INTERACIUNEA REMEDIILOR MEDICAMENTOASE

Sub noiunea de interaciune putem subnelege modificarea calitativ i/sau

cantitativ a efectelor unuia sau unor medicamente sub influena altuia sau altora.
Aceste interaciuni pot fi cauzate de:
1). substanele active;
2). substanele adjuvante;
3). produsele alimentare i buturile alcoolice i nealcoolice;
4). nsi preparatul medicamentos.

n practica medical este necesar de inut cont de interaciuni din urmtoarele

motive:
1. fiecare pacient administreaz cteva preparate (4-5 sau uneori 10-12, chiar 40)
2. multe preparate sunt combinate (2 sau mai muli componeni);
3. o parte din bolnavi, n condiii de ambulator, administreaz un ir de preparate
(laxative, analgezice, hipnotice etc.), despre care medicul poate afla ntmpltor dup
o anamnez riguroas;
4. un ir de pacieni pot consulta mai muli medici fr a informa despre recomandrile
fcute de alii;
5. pacienii de vrst naintat deseori au necesitate n utilizarea ctorva preparate, ns
ei sunt mai mult predispui la reaciile adverse.

Informaii despre interaciuni medicamentoase sunt ntr-att de multe c provoac

o panic, nectnd c nu toate au semnificaie clinic. ns, totui, ele nu trebuie ocolite
cu atenia, ndeosebi cele farmaceutice i farmacocinetice, care, de obicei, sunt
documental slab argumentate.
Deosebesc interaciune:
A. farmaceutic (incompatibilitii)
de ordin farmacocinetic

B. farmacologic

de ordin farmacodinamic

INTERACIUNEA FARMACEUTIC
Interaciunea farmaceutic sau interaciunile in vitro, sau incompatibilitile, apar
naintea ptrunderii medicamentelor n organism i se datoresc unor fenomene de ordin
fizico-chimic precipitare, complexare, hidroliz, lichifiere, efervescen, modificarea
culorii etc.
Aceste interaciuni pot surveni la prepararea produselor farmaceutice i, deci, cel
mai frecvent sunt preocupaiile farmacistului. ns aceste probleme sunt rare, deoarece
majoritatea preparatelor sunt livrate sub forme oficinale i ele se rezolv pn preparatul
ajunge n farmacie. Totui, astfel de interaciuni pot fi comise de medici la prescrierea
formelor magistrale, iar de farmacist la prepararea lor.
 Cele mai frecvente i actuale sunt incompatibilitile pentru soluiile injectabile,
n condiiile cnd aceste se amestec n sering, i mai ales, n perfuzii intravenoase.
Interaciunile de ordin fizico-chimic sunt puin cunoscute sau chiar imprevizibile i pot
fi cauzate de:
a) interaciunea medicamentelor ntre ele:
b) interaciunea medicamentelor cu soluiile perfuzabile folosite ca solveni sau
diluani:
Incompatibilitile medicamentelor n soluii este o problem destul de dificil
att prin cunoaterea ei (din literatur), ct i prin respectarea recomandaiilor pentru
medicii practicieni.
Cele mai tipice greeli al interaciunilor farmaceutice pot fi:
1. Nerespectarea regulilor de pstrare a preparatelor (termenul de valabilitate, tC,
sensibilitatea la lumin, aer de exemplu, unele unguente, nifedipina etc.).
2. Amestecul diferitor preparate ntr-o sering sau n soluii perfuzabile fr a
cunoate incompatibilitiile sau nerespectarea lor. Trebuie luate n consideraie
recomandrile productorului (firmei). Deoarece este imposibil de a cunoate
toate incompatibiliiile, strduii-v s le evitai pentru ct e posibil.
3. Instabilitatea soluiilor perfuzabile (soluiile catecolamimetice ce stau un timp n
contact cu aerul sau sunt supuse insolaiei). Deaceea e necesar ca acestea s fie
administrate dup pregtirea extemporare.
4. Adsorbia substanelor pe suprafaa sistemelor de perfuzie, mai ales n cazul
dizolvrii intense a preparatelor i administrrii ndelungate (de exemplu insulin,
nitrai, etc.). Deaceea unele preparate vor necesita sisteme specialede perfuzie
pregtite de productor.
5. Asocierea preparatelor adjuvante la sistemele de perfuzie. Acest procedeu, de
regul trebuie efectuat nu prin acul sau dopul flaconului, ci printr-un difuzor
special sau n locul bifurcaiei sistemei.

INTERACIUNEA FARMACOCINETIC
Substanele medicamentoase i pot modifica comportarea farmacocinetic la
nivelul: absorbiei, distribuiei, metabolismului, excreiei.
Interaciunile la aceste nivele sau chiar numai la unul din ele pot avea consecine
importante pentru efectele farmacologice fie prin influenarea eficacitii
farmacoterapiei sau modificarea inofensivitii preparatelor.
Acestea din urm pot avea consecine att pozitive, ct i negative.
O parte din interaciunile farmacocinetice sunt dovedite i au o importan clinic,
iar alt parte este exagerat, argumentat din punct de vedere teoretic sau dedus pentru
grupa respectiv n baza datelor unui reprezentant al acesteia, iar uneori chiar transpuse
direct din condiiile experimentale la om.
 INTERACIUNILE MEDICAMENTOASE LA NIVELUL ABSORBIEI
Ele se reduc la:
A. Modificarea (majorarea sau micorarea) cantitii de substan
medicamentoas absorbit sau mai exact a fraciei absorbite (F) din doza
total (D), adic biodisponibilitii.
B. Modificarea (majorarea sau micorarea) vitezei de absorbie.
Aceste variante vor defini nivele diferite ale concentraiilor medicamentoase
plasmatice.
A. Modificarea cantitii (fraciei) absorbite
Modificarea biodisponibilitii substanei medicamentoase echivaleaz cu
majorarea sau micorarea dozei date pacientului. Creterea fraciei absorbite are drept
consecin mrirea efectului, precum i a riscului de reacii toxice. Aceasta poate avea
consecine clinice pentru medicamentele cu indice terapeutic mic (digoxin,
anticoagulantele orale, aminofilin etc.). Situaia respectiv este ndeosebi semnificativ
la administrarea repetat la numite intervale de timp cu modificarea concentraiei n
platou sau a concentraiei constante.
B. Modificarea vitezei de absorbie
Modificarea vitezei de absorbie are consecine importante pentru atingerea
valorilor concentraiilor maxime i timpul de realizare a acesteia. Acestea din urm vor
determina modificarea timpului de instalare i de intensitate a efectului, care poate avea
semnificaie clinic n cazul unor doze unice pentru cptarea ct mai rapid a unei
aciuni dorite, de obicei, n situaiile urgente sau grave (analgezicele, hipnoticele,
antiastmaticele).
n cazul dozelor multiple, mai frecvent, nu se schimb concentraia n platou, ci
se va prelungi timpul realizrii acestuia, cu fluctuaiile nivelului plasmatic. Reducerile
fluctuaiilor poate fi dezavantajoas, de exemplu, pentru unele antibiotice sau citotoxice,
a cror eficacitate implic vrfuri nalte ale concentraiei plasmatice.
Influena unui medicament asupra absorbiei altuia poate fi cauzat de:
1) modificarea pH-ului sucurilor gastric i intestinal;
2) formarea unor complexe mai uor sau mai greu absorbabile;
3) modificarea transportului activ;
4) metabolizarea n mucoasa gastrointestinal sau de flora microbian;
5) sindroamele de malabsorbie;
6) creterea sau micorarea motilitii gastrointestinale;
7) modificarea circulaiei sanguine a mucoasei gastrointestinale.

1. Modificarea pH-ului prezint n general modificri imprevizibile. Este bine

cunoscute legea teoretic c pH-ul acid favorizeaz ionizarea medicamentelor slab
bazice, iar cel alcalin a celor slab acide scznd n aa fel absorbia. Influena ns
uneori este invers, datorit efectului pH-ului asupra dizolvrii medicamentelor
administrate sub form solid. De exemplu, acidul acetilsalicilic se absoarbe mai bine
cnd sucul gastric are un pH ridicat, deoarece se dizolv mai bine n mediul
alcaloid. Tetraciclinele, fiind medicamente bazice, invers se vor absorbi mai puin n
mediul alcalin, n care se dizolv cu greutate.
2. Complexarea n tubul digestiv poate avea consecine pozitive sau negative cu
creterea sau diminuarea absorbiei. De exemplu, antiacidele ce conin ioni bi- sau
trivaleni (Ca+2 Mg2+; Fe2+ Al3+) pot diminua absorbia multor medicamente (tetracicline
etc.), prin formarea de chelai. Fenomenul poate fi manifestat clinic, dac intervalul
dintre prizele acestora este mai mic de 2-3 ore.
Colestiramina (rain amionic) poate deregla absorbia unor medicamente acide
ca digitoxina, hormonii tirioidieni.

MODIFICAREA MOTILITII GASTROINTESTINALE

ntrzierea golirii accelerarea micorarea motilitii creterea motilitii

stomacului golirii stomacului intestinale intestinale

parasimpatoliticele metoclopramida M-colinoblocantele, laxativele,

analgezicele opio- neurolepticele, metoclopramida
ide, antidepresive- H1-antihistami- substanele
le triciclice nicele, antidepresi- iritante
vele triciclice

micorarea absorbiei crete absorbia crete absorbia reducerea absorbiei

paracetamolului, alcoolului, anticoagulantelor digoxinei
fenilbutazonei, paracetamo- orale
izoniazidei, lului, acidului
levodopei, feno- acetilsalicilic
barbitalului tetraciclinelor,
dar crete litiului, pivam-
eficacitatea picilinei.
antiacidelor.

INTERACIUNEA LA NIVELUL DISTRIBUIEI

Interaciunea la acest nivel poate fi determinat de:
A. Deplasarea de pe proteinele sanguine i tisulare.
B. Modificarea fluxului regional sanguin.
C. Masa i afinitatea esutului pentru medicament.
D. Penetrarea prin bariere i membrane (coeficientul de reparaie snge i esut).
E. Lipofilitatea, dimensiunile i masa molecular a substanei medicamentoase.

A. Deplasarea de pe proteinele plasmatice este relativ rar relevat clinic. Deplasarea

depinde de afinitile relative ale celor 2 medicamente pentru locurile de legare i de
concentraiile lor plasmatice. Competiia devine operant cnd locurile de legare de pe
macromoleculele proteice sunt aproape saturate. Pentru ca interaciunea s devin
semnificat clinic, medicamentul (care este deplasat) trebuie s fie legat n proporie
mare (peste 90%) de proteinele sanguine la concentraia terapeutic i s aib un volum
de distribuie mic, condiii indispensabile ca deplasarea s creasc evident concentraia
plasmatic a moleculelor liber active. Medicamentul care deplaseaz trebuie s ocupe
50% sau mai mult din locurile de legare la concentraii terapeutice. Sulfamidele
antibacteriene i acidul acetilsalicilic pot deplasa alte medicamente (anticoagulantele
orale, sulfamide antidiabetice etc.) de pe proteine, crescndu-le efectul. Riscul reaciilor
adverse crete considerabil cnd indicele terapeutic al substanei deplasate este mic
(anticoagulantele orale, sulfamide antidiabetice).
Deplasarea de la locurile de legare la nivelul esuturilor poate interveni n cazul
unor interaciuni medicamentoase. Astfel chinidina, verapanilul, nifedipina i
amiodarona pot deplasa digoxina, mrindu-i concentraia plasmatic. n cazul
interaciunii chinidin digoxin riscul este mare, cu att mai mult, cu ct se adaug
diminuarea procesului de epurare a glicozidei cardiace. De aceea, administrarea de
chinidin n timpul tratamentului tonicardiac impune supravegherea bolnavului,
eventual scderea dozei de digoxin.
Deplasarea de pe proteine este important n cazul administrrii substanelor cnd
creterea nensemnat a deplasrii de pe proteine poate duce la creterea considerabil a
fraciei libere i a riscului de reacii adverse. La deplasarea digitoxinei de cuplare cu
proteinele de la 98% la 96% de ctre clofibrat va duce la dublarea fraciei libere a
digitoxinei. n acelai timp pentru digitoxin aceasta nu va avea importan clinic.
Interaciunile cauzate de deplasarea de pe proteine pot fi i indirecte. Aa,
heparina activeaz lipaz lipoproteinelor care duce la formarea acizilor grai nesaturai
din trigliceride. Acetea, la rndul lor, vor contribui la deplasarea lidocainei,
propranololului, chinidinei, fenitoinei, verapamilului, digoxinei de pe proteine.
B. Modificarea fluxului sanguin regional. Remediile cardiotonice i vasodilatatoare vor
crete efectul diureticilor, fa de bolnavii cu insuficien cardiac tratai numai cu
diuretice.
Preparatele ce amelioreaz microcirculaia (substituienii plasmatici,
pentoxifilina. xantinolul nicotinat etc.), vor crete distribuia substanelor
medicamentoase n sectoarele afectate de dereglrile microcirculaiei.
-adrenomimeticele vor crete eficacitatea prin distribuirea mai profund a
cromoglicatului disodic, glzcocorticoizilor.
Influena medicamentelor asupra fluxului hepatic poate determina
biodisponibilitatea i concentraia plasmatic a unor substane, ndeosebi ce vor fi
supuse primului pasaj hepatic (vezi interaciune la nivelul metabolismului).

INTERACIUNEA REMEDIILOR MEDICAMENTOASE LA NIVELUL

METABOLISMULUI
A. Interaciune prin inducie enzimatic
Ele pot fi cauzate de:
1) medicamente: fenobarbital i alte barbiturice
anticonvulsivante (fenitoin, carbamazepin, primidon, clorhidrat etc.);
tranchilizante (diazepam, clordiazepoxid, meprobamat etc);
H1-antihistaminice;
 rimfampicin;
fenilbutazon;
tolbutamid etc.
2) substane chimice: clofenotan (DDT), hexacloran;
aditivi alimentari;
benzopiren din fumul de tutun;
alcool etilic;
cafea etc.
Cel mai frecvent sunt interesate enzimele microsomiale, ndeosebi oxidazele
hepatice. ns pot fi influenate i altele, precum: glucuroniltransferaz, ALA
sintetaza, aldehiddehidrogenaza.
Consecinele induciei:
1) creterea metabolismului, respectiv clearance-ului, i micorarea concentraiei
plasmatice cu diminuarea sau anularea efectelor terapeutice;
2) accelerarea metabolizrii unor substrate endogene (colesterol, steroizii, bilirubin
etc).
3) formarea de metabolii activi din substana iniial neactiv cu beneficiul
terapeutic sau cu risc de efecte toxice, precum i de metabolii cu efecte diferite
de preparatul iniial.
4) autoinducia substanei medicamentoase nsi.

Pentru cele mai tipice inductoare enzimatice, de regul, este caracteristic:

1) dependena de potenialul de inducie i de doza administrat;
2) apariia modificrilor semnificative n activitatea enzimelor n primele 24-48 ore;
3) efectul maxim la 1-2 sptmni dup administrarea de doze terapeutice;
4) meninerea efectului dup suspendare de la cteva zile , la cteva sptmni n
dependen de potenialul substanei indictoare, T0.5 i turnoverul enzimei.

Actualmente numrul inductorilor enzimelor microzomiale hepatice depete

200 preparate, dar multe din ele au un efect limitat fa numai de anumite substane:

Inductorul Medicamentele la care este crescut metabolizarea

enzimatic
Barbituricele, anticoagulantele orale, antidepresivele triclicice, -
ndeosebi adrenoblocantele, blocantele canalelor calciului, chinidin,
fenobarbitalul ciclosporin, doxiciclin, estrogenii, fenotiazinele,
glucocorticoizii, grizeofulvin, metotrexatul
Rifampicina anticoagulantele orale, -adrenoblocantele, chinidina, ciclosporina,
digitoxin, (posibil, digoxin), fenitoin, ketokonazol, metadon,
mexiletin, sulfamide antidiabetice, teofilin, verapamil.
Carbamazepina anticoagulantele orale, antidepresivele triciclice, doxiciclin,
estrogeni, glucorticoizi, haloperidol
Fenitoina -adrenoblocantele, chinidin, ciclosporin, doxiciclin,
estrogenii, glucocorticoizii, metadon, teofilin, veropamil
B. Interaciunea prin inhibiie enzimatic
 Acest proces intereseaz, de regul, enzimele microzomiale, mai ales cele
oxidative (P-450). De obicei, acesta se datorete competiiei pentru locurile de legare
ale substratului pe enzim. Citocromul P-450 este cel mai succesibil, deoarece poate
fixa mai multe substane i are locuri de legare aproape saturate la dozele terapeutice.
Efectul inhibitor este rapid, depinde de doz i este mai mare cnd funcia hepatic este
afectat.
Consecinele inhibiiei enzimatice:
1) micorarea clearance-ului i creterea concentraiei plasmatice cu majorarea
efectul terapeutic, dar mai frecvent apariia reaciilor adverse.
2) blocarea metabolizrii unor metabolii cu efecte benefice sau nefaste pentru
pacient.
Cele mai tipice inhibitoare dintre medicamente sunt:
cimetidina sulfinpirazona
cloramfenicolul eritromicina
fenilbutazona izoniazida
alcoolul (intoxicaie acut) ketokonazolul

Acestea inhib metabolismul:

anticoagulantelor orale benzodiazepinelor
antidepresivelor triciclice adrenoblocantelor
blocantelor canalelor calciului teofilinei
fenitoinei
n afar de enzimele microzomiale oxidative pot fi implicate i alte enzime:
1) Anticolinesterazicele, procaina, propanididul blochiaz butirilcolinesteraza cu
creterea efectul suxametoniului (ditilinei);
2) alopurinolul inhib xantinoxidaza cu amplificarea efectului 6-
mercoptopurinei, azatioprinei;
3) IMAO - crete efectul tiraminei;
4) disulfiramul, metronidazolul etc blocheaz aldehiddehidrogenaza i mresc
efectul toxic al alcoolului.

C. Influena asupra fluxului sanguin hepatic.

Deoarece procesele de metabolizare sunt determinate nu numai de activitatea i
funcia sistemelor de enzime, dar i de fuxul sanguin hepatic, modificarea acestuia poate
avea consecina hotrtoare n evaluarea efectelor terapeutice a unor substane
medicamentoase, ce se supun aa numitului primul pasaj hepatic.
alprenol morfin nitrai
labetalol fenacetin izoprenalin
metoprolol acid acetilsalicilic metoclopramid
oxprenolol pentazocin rezerpin
propranolol clorpromazin hidralazin
etmozin imipramin metiltestosteron
verapamil nortriptilin aldosteron
lidocain salicilamid cortizon
 Preparatele medicamentoase ce vor micora fuxul hepatic: norepinefrina,
epinefrina, dopamina n doze mari, indometacina, cimetidina, ranitidina, labetalol,
propranololul. Vor reduce i metabolismul substanelor ce se supun primului pasaj
hepatic.
n acelai timp remediile ce mresc fuxul hepatic: izoprenalina, salbutamolul,
dopamina n doze mici, fenobarbitalul, clonidina, fentolamina etc.
Vor micora concentraia plasmatic a acelorai preparate.

INTERACIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL EXCREIEI

Interacinea la acest nivel este determinat de:
1) filtraia glomerular i volumul urinei procesul de intensificare a acestora
este n tratamentul intoxicaiilor (diureza forat) cu toxice dializabile. Unele
medicamnete, ca antiinflamatoriile nesteroidiene, micoreaz filtraia glomerular
prin inhibiie sintezei prostoglandinelor ce pot diminua eliminarea substanelor
dializabile;
2) pH-ul urinei:
la un pH-ul alcalin se intensific eliminarea acizilor slabi (barbiturice, salicilai,
sulfamide, acid para-aminobenzoic etc). dimpotriv la un pH acid crete
eliminarea bazelor slabe (chinidina, trimetoprim, amfetamin). n sportul
performana administrarea amfetaminei ca doping o mascheaz prin utilizarea
NaHCO3; amfetamina n mediul alcalin, ca baz se reabsoarbe, acioneaz mai
ndelungat, iar concentraia ei n urin nu se determin.
3) secreia tubular:
a) secreia indometacinei, sulfinpirazonei, metotrexatului, penicilinelor,
tiazidelor, anabolicelor, steroidiene este blocat de probenecid cu
creterea concentraiei lor sanguin;
b) spironolactona inhib secreia distal a digoxinei cu majorarea
concentraiei plasmatice;
c) indometacina, fenilbutazona, acidul acetilsalicilic micoreaz eliminarea
penicilinelor;
d) furosemidul blocheaz secreia aminoglicozidelor, ampicilinei,
cefalosporinelor cu potenarea efectelor nefrotoxice;
e) chinidina reduce de 2 ori secreia digoxinei;
f) corticosteoizii pot crete secreia salicilailor, iar la ntreruperea
administrri glucocorticoizilor salicilaii se rein n organism.
4) reabsorbia tisular.
Astfel tiazidele cresc reabsorbia litiului.

INTERACIUNEA FARMACODINAMIC
Are loc atunci cnd diferite preparate influeneaz aceeai funcie a organismului.
Ea poate interesa 3 scopuri:
1) amplificarea efectelor dorite;
2) completarea reciproc a aciunii interesante,
3) micorarea efectelor adverse;
 Uneori se pot atinge toate 3 scopuri (tratamentul hipertensiunii arteriale). Cel mai
ilustrativ interaciunea farmacodinamic ne-o mrturisesc antidoturile sau antagonitii
farmacologici.
E necesar de menionat, c un ir de aciuni nedorite (neintenionate) nu pot fi
prevzute, reieind din denumirea preparatului sau domeniul de utilizare i deaceea la
ele deseori nu se atrage atenie:
Exemple:
1) diureticele + antiinflamatoarele nesteroidiene micorarea efectului diuretic;
2) diureticele + andiabeticile, antigutoasele reduce controlul diabetului zaharat
sau gutei;
3) -adrenoblocantele micoreaz efectul hipotensiv;
4) diureticele, laxativele + antiaritmicele micorarea efectului antiaritmic;
5) antidepresivele triciclice + M-colinomimeticele reduc efectul M-
colinomimeticului n glaucom;
6) glucocorticoizii + antidiabeticele fac dificil controlul glicemiei;
7) anticoagulantele indirecte + anticoncepionalele administrarea factorilor
coagulrii.

Relev la interaciunea farmacodinamic se poate

A. nivel molecular B. nivel sistemic
1) agonist deplin aditiv
2) agonist pariali 1) sinergism
3) antagonist competitiv potenare
4) antagonist necompetitiv deplin
5) agonist antagonist 2) antagonism
6) mpiedicarea funciei de transport parial
7) modificri de tip alosteric