crescuta la Evreii Ashkenazi la care reta purtatorilor este de 1:25. Boala se manifesta
de la varsta de 5 luni, cu deficit motor urmat de o deteriorare progresiva motorie si mintala care duce la
deces la varsta de 2-4 ani.
Anemia falciforma (siclemia)
In aceasta boala ereditara, care este comuna populatiei bastinase din Africa, mutatia in gena beta-
globinei inlocuieste un aminoacid, glutamina, cu altul, valina, urmare a modificarii codonului GAC in
GTC. Persoanele cu aceasta anemie au un fragment mare de ADN anormal detectat dupa hibridizarea cu
ADNul betaglobinei care este digerat cu enzima corespunzatoare.

Mutatiile punctiforme pot sa nu altereze direct siturile de restrictie. Un exemplu de boala cu o

mutatie predominanta este:

Fibroza chistica
Clinic:
Manifestarile cele mai obisnuite sunt obstructia intestinala si infectiile. Incidenta bolii este de cca.
1:2500 nou-nascuti. Aproximativ 1 la 20 albi sunt purtatori ai FC. Durata medie de viata este de 20 de ani.

Patologia genetica. Definitia si clasificarea bolilor genetice

Mecanismele fundamentale ale morfogenezei sunt controlate genetic dar ele se produc sub influenta
inca incomplet cunoscuta, a factorilor de mediu. Acestia sunt implicati in abilitatea unui individ de a-si
valida potentialul genetic cu respectarea structurii, cresterii si/sau dezvoltarii fie prenatal, fie post-natal.
Data fiind extraordinara complexitate a acestui proces, nu este surprinzator ca pe parcursul lui au loc
,,derapaje``, se produc ,,accidente`` care se pot solda cu erori ale morfogenezei.

Bolile genetice sunt stari patologice determinate predominant de factori genetici sau, atfel spus care
apar ca o consecinta (ca expresia clinica) a erorilor (mutatii) ce apar la nivelul materialului ereditar.

Particularitatile bolilor genetice

sunt determinate pre-natal
pot fi congenitale (= ,, prezente la nastere``) dar se pot manifesta la intervale ontogenice diferite:
- intrauterin (avorturi, miopatii)
- la nastere (majoritatea ! )
- dupa nastere (stenoza congenitala hipertrofia de pilor; DMD, coreea huntington)
 pot fi ereditare dar nu obligatoriu deoarece pot fi consecinta unei mutatii de novo si in plus cele
care afecteaza viabilitatea sau reproducerea, nu se mai transmit la urmasi.
pot fi familiale dar pot fi si cazuri izolate, unice intr-o familie; in plus, nu toate bolile familiale
sunt si genetice (ex:tuberculoza, reumatismul, SIDA)

Morfostructura si functiile fiintei umane sunt determinate de cele 50.000-100.000 gene care
apar in perechi. Marea majoritate a acestora sunt distribuite in cei 46 cromozomi care se gasesc in
nucleul celular. In functie de implicare genelor, anomaliile genetice pot fi impartite in 3 mari
categorii.
1.Anomalii cromozomiale cele in care este afectat dozajul genic (surplus sau deficit de
cromozomi si deci de gene)
2.Anomalii monogenice cele in care exista o mutatie a unei singure gene majore (gena
mutanta majora)
3.Anomalii poligenice, multifactoriale cele in care mai multe gene creeaza o
susceptibilitate genica pentru anumite erori si aceasta poate fi modificata prin factorii de mediu.

ANOMALIILE CONGENITALE

Termenul de anomalie se refera la orice deviatie de la normal a unei structuri, forme sau
functii ale organismului. Termenul congenital semnifica prezenta la nastere. Nu toate anomaliile
congenitale sunt aparente in momentul nasterii.Unele, cu deosebire mai ales cele externe, cum ar
fi anomaliile membrelor , meningoencefalocelul, despicaturile labio-palatine sunt evidente de la
nastere. Altele, mai ales cele ale organelor interne, ca malformatiile sistemului nervos central, cele
cardiace sau reno-urinare, pot fi evidentiate la diferite intervale de timp dupa nastere, deseori fiind
descoperite intamplator cu ocazia unor investigatii sau la necropsie.
Cauzele anomaliilor congenitale sunt foarte diverse si in plus, un acelasi tip de anomalie
poate avea cauze diferite, fenomen cunoscut sub numele de heterogenitate etiologica. este, in
general, greu de stabilit cauza unei anomalii congenitale numai dupa aspectul ei. Identificarea
cauzelor impune cunoasterea istoricului familial, a istoricului sarcinii si nasterii si mai ales,
presupune precizarea, foarte importanta daca anomalia este izolata (o singura anomalie la un copil
perfect normal in rest) sau asociata. Ca regula generala dar nu obligatorie, anomaliile congenitale
izolate sunt de cauza multifactoriala (ex: despicaturile labio-palatine, malformatiile congenitale de
cord) in timp ce anomaliile multiple nu sunt obisnuit, multifactoriale, fiind mai curand
cromozomiale sau monogenice (s.down, s.marfan etc)

Clasificarea anomaliilor congenitale

Extraordinara diversitate a formelor clinice de anomalii congenitale precum si multitudinea
cauzelor si mecanismelor de producere face dificila orice tentativa de clasificare exhaustiva a lor.
Exista numeroase clasificari pe numeroase criterii.

A) Criteriul structural
Erorile structurale (de morfogeneza) se clasifica in 5 tipuri:
1. Malformatia
2. Disruptia
3. Deformatia
4. Displazia
5. Secventa
 1.Malformatia este un defect morfologic al unui organ, parti dintr-un organ sau o regiune mai mare
din organism, care rezulta dintr-o anomalie intrinseca a dezvoltarii, prezenta de la debutul embriogenezei
(mugure embrionar sau primordium pentru anormal).

Toate malformatiile sunt astfel congenitale sau prezente la nastere, chiar daca unele nu pot fi
diagnosticate decat mai tarziu, in special cele microscopice sau cele interesand organele interne.
Frecventa malformatiilor congenitale variaza cu momentul ontogenetic analizat, de la conceptie
pana la varsta de adult.
Scaderea frecventei de la conceptie pana la varsta de 1 an se datoreaza mortalitatii pre- si post-
natale. Cresterea eii dupa varsta de 1 an aparent paradoxala- se explica prin manifestarea sau depistarea
tardiva a unor malformatii congenitale.
Mecanismul de producere a malformatiilor congenitale este diferit, cel mai frecvent fiind vorba de o
lipsa de dezvoltare sau de o dezvoltare incompleta a unor structuri. Mai rare sunt situatiile in care apar
structuri in exces ( tesuturi accesorii) precum : polidactilia, mugurii preauricurali, splina supranumerara,
mameloane supranumerare etc. Aici este vorba probabil de interventia unor gene ancestrale al caror
mecanism intim de producere nu este inca bine cunoscut.

2.Disruptia numita si malformatie secundara este un defect morfologic al unui organ, parte dintr-un
organ sau regiune mai mare din organism, care rezulta din interferenta extrinseca anormala (de origine
infectioasa, vasculara, mecanica, medicamentoasa etc) cu un proces de dezvoltare original, normal.

Factorii care determina disruptii pot fi teratogeni cunoscuti sau- cel mai adesea- factori necunoscuti.
Factorii teratogeni (teras=monstru; gennaein=a produce) sunt agenti de mediu care pot actiona in timpul
vietii embrionare sau fetale determinand o alterare permanenta a structurii sau functiei organismului.
Teratogenii actioneaza in perioadele cele mai vulnerabile ale dezvoltarii embrio-fetale. Embrionul este cel
mai sensibil in intervalul cuprins intre 2-10 saptamani dupa conceptie; aceasta e perioada de
organogeneza, in care fiecare organ are o perioada de maxima senzitivitate (asa-numitul orar embriologic).
Dupa varsta de 10 saptamani, cele mai multe structuri embrionare sunt deja formate, asa incat e putin
probabil sa se mai produca malformatii prin acest mecanism. Intervalul primelor 2 saptamani dupa
conceptie este considerat ca fiind rezistent la malformatii prin teratogeni; fiind inca un stadiu celular,
accidentele aparute sunt fie reparate complet, fie duc la moartea embrionului. Cateva exemple de disruptii:
prin factori teratogeni:
- radiatii: unele cazuri de microcefalie, splina bifida, micromelia;
- substante teratogene: s.alcoolic fetal, thalidomida;
- metabolice: diabetul matern, fenilcetonuria materna
- infectioase: complexul Torch, HIV, Sifilis
prin rupturi amniotice:
- precoce : disruptii prin oligohidramnios
- tardive: complexul Adam
prin factori vasculari (vase aberante, pbstructii vasculare prin vasculite, tromboze, embolii,
medicamente vasoactive de tipul cocainei, amfetaminei, thalidomidei) care produc leziuni
ischemice : aplazii, agenezii ale membrelor, omfalocel etc.
prin factori termo-disruptivi: anencefalia la mame cu hipertermie in perioada embrionara critica
 Diferentierea dintre o malformatie si o disruptie este uneori dificila. O aceeasi anomalia ca de ex.
aplazia de radius, poate fi malformatie in s.Tar sau disruptie in s.Thalidomidei. Evident, sfatul
genetic este total diferit.

3.Deformatia este o anomalie de forma sau pozitie a unei parti din organism care se produce prin
forte mecanice anormale extrinseci sau intrinseci.

Fortele extrinseci pot fi anomalii sau tumori uterine, fetii multipli, anomalii ale pelvisului, ale
organelor abdominale de vecinatate. Forte mecanice intrinseci pot fi miopatiile sau neuropatiile fatului dar
si agenezia renala care determina oligohidramnios si consecutiv, restrangerea spatiului intrauterin.
Recunoasterea deformatiilor este foarte importanta pentru ca putem asigura parintii inca din
perioada neonatala asupra prognosticului excelent precum si a riscului mic de recurenta.
Exemple de deformatii:
- Piciorul stramb congenital
- craniostenoza
- torticolisul congenital
- micrognatia
- bolta palatina despicata sau inalta
- camptodactilia
- plagiocefalie pozitionala
- arcuire a membrelor inferioare in rahitism (postnatal)

4.Displazia este o anomalie morfologica produsa prin organizarea anormala a celulelor intr-un tesut
sau mai multe tesuturi, cnsecinta a unei dishistogeneze.

Displazia poate fi localizata cand elementele de tesut anormal intersecteaza o parte a unui singur
organ (exemplu: hemangiomul) sau poate fi generalizata cand intereseaza tesuturi extinse ale
organismului.
In functie de originea tesutului afectat, displaziile pot fi clasificate in 3 grupe mari: ectodermatoze,
endodermatoze si mezodermatoze.
Cele mai multe displazii apar sporadic si se presupune ca sunt multifactoriale. Daca ea este o
trasatura mendeliana, displazia este de obicei autozomal dominanta. Displazia poate aparea si in cadrul
unor sindroame aneuploide.
Cele mai comune displazii sunt: petele ,,cafea cu lapte``, hemangioamele, nevii pigmentari,
lipoamele, fibroamele, polipii intestinali, neuro-fibroamele.

5.Secventa este o asociere de anomalii care deriva dintr-un defect initial singur, cunoscut sau
presupus. Defectul initial poate fi o malformatie, disruptie, deformatie sau displazie, de la care apar apoi
in cascada anomalii morfologice sau functionale.

Exemple de secvente:
- Secventa mielomeningocel este initiata de o malformatie primara care angajeaza in cascada,
paralizii ale membrelor, hipotrofie musculara, picior stramb, incontinenta de urina si fecale,
infectii ale tractului urinar.
- Secventa Pierre Robin este initiata de o hipoplazie mandibulara (ca malformatie primara sau ca
deformatie) care determina apoi glosoptoza, inchiderea incompleta a palatului moale, stridor.
- Secventa ADAM are drept cauza rupturi amniotice ducand la formarea de benzi amniotice.
Acestea produc disruptii cu atat mai grave, cu cat ele actioneaza mai devreme in viata intrauterina.
 Astfel, la varsta gestationala de 3 saptamani, pot produce anencefalie, meningoencefalocele,
distorsiuni faciale, despicaturi faciale neobisnuite, defecte oculare. La varsta gestationala de 5
saptamani, pot produce: despicaturi neobisnuite ale gurii, amputatii ale membrelor, defecte ale
peretelui toracic sau abdominal, scolioza. Rupturile amniotice la 7 saptamani pot produce:
craniosinostoze, amputatii, hipoplazii ale membrelor, deformatii ale piciorului, etc.
Toti acesti termeni anterior definiti de refera la anomalii calitative. Pentru modificarile cantitative
ale morfogenezei, se folosesc urmatorii termeni:
Hipoplazia si hiperplazia se refera subdezvoltarea, respectiv supradezvoltarea unui organism,
organ sau tesut, rezultat al descresterii sau cresterii numarului de celule.
Hipotrofia si hipertrofia se refera la descresterea respectiv cresterea in marime a celulelor,
tesuturilor sau organelor.
Agenezia si aplazia.
Agenezia se refera la absenta unei parti din organism ca urmare a absentei mugurilor embrionari;
Aplazia se refera la un faliment al dezvoltarii mugurelui embrionar.
Atrofia se refera la descresterea marimii unor celule, tesuturi sau organe normal dezvoltate, ca
urmare a scaderii marimii sau numarului de celule.

B) Clasificarea anomaliilor congenitale dupa frecventa

Frecventa diferitelor tipuri de anomalii congenitale este foarte variabila. Unele sunt comune ca:
malformatiile congenitale de cord, picior stramb congenital, s.down, hidrocefalia, microcefalia, luxatia
congenitala de sold etc. Alte anomalii frecvente sunt: Trizomia 18 (s.edwards), DMD, hemofilia A,
trizomia 13, fenilcetonuria. Altele sunt rere, ca: s.marfan, extrofia de vezica, rinichi polichistic infantil etc,
iar altele sunt foarte rare, fiind communicate doar cateva zeci sau sute de cazuri. De exemplu s.Rubinstein-
Taybi, sindrom treacher collins etc.

C) Clasificarea etiologica a anomaliilor congenitale

Cu toate progresele genetice ale ultimelor decenii care au identificat in mare parte mecanismele de
producere a anomaliilor congenitale, cauzele lor raman intr-un procent de cel putin 50% necunoscute.
Factorii recunoscuti drept cauze ale anomaliilor congenitale se clasifica in factori genetici si factori de
mediu. Dintre cauzele genetice amintim: cromozomiale, monogenice si poligenice, multifactoriale.
Factorii de mediu sunt considerati: medicamente si chimice, infectii, boli materne si agenti fizici.

SINDROMUL.DOWN.Definitie
Este o maladie cu transmitere ereditar, determinat de existenta unui cromozom 21 n plus n
genomul uman (47, XY, + 21) sau a unor mozaicuri (46 xx/ 47, XX, +21). n anul 1959, Lejeune
si Jacobs au fcut descoperirea potrivit creia sindromul Down este cauzat de trisomia 21 (47,
XY21).

Incident. Cauze
Incidenta sindromului Down n populatie este de 1: 800 sau 1000 de nateri.
Incidena naterilor copiilor cu Sindromul Down este de 1 / 500, n Romnia estimndu-se c ar fi
aproximativ 30.000 de astfel de persoane.
Potrivit statisticilor internaionale, n Romnia ar fi 350-400 de nou-nscui cu trisomia 21.
S-a demonstrat c aparitia acestei maladii este puternic influentat de vrsta mamei.
Cu ct vrsta mamei este mai mare, cu att aparitia acestei trisomii este mai frecvent: femeile cu
vrsta peste 45 de ani au un risc de 1:30 de a naste un copil cu trisomie 21. Sindromul afecteaz
mai mult sexul masculin dect sexul feminin.

Incidenta
Incidenta sindromului Down depinde de varsta materna:
0, 43% atunci cand varsta materna este sub 20 ani;
0,625% intre 20 si 25 ani;
0,83 % intre 25 si 30 ani;
1,14% intre 30 si 35 ani;
3,45% intre 35 si 40 ani;
10,o% intre 4o si 45 ani;
21,7% peste 45 ani.

Majoritatea cazurilor de sindrom Down survin sporadic.

Durata medie a vietii subiectilor cu sindrom Down este redusa datorita, indeosebi, unei
susceptibilitati crescute la infectii. Mortalitatea este deosebit de mare in decursul primului an de viata.
Durata medie de viata a crescut in ultimul timp datorita utilizarii antibioticelor. Sunt raportate cazuri la
care persoanele afectate au deposit varsta de 50 de ani.

EPIDEMIOLOGIE SINDROM DOWN (trisomia 21)

Barbati> Femei (1,3:1)

Sugarii cu Sindrom Down

Sugarii ating de obicei reperele de crestere si dezvoltare timpurie (cum ar fi intoarcerea de pe o parte pe
alta, statul in sezut, statul in picioare, mersul si vorbitul) mai tarziu decat ceilalti copii.

Copiii cu Sindrom Down

Problemele de sanatate si tulburarile in dezvoltare pot contribui la aparitia problemelor comportamentale.
De exemplu, un copil poate dezvolta o tulburare de opozitionism provocator, in parte datorita problemelor
de comunicare sau de interpretare a cerintelor celorlalti.

Adolescentii cu Sindrom Down

Adolescentii cu Sindrom Down sunt susceptibili la abuzuri, injurii si alte tipuri de agresiuni. De asemenea,
ei pot avea mai multe dificultati decat ceilalti, in confruntarea cu emotiile si sentimentele puternice
specifice varstei.
Adolescentii reusesc de obicei sa absolve liceul, in cazul in care incapacitatile lor nu sunt severe.

Adultii cu Sindrom Down

Majoritatea adultilor cu Sindrom Down se descurca bine in societate. Frecvent ei sunt salariati, au prieteni
si relatii romantice si participa la activitatile comunitare.
Barbatii cu Sindrom Down sunt cel mai frecvent sterili si nu pot avea copii. Multe dintre femeile cu
Sindrom Down pot avea copii, dar menopauza se instaleaza de obicei precoce.

CONCLUZII
Sindromul down este o boala raspandita in toata lumea cu incidenta crescanda odata cu inaintare in varsta
Este usor de recunoscut in primul rand dupa fizionomia bolnavilor
E o boala necrutatoare, ea creand indivizi care cu greu se pot acomoda in societate si care mereu au nevoie
de cineva care sa ii ajute pentru a se descurca in viata (ex: familia)
Este cea mai frecventa si cea mai usor recunoscuta boala cromozomiala umana;
Face parte din cele mai comune 3 trisomii la om alaturi de trisomia 18 si 13.
>50% din fetusurile afectate sunt avortate spontan in primele luni de sarcina.

Material realizat de Gale Arnold, an I medicina generala , grupa 3.

Bibliografie:
Corneliu D. Olinici Citogenetica clinica, Editura Dacia Cluj-Napoca, 1983
C. Maximilian - Genetica umana, Editura stiintifica si enciclopedica, Bucuresti, 1982.
C. Panfil Intrebari si raspunsuri din genetica , Editura Dacia,Cluj- Napoca, 1980
Marius Bembea, ,,Genetica medicala si clinica`` 2001
siteul www.ro.wikipedia.org, www.google.ro