Analgezicele opioide şi antagoniştii

Analgezice opioide = medicamente

care combat durerea şi care se constituie
într-o clasă al cărei cap de serie este opiul
şi morfina.
Opiul este latexul uscat obţinut prin
crestarea capsulelor imature de mac (Papaver
somniferum). Proprietăţile analgezice ale opiului
sunt cunoscute de multe secole, chiar milenii, dar
prin 1803-1805 Serturner a demonstrat că
efectele opiului sunt datorate unei anume
substanţe chimice pe care el a denumit-o
morfină, după Morfeus, numele zeului grec al
viselor. Ulterior s-a dezvoltat o gamă largă de
substanţe cu structură şi proprietăţi
asemănătoare morfinei sau numai cu proprietăţi
asemănătoare acesteia. Aceste substanţe se
numesc opioizi sau opiacee.
Reprezentantul prototip al opioizilor rămâne în continuare morfina.

CLASIFICAREA SUBSTANȚELOR CE ACȚIONEAZĂ PE RECEPTORII OPIOIZI

1. agoniști – morfina, heroina, codeina, petidina, etc.
2. agoniști-antagoniști – pentazocina, nalorfina
3. antagoniști – naloxona, naltrexona

FARMACODINAMIA AGONIȘTILOR OPIOIZI

Mecanismul de acţiune al morfinei şi al celorlalţi agonști opioizi constă în

acţionarea unor receptori specifici care au fost numiţi receptori opioizi:
Iniţial au fost descrise 3 tipuri de receptori opioizi notaţi cu µ, k şi σ.
 Ulterior s-a constatat că receptorii σ (sigma) nu sunt de fapt receptori opioizi ci
receptori pentru fenciclidină, un alt drog utilizat în toxicomania de stradă, dar care nu este
opioid. În schimb a fost descrisă o nouă categorie de receptori opioizi notată cu δ (delta).
Se consideră că există cel puţin 3 tipuri de receptori opioizi:
• µ, k şi δ
Tip Funcții Afinitate față peptidele
receptor opioide endogene
µ (mu) Analgezie supraspinală; sedare; euforie, dependenţă fizică; endorfine > enkefaline
deprimare respiratorie; inhibarea tranzitului intestinal; > dinorfine
modulare hormonală și a eliberării neurotransmițătorilor.

κ Analgezie spinală, deprimare respiratorie slabă, disforie şi dinorfine > endorfine și

(kappa) halucinaţii enkefaline
σ Favorizează efectele acţionării receptorilor a şi k astfel enkefaline > endorfine
(delta) încât în unele lucrări se vorbeşte de o cooperare µ-δ, și dinorfine
respectiv k-δ.

În ceea ce priveşte analgezia, opioizii intervin în controlul descendent al intensităţii

informaţiei referitoare la durere transmise prin intermediul sinapselor din măduva
spinării către creier:
La nivelul acestor sinapse medulare, creierul, prin intermediul unor axoni
descendenţi ai unor neuroni situaţi în
principal în substanţa cenuşie din jurul
apeductului lui Silvius (substanţa cenuşie
periapeductală), controlează intensitatea
informaţiei referitoare la sensibilitatea
dureroasă. Această intensitate poate fi
diminuată prin intermediul unor
receptori opioizi de tip µ situaţi în
substanţa cenuşie periapeductală,
realizându-se aşa-numita analgezie
supraspinală, sau prin intermediul unor
receptori opioizi de tip k situaţi la nivelul
măduvei spinării, realizându-se aşa-
numita analgezie spinală.
Putative sites of action of opioid analgesics. Sites
of action on the afferent pain transmission
pathway from the periphery to the higher
centers are shown. A: Direct action of opioids on inflamed or damaged peripheral tissues. B: Inhibition also
occurs in the spinal cord. C: Possible sites of action in the thalamus. Copyright © 2007 by The McGraw-Hill
Companies, Inc. All rights reserved.
 Opioid analgesic action on the descending inhibitory pathway. Sites of action of opioids on pain-
modulating neurons in the midbrain and medulla including the midbrain periaqueductal gray area (A),
rostral ventral medulla (B), and the locus caeruleus indirectly control pain transmission pathways by
enhancing descending inhibition to the dorsal horn (C). Copyright © 2007 by The McGraw-Hill Companies,
Inc. All rights reserved.

Alte substanţe endogene care exercită un astfel de control spinal asupra intensităţii
semnalului purtător al informaţiei dureroase sunt probabil serotonina şi noradrenalina.
 Spinal sites of action of opioids and some other analgesic agents. Mu (u), delta (d), and kappa (k)
agonists reduce transmitter release (often glutamate and excitatory neuropeptides) from presynaptic
terminals of nociceptive primary afferents (cell body omitted). Mu agonists also hyperpolarize second-order
pain transmission neurons by increasing K+ conductance, evoking an inhibitory postsynaptic potential.
Alpha2 agonists appear to act on adrenoceptors on the presynaptic terminal of the primary afferent neuron
and ziconotide may act by blocking the calcium channels on this structure.
Copyright © 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplaţi cu proteinele

Gi, acţionarea lor determinând inhibarea activităţii adenilatciclazei cu
scăderea consecutivă concentraţiei intracelulare de AMPc.

Subunităţile βγ desprinse de subunitatea α a proteinei G în urma fixării

opioizilor de receptorii lor specifici, pot determina de asemenea
deschiderea unor canale de potasiu sau închiderea unor canale de
calciu voltaj-dependente.
 Referitor la scăderea concentraţiei intracelulare a AMPc există autori care
consideră că administrarea cronică de opioizi ar determina o creştere a sintezei de AMPc
intracelular pe alte căi decât adenilatciclaza inhibată de opioizi. Această creştere
compensatorie de AMPc ar explica atât fenomenele de toleranţă – ar fi necesare doze de
opioizi din ce în ce mai mari pentru a scădea cantitatea de AMPc – cât şi sindromul de
abstinenţă – la întreruperea administrării drogului celulele ar avea în interiorul lor prea
mult AMPc şi ar desfăşura o activitate inversă celei produse de opioid.

Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi.

 Pentru receptorii de tip µ au fost descrise 2 subtipuri notate µ1 şi µ2. Deşi unii autori
descriu posibilitatea existenţei de substanţe care să acţioneze selectiv asupra celor
două subtipuri de receptori µ, datele obţinute prin clonare arată că diferenţa de
structură între cele două subtipuri de receptori µ nu este situată în zona în care se află
situsul receptor, ceea ce exclude posibilitatea acţionării selective a subtipurilor de
receptori µ.
 Pentru receptorii de tip δ au fost descrise de asemenea două tipuri de receptori notaţi
δ1 şi δ2. Unele cercetări au arătat că receptorii δ2 sunt combinaţi, fie cu receptori µ fie
cu receptori k, şi mai sunt numiţi şi receptori complexaţi, notaţi δcx, pe când receptorii
δ1 sunt distincţi şi mai sunt numiţi receptori necomplexaţi, notaţi δncx. Este posibil ca
tocmai această complexare să fie responsabilă de aşa-numita cooperare µ-δ respectiv
k-δ.
 Pentru receptorii de tip k au fost descrise foarte multe subtipuri şi sub-sub-tipuri. Se
vorbeşte despre subtipurile k1, k2 şi k3. Subtipurile k1 şi k2 pot fi de tip k1a şi k1b,
respectiv k2a şi k2b. Receptorii k2a pot fi de tip k2a1 şi k2a2 ş.a.m.d.
 Evaluarea structurii chimice a receptorilor opioizi prin clonare a scos de asemenea în
evidenţă faptul că, în afara receptorilor opioizi propriu-zişi, există unii receptori care
se aseamănă foarte mult ca structură cu receptorii opioizi, dar de aceşti receptori nu se
fixa nici una din substanţele opioide cunoscute la vremea respectivă. Motivul constă în
faptul că diferenţele de structură foarte mici sunt situate chiar în zona situsului
receptor. Aceşti receptori sunt numiţi fie receptori orfani, deoarece la vremea la care
au fost descoperiţi nu se cunoştea nici un agonist sau antagonist al lor, fie receptori de
tip opioid, notaţi ORL (opioid receptor like).
 Receptorii opioizi corespund unor substanţe endogene cu structură peptidică
numite opioizi endogeni care sunt agoniştii fiziologici ai acestor receptori.

• Unele din aceste substanţe endogene sunt pentapeptide numite enkefaline şi sunt
formate din succesiunea de aminoacizi tirozină, glicină, glicină, fenilalanină (tyr-
gly-gly-phe), al cincilea aminoacid fiind fie metionină (met), situaţie în care
enkefalina respectivă se numeşte metenkefalină, fie leucină (leu), situaţie în care
enkefalina respectivă se numeşte leuenkefalină. Enkefalinele acţionează asupra
receptorilor µ şi δ, dar foarte puţin asupra receptorilor k.

• În afară de enkefaline există unele lanţuri mai mari de aminoacizi care conţin în
structura lor secvenţa de 4 aminoacizi tyr-gly-gly-phe şi care pot acţiona asupra
receptorilor opioizi µ şi κ fără să fie nevoie să fie lizate la pentapeptidele numite
enkefaline. Aceste polipeptide au fost numite endorfine.

• Au fost descrise de asemenea unele peptide care acţionează asupra receptorilor

k şi foarte puţin asupra receptorilor µ şi δ. Şi aceste peptide au în structura lor
pentapeptida tyr-glz-gly-phe şi au fost numite dinorfine.

• În fine s-au descris şi substanţe endogene cu structură peptidică care acţionează

asupra receptorilor ORL, numiţi iniţial orfani. Aceste substanţe au fost numite
nociceptine şi nu conţin în structura lor secvenţa tyr-gly-gly-phe.

Toate aceste peptide endogene care acţionează asupra receptorilor opioizi se produc în
organism sub forma unor precursori polipeptidici de dimensiuni mari care sunt lizate de enzime
specifice generând astfel peptidele opioide. Enkefalinele au ca precursori proenkefalinele, dinorfinele
au ca precursori prodinorfinele, nociceptinele au ca precursori pronociceptinele, iar endorfinele au ca
precursor proopiomelanocortina (POMC). POMC conţine în structura sa şi generează endorfină,
hormonul adrenocorticotrop (ACTH) şi hormonul melanostimulant (MSH) astfel încât endorfina şi
ACTH se eliberează în organism în cantităţi echimoleculare.
 EFECTELE AGONIȘTILOR OPIOIZI (prototipul agoniștilor opioizi –
MORFINA)

1. EFECTELE MORFINEI LA NIVELUL SNC

A. EFECT ANALGEZIC - combate durerea, iar morfina este cel mai intens analgezic de care
dispune medicina la ora actuală.
Durerea este o noţiune primară ce nu se poate defini, dar se poate spune că există 2 tipuri de
durere, o durere fazică şi o durere tonică. Durerea fazică apare brusc datorită anumitor
leziuni, are caracter ascuţit, intensitatea sa este direct proporţională cu intensitatea
producerii leziunilor şi dispare odată cu încetarea producerii leziunilor. Durerea tonică este o
durere de lungă durată a cărei intensitate nu este proporţională cu intensitatea unor leziuni,
iar uneori nici măcar nu se pot decela astfel de leziuni care să explice această durere, şi este
însoţită de o foarte importantă componentă afectivă.
• Morfina este mult mai eficace faţă de durerea tonică decât faţă de durerea
fazică.
• În condiţii clinice este mult mai eficace faţă de durerea provocată de o boală
decât faţă de durerea provocată experimental.
• Efectul analgezic al morfinei se manifestă mai puţin asupra inensităţii
percepţiei dureroase cât mai ales asupra componentelor afective ale durerii.
Foarte adesea bolnavii sub tratament cu morfină declară că percep în continuare
durerea dar aceasta nu îi mai deranjează.
• Eficacitatea foarte mare a morfinei faţă de durerea tonică ar putea fi datorată
în bună măsură înlăturării componentei afective a acestei dureri şi mai puţin
ridicării pragului sensibilităţii dureroase. Asemenea disociaţie poate fi demonstrată
chiar şi în condiţii experimentale, la animale de laborator.
• Morfina nu diminuează numai intensitatea componentei afective a durerii ci
intensitatea oricărui stimul negativ din punct de vedere afectiv. Astfel spre
exemplu, puii de animale separaţi de mama lor plâng mai puţin dacă li se
administrează morfină. În plus de aceasta, morfina creşte intensitatea stimulilor
pozitivi din punct de vedere afectiv. Spre exemplu, puii de animale se joacă mai
mult dacă li se administrează morfină.
B. EFECT ANXIOLITIC
• Morfina are de asemenea un foarte intens efect anxiolitic fiind practic cel mai
puternic anxiolitic de care dispune medicina.
C. EFECT SEDATIV
• Efectul anxiolitic se însoţeşte de un important efect sedativ care poate merge până
la efect hipnotic, dar practic niciodată până la efect anestezic.
D. CREȘTE CAPACITATEA DE IMAGINAȚIE
• De asemenea morfina creşte foarte mult capacitatea de imaginaţie, acesta mergând
uneori până la vizualizarea efectivă a fenomenelor imaginate, şi creşte remarcabil
de mult capacitatea de a accepta absurdul.
E. EUFORIE
• Toate aceste fenomene se însoţesc, de obicei, de o stare de foarte mare bine
cunoscută sub numele de euforie. Este foarte interesant de remarcat că la primele
administrări utilizatorul trăieşte o stare foarte neplăcută, cunoscută sub numele de
disforie. În timp însă, prin antrenament şi utilizări repetate, starea de disforie este
înlocuită de starea de euforie.
F. DEPRIMARE RESPIRATORIE
• toți opioizii pot produce deprimare respiratorie semnificativă (cu scăderea
frecvenţei respiraţiilor şi creşterea amplitudinii acestora) prin inhibarea centrului
respirator bulbar cu creșterea presiunii parțiale a CO2 și reducerea răspunsului
respirator la creșterea presiunii parțiale a CO2. Deprimarea respiratorie este
proporțională cu doza de opioid. Deprimarea respiratorie ușoară sau moderată este
tolerată bine de pacienții fără afecțiuni respiratorii dar în cazul pacienților cu astm
bronșic, BPOC sau cord pulmonar, deprimarea respiratorie chiar și ușoară are
efecte importante.
• deprimarea respiratorie este principală problemă care apare la tratamentul acut cu
opioizi.
G. DEPRIMAREA CENTRULUI TUSEI
• inhibarea centrului tusei este un efect bine cunoscut al opioizilor. Opioizii sunt
foarte utili la pacienții cu tuse uscată, iritativă. Deoarece suprimarea tusei poate
produce acumularea secrețiilor traheo-bronșice cu obstrucții a căilor aeriene și
atelectazie, opioizii nu sunt recomandați ca antitusive la pacienții cu tuse
productivă.
H. MIOZA
• toți agoniștii opioizi produc mioză. Mioza este unul din efectele opioizilor pentru
care nu apare toleranță și din acest motiv este utilizată ca semn al supradozajului
cu opioizi. Chiar și la doze foarte mari administrate ca urmare a instalării toleranței,
mioza apare.
I. RIGIDITATE TRONCULARĂ
• mulți agoniști opioizi determină creșterea tonusului musculaturii trunchiului prin
acțiune la nivel spinal și supraspinal ceea ce reduce complianța toracică și interferă
ventilația. Efectul este vizibil în special la administrarea i.v. de opioizi (fentanil,
alfentanil, etc.). Tratarea rigidității tronculare se realizează cu blocanți
neuromusculari (poate fi contracarată prin antagoniști opioizi dar aceștia ar
contracara și efectul analgezic).
J. GREAȚĂ ȘI VOMĂ
• agoniștii opioizi stimulează zona chemoreceptoare trigger cu greață și vărsături.
K. TEMPERATURA CORPULUI
• homeostazia temperaturii corporale este asigurată parțial și de către peptidele opioide
endogene de la nivel central astfel încât s-a constatat că administrarea de morfină la
nivelul hipotalamusului anterior produce hipertermie, în timp ce administrarea
agoniștilor selectivi ai receptorilor κ produce hipotermie.

2. EFECTELE PERIFERICE ALE MORFINEI (AGONIȘTILOR OPIOIZI)

A. CARDIOVASCULAR
• La nivelul aparatului cardio-vascular morfina determină vasodilataţie sistemică şi
deprimarea cordului. La doze foarte mari poate produce chiar hipotensiune
arterială şi colaps. Vasodilataţia cerebrală poate fi cauză de creştere a presiunii
intracraniene şi din aceste considerente morfina poate pune serioase probleme la
bolnavii cu accidente vasculare cerebrale şi boli neurologice în general.
B. RESPIRATOR
• prin eliberare de histamină opioizii pot determina bronhospasm (un motiv
suplimentar care impune prudență maximă la pacienții cu astm bronșic).
C. DIGESTIV
• La nivelul aparatului digestiv morfina produce scăderea contracţiilor propulsive şi
creşterea contracţiilor sfincterelor provocând diminuarea tranzitului intestinal şi
 constipaţie. Aceste efecte sunt foarte intense la doze foarte mici, mult mai mici
decât dozele care produc efecte psihofarmacologice, inclusiv analgezie.
• Aceasta permite utilizarea morfinei şi opioizilor pentru combaterea diareei, iar
într-un alt context, constipaţia este una din cele mai frecvente reacţii adverse
ale opioizilor.
• La nivelul sfincterului biliar (Odi) morfina determină de asemenea creşterea
tonusului acestora. Din aceste considerente morfina pune unele probleme în
utilizarea sa ca analgezic pentru tratamentului colicilor. Prin efectul său analgezic
este diminuată durerea din colici dar creşterea tonusului sfincterelor poate crea
probleme de genul creşterii amilazelor la bolnavii cu colici biliare la care există un
canal coledoc şi pancreatic comun. Din aceste considerente în tratamentul
colicilor morfina se foloseşte numai în asociaţie cu antispastice eficace, cum
ar fi atropina.
D. RENAL
• funcția renală este inhibată de către opioizi – în principal prin reducerea fluxului
sanguin renal. Există studii care demonstrează că opioizii au efect antidiuretic la
om prin mecanisme centrale și periferic. Opioizii cresc de asemenea reabsorbția
tubulară de sodiu.
• Opioizii cresc tonusul ureteral și al vezicii urinare ceea ce poate favoriza retenția de
urină în post-operator. Colicile renale determinate de migrarea calculilor pot fi
agravate de opioizi deoarece aceștia vor crește tonusul ureteral ceea ce va stimula
migrarea calculilor și agravarea durerii.
E. EFECT HISTAMINOELIBERATOR
• morfina poate avea efect histaminoeliberator şi prin acest mecanism poate
determina brohoconstricţie şi scăderea marcată a tensiunii arteriale precum şi
fenomene cutanate precum prurit şi urticarie, dar aceasta se întâmplă relativ rar.
F. UTER
• Analgezicele de tip opioid pot crește durata travaliului – mecanism necunoscut dar
sunt implicate mecanisme centrale și periferice care reduc tonusul uterin.
G. EFECTE NEUROENDOCRINE
• Analgezicele opioide stimulează eliberarea de ADH, prolactină și somatotropină dar
inhibă eliberarea hormonului luteinizant (LH).
 INDICAȚIILE TERAPEUTICE ALE AGONIȘTILOR OPIOIZI

1. ANALGEZIE
Principala indicaţie terapeutică pentru care sunt utilizate aceste medicamente o
reprezintă efectul analgetic foarte intens. În principiu morfina şi alţi opioizi sunt indicate
în tratamentul durerilor foarte intense care nu pot fi calmate prin alte mijloace.
Dintre durerile acute opioizii sunt indicaţi în tratamentul durerilor din:
• infarctul miocardic acut,
• pancreatita acută,
• colici biliare sau renale care nu cedează la alte mijloace de tratament,
• în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru a completa efectul analgetic al
anestezicelor şi a scădea astfel dozele de anestezice,
• pentru tratamentul durerilor postoperatorii,
• durerilor traumatice intense, etc.
Nu se utilizează însă în tratamentul unor dureri acute care pot fi calmate prin alte
mijloace, oricât de intense ar fi aceste dureri, spre exemplu durerile dentare, evitându-se
astfel riscul de a dezvolta dependenţă.
!!!!! În colici sau în pancreatită de obicei se asociază cu un antispastic
puternic deoarece există riscul prelungirii spasmului sub efectul opioizilor, iar la
bolnavii cu pancreatită şi canal biliopancreatic comun există riscul agravării
pancreatitei prin creşterea tonusului sfincterului Odi.
!!!!! La bolnavii cu dureri posttraumatice se va avea în vedere că aceste
medicamente pot creşte presiunea intracraniană şi vor fi evitate la cei cu leziuni
cranio-cerebrale.
!!!!! Utilizarea morfinei sau altor opioizi pentru combaterea durerilor la
naştere impune prudenţă datorită riscului de deprimare respiratorie a nou-
născutului, opioizii trecând în general bariera fetoplacentară. Există însă studii
privind utilizarea morfinei în administrare intrarahidiană sau peridurală ca analgetic la
naştere, această cale de administrare oferind un efect analgetic intens cu riscuri extrem de
mici pentru nou-născut.
Dintre durerile cronice cel mai adesea opioizii sunt indicaţi în tratamentul
durerilor de lungă durată ale bolnavilor neoplazici. În asemenea cazuri tendinţa este
nu să se recomande opioidul la nevoie ci să se administreze în mod continuu pentru a
realiza o concentraţie aproape constantă de medicament în organism, ceea ce asigură
confortul bolnavului, lipsindu-l de durere. Se apreciază că în aceste condiţii toleranţa este
mică pentru efectul analgetic astfel încât nu este nevoie de creşterea progresivă a dozelor
decât la intervale mari de timp prin agravarea bolii, iar medicamentul devine din ce în ce
mai bine suportat.
!!!!! Nu se utilizează opioizii pentru tratamentul durerilor reumatice care
răspund de obicei slab la opioizi, iar riscul de toxicomanie şi dependenţă este foarte
mare.

2. EDEM PULMONAR ACUT

Morfina este utilă în EPA deoarece reduce anxietate (intensă care apare la pacienții
cu EPA) și scade întoarcerea venoasă (reducerea tonusului venos) și postsarcina (reduce
rezistența vasculară periferică).
În plus, morfina deprimă respiraţia şi scade consumulu de oxigen al muşchilor
respiratori, ceea ce previne agravarea brutală a hipoxemiei datorată inundării alveolelor
pulmonare cu revărsat caracteristic edemului pulmonar acut.

3. ANTIDIAREICE
Opioizii pot fi utili de asemenea ca antidiareice. De obicei pentru această indicaţie
se folosesc doze foarte mici în administrare orală; absorbţia digestivă este mică, efectele
sistemice sunt neglijabile iar aceasta face ca riscul toxicomaniei şi dependenţei practic să
lipsească. ( tinctura Davila). În prezent, se utilizează agoniști opioizi cu efecte SNC minime:
loperamida (Imodium), difenoxilat.

4. ANTITUSIVE
De obicei ca antitusiv se utilizează codeina, un opioid care prezintă un risc minim
de a dezvolta toxicomanie şi dependenţă. Morfina se poate utiliza ca antitusiv numai în
cazuri foarte speciale când este nevoie de un efect antitusiv foarte intens iar riscurile pe
care le prezintă tusea sunt mari. Spre exemplu se poate administra morfină ca antitusiv
la bolnavii cu fractură costală la care tusea poate mobiliza coastele rupte cu lezarea
pleurei şi eventual producerea de pneumotorax sau hemotorax.

5. ÎN ANESTEZIE
Opioizii se utilizează frecvent ca premedicație înainte de anestezie datorită proprietăților
anxiolitice, sedative și analgezice.
 FARMACOCINETICA AGONIȘTILOR OPIOIZI

1. ABSORBȚIE
• Cei mai mulți opioizi se absorb bine după administrare orală, s.c. sau i.m.
• după administrare orală unii opioizi sunt metabolizați într-o proporție mare
la prima trecere prin ficat ceea ce face ca doza orală să fie mult mai mare
decât cea injectabilă (ex. morfina – oral 60 mg vs. s.c. 10 mg –
Biodisponibilitatea morfinei după administrare orală este de 25%).
• unii opioizi (codeina și oxicodona) se pot administra oral fără probleme
deoarece au o biodisponibilitate mult mai bună (sunt metabolizați mai puțin
la primul pasaj hepatic).
• opioizii se mai pot administra intrarectal (supozitoare), transdermic
(plasturi transdermici).
2. Distribuție
• toți opioizii se leagă de proteinele plasmatice – în diferite proporții.
• se distribuie rapid în țesuturile bine irigate – creier, ficat, rinichi și splină.
• concentrația opioizilor în musculatura scheletică este mai redusă dar acest
țesut reprezintă compartiment de depozit la fel ca și țesutul adipos (mai slab
irigat) în care se acumulează opioizii foarte liposolubili și administrați
continuu.
3. Metabolizare
• Opioizii sunt transformați în metaboliți polari (prin glucuronizare) care apoi
se elimină urinar.
• Morfina este transformată prin glucuronoconjugare în 3-glucuronil-morfină
(M3G - cu proprietăți neuroexcitatorii mediate de sistemul GABA-
glicinergic) și 6-glucuronil-morfină (M6G - un compus de aprox. 6 ori mai
potent decât morfina). Dar acești metaboliți traversează mai puțin bariera
hematoencefalică dar pot contribui la efectele determinată de morfină.
Acești metaboliți activi devin importanți la pacienții cu insuficiență renală
sau când se administrează doze mari de morfină pe perioade lungi de timp.
M3G poate determina convulsii iar M6G crește durata de acțiune a morfinei.
• T1/2 al morfinei este de 2-3 ore.
 • Opioizii esteri (heroina) sunt rapid hidrolizați de esteraze. Heroina
(diacetilmorfina) este transformată în monoacetilmorfină și apoi în morfină
care va fi glucuronoconjugată.
• Prin procese de oxidare sunt metabolizați opioizii fenilpiperidinici (petidina,
fentanil).
• Codeina este metabolizată de cit P450 cu formarea de metaboliți mai potenți
– codeina este demetilată => morfină.
4. ELIMINARE
• Metaboliții polari (compușii glucuronoconjugați) sunt eliminați urinar dar
cantități mici se pot elimina biliar.

REACȚIILE ADVERSE ALE AGONIȘTILOR OPIOIZI

Reacțiile adverse – administrare ACUTĂ

• Disforie (agitație psihomotorie, tremor, hiperactivitate) - rar

• Deprimare respiratorie

• Greață și vărsături

• Creșterea presiunii intracraniene

• HipoTA ortostatică – accentuată la pacienții cu hipovolemie

• Constipație

• Retenție urinară

• Prurit, urticarie – mai frecvent după administrare parenterală

Reacțiile adverse – administrare CRONICĂ

• Toxicomania și dependența

• Toleranța
 Dacă în administrare acută principala reacţie adversă a morfinei o reprezintă deprimarea
respiraţiei, în administrare cronică principala reacţie adversă a morfinei o reprezintă
toxicomania şi dependenţa, foarte cunoscută sub numele de morfinomanie. Toxicomania şi
dependenţa este categoric o reacţie adversă de tip toxic care este cu atât mai frecventă cu cât
dozele administrate sunt mai mari iar administrarea se face cu o frecvenţă mai mare. În principiu
toxicomania şi dependenţa se poate deja instala după o săptămână de utilizare zilnică. În
cazul morfinei, toxicomania şi dependenţa îmbracă forma completă implicând dependenţă fizică,
dependenţă psihică, toleranţă şi psihotoxicitate.
Dependenţa psihică este caracterizată prin dorinţa foarte mare a utilizatorului de a-şi
administra mereu drogul. Probabil dependenţa psihică este corelată în foarte mare măsură cu
efectele psihofarmacologice ale drogului percepute de utilizator ca favorabile: starea de euforie,
înlăturarea anxietăţii, creşterea capacităţii de imaginaţie şi a capacităţii de a accepta absurdul,
creşterea intensităţii stimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv şi diminuarea intensităţii
stimulilor negativi din punct de vedere afectiv, care fac ca ceea ce este rău să pară mai puţin rău iar
ceea ce este bun să pară şi mai bun. Indiscutabil această dependenţă psihică deprinde foarte mult
de factori de ordin social, de anturaj, de incapitatea de adaptare a individului la societate. Un
exemplu sugestiv în acest sens este faptul că iniţial morfina produce disforie, o stare foarte
neplăcută din punct de vedere psihic. Cu toate acestea, sub influenţa anturajului utilizatorul
continuă să-şi administreze drogul până când starea de disforie este înlocuită cu starea de euforie.
Dependenţa fizică se referă la faptul că oprirea bruscă a administrării drogului după un
timp suficient de îndelungat determină o serie de manifestări obiective încadrate în ceea ce se
numeşte sindrom de abstinenţă. În cazul morfinei, şi opioizilor în general, sindromul de abstinenţă
este sever, spectaculos şi periculos. În principiu manifestările sindromului de abstinenţă sunt
inverse faţă de efectele morfinei:
• Bolnavul în sindrom de abstinenţă este agitat, anxios, cu pupile midriatice, tahipneic, cu
piloerecţie.
• Tensiunea arterială poate fi uşor crescută şi este tahicardic.
• Prezintă dureri generalizate, crampe abdominale şi diaree.
• Manifestările pot fi uneori foarte severe şi se pot instala fenomene de deshidratare,
hipotensiune arterială şi chiar colaps şi moarte.
• Toate aceste manifestări apar la cîteva ore de la oprirea administrării drogului, sunt
maxime la 24-48 de ore şi dispar progresiv în aproximativ o săptămână.
• Ele dispar întotdeauna spectaculos la administrarea de morfină sau un alt opioid.
În fapt severitatea sindromului de abstinenţă este foarte dificil de apreciat deoarece practic
întotdeauna morfinomanul exagerează simptomatologia pentru a-şi convinge anturajul că el are
nevoie de o nouă administrare a drogului. Sindromul de abstinenţă este indiscutabil un important
factor care îl determină pe toxicoman să nu renunţe la drog. În cazuri severe, primele manifestări
ale sindromului de abstinenţă încep să se manifeste la 2-4 ore de la ultima administrare ceea ce îl
face pe morfinoman să îşi administreze foarte frecvent drogul. Sindromul de abstinenţă este
încrucişat pentru toţi opioizii, se manifestă oarecum asemănător pentru toţi opioizii, şi un
sindrom de abstinenţă declanşat la oprirea unui opioid poate fi întrerupt prin
administrarea altuia. În principiu severitatea sindromului de abstinenţă este cu atât mai mică cu
cât timpul de înjumătăţire al toxicului este mai lung. Administrarea unui antagonist opioid la un
morfinoman declanşează de obicei un sindrom de abstinenţă foarte sever.
Toleranţa constă în faptul că, în timp, pentru a se obţine anumite efecte ale drogului
trebuie administrate doze din ce în ce mai mari. În cazul opioizilor toleranţa poate atinge uneori
valori absolut impresionante. Dacă doza obişnuită de heroină este în jur de 5 mg, un morfinoman
tolerant poate ajunge să suporte doze de până la 5 g de heroină pe 24 de ore. Toleranţa în cazul
opioizilor este încrucişată pentru toţi opioizii şi este o toleranţă de tip farmacodinamic, organismul
obişnuindu-se efectiv cu efectele drogului. Toleranţa nu se instalează chiar pentru toate efectele
morfinei. Se instalează toleranţă pentru majoritatea efectelor psihofarmacologice ale morfinei,
cum ar fi euforia, efectul anxiolitic, creşterea capacităţii de imaginaţie şi a capacităţii de a accepta
absurdul. Fenomenul este foarte important pentru că acestea sunt în fapt efectele căutate de
morfinoman şi pentru atingerea lor morfinomanul este tentat să utilizeze doze din ce în ce mai
mari. Se instalează de asemenea toleranţă faţă de reacţiile adverse ale drogului cum ar fi efectul de
deprimare a respiraţiei şi efectul vomitiv. Aceasta este de asemenea important pentru că
morfinomanul nu numai că doreşte să-şi administreze doze din ce în ce mai mari, dar şi poate să
realizeze acest lucru prin creşterea suportabilităţii drogului. În ceea ce priveşte efectul analgetic
se dezvoltă toleranţă faţă de efectul morfinei în durerea fazică, dar toleranţa este extrem de
slabă faţă de efectul analgetic al morfinei în durerea tonică. Fenomenul este deosebit de
important pentru utilizarea clinică a morfinei pentru tratamentul durerilor cronice. Pe termen
lung în tratamentul durerilor cronice practic nu trebuie crescute dozele, deoarece nu se instalează
toleranţă faţă de efectul analgetic, dar morfina devine din ce în ce mai bine suportată, deoarece
organismul devine tolerant faţă de reacţiile adverse ale medicamentului. Există studii clinice care
demonstrează că, utilizată pe terment lung în tratamentul durerilor neoplazice, nu este nevoie de
creşterea dozelor de morfină mai mult decât s-ar putea explica prin agravarea bolii. Toleranţa la
morfină se instalează relativ reprede, începând cu a doua săptămână de utilizare.
La oprirea administrării toleranţa scade de asemenea relativ repede, fiind mult
diminuată după 3 zile de pauză şi dispărând practic după cca. 10 zile. Această diminuare
rapidă a toleranţei este unul din cei mai importanţi factori care face ca în toxicomania de stradă să
se întâlnească, relativ frecvent, fenomenul de supradoză. Morfinomanul care este constrâns, din
considerente diverse, să facă o pauză de câteva zile în administrarea drogului (spre exemplu nu
are bani sau nu îşi găseşte dealer-ul), la reluarea administrării, dacă îşi administrează aceeaşi doză
cu care era obişnuit înainte de pauză, prin dispariţia toleranţei se poate întâmpla ca această doză
să fie prea mare şi să apară fenomene de intoxicaţie acută, inclusiv cu oprirea respiraţiei şi moarte.
 Tratamentul intoxicaţiei acute cu morfină sau cu alţi opioizi constă în principal în
administrarea de antagonişti opioizi.
Psihotoxicitatea, după cum îi spune numele, constă în producerea unor fenomene psihice
de tip toxic. Creşterea exagerată a imaginaţiei şi chiar euforia, spre exemplu, sunt în fapt efecte
psihotoxice. Un aspect, probabil foarte important, de tip psihotoxic este însă scăderea remarcabilă
a discernământului. Morfinomanul nu mai este capabil să aprecieze valoarea exactă a lucrurilor,
faptelor, fenomenelor sociale, etc. Practic, pentru morfinomanul în sindrom de abstinenţă, singurul
lucru care prezintă importanţă este procurarea drogului şi întregul său comportament este
orientat către atingerea acestui scop.
Tratamentul morfinomaniei : 2 etape.
1. Într-o primă etapă se pune problema întreruperii administrării drogului în condiţii de
siguranţă pentru pacient. În principiu se poate apela la 2 metode.
a. Una din aceste metode constă în înlocuirea toxicului, de obicei heroină, mai rar
morfină, cu un opioid cu durată lungă de acţiune, de obicei metadonă, şi ulterior
oprirea administrării metadonei. Metadona, având un timp de înjumătăţire lung,
determină, la oprirea administrării ei, un sindrom de abstinenţă mai slab exprimat,
mai bine suportat şi mult mai puţin periculos.
b. Ce-a de-a doua metodă constă în oprirea bruscă a administării drogului şi
tratamentul simptomatic al manifestărilor sindromului de abstinenţă. Starea
de excitaţie psihomotorie se poate trata cu medicamente sedative sau anxiolitice de
tip diazepam, durerile generalizate se pot trata cu analgetice neopioide de tip
paracetamol, diareea se poate trata cu antidiareice obişnuite, spre exemplu
codeină. În general după 7-10 zile manifestările sindromului de abstinenţă dispar
complet. Încercările de diminuare progresivă a dozelor de opioid şi ulterior
încetarea administrării de obicei nu dau rezultate bune.
2. În ceea ce priveşte ce-a de-a doua etapă de tratament al morfinomaniei, care presupune
măsuri care să împiedice reluarea toxicomaniei, este o etapă de durată lungă, extrem de
dificilă şi, în general, cu rezultate slabe. Aceasta presupune mai puţin măsuri medicale cât
mai ales măsuri psihologice şi sociale, scoaterea din anturaj, etc.
 Agoniştii receptorilor opioizi

1. Morfina acţionează agonist asupra tuturor tipurilor de receptori opioizi cu

excepţia receptorilor ORL, dar are un efect mai intens asupra receptorilor opioizi de
tip µ.
a. Principala utilizare terapeutică a morfinei este ca analgezic. Este cel mai
puternic analgetic şi este mai eficace în durerile cronice decât în durerile acute.
b. Farmacocinetica morfinei.
• Efectul analgetic al morfinei este maxim la cca. o oră de la administrare
şi se menţine aproximativ 4-6 ore.
• Doza analgezică obişnuită este de 10 mg administrată de obicei pe cale
subcutanată. Se apreciază că doza de 10 mg administrată prin injecţie
subcutanată este aproximativ echivalentă din punct de vedere
analgetic cu doza de 60 mg administrată pe cale orală. Administrată la
intervale regulate de timp pe cale orală, absorbţia digestivă a morfinei
creşte astfel încât se poate ajunge ca doza de 10 mg morfină
administrată prin injecţie subcutanată să fie echivalentă cu doza de 30
mg morfină administrată pe cale orală.
• Eliminarea morfinei din organism se face prin metabolizare hepatică,
având un timp de înjumătăţire de aproximativ 2-3 ore. Unul din
metaboliţii săi, glucuronilmorfina, are efect analgetic mai intens decât
morfina dar se elimină rapid pe cale urinară. Morfina se utilizează în
principal ca analgezic pentru tratamentul durerilor intense care nu
răspund la alte mijloace terapeutice. Obişnuit se administreză prin
injecţii subcutanate în doză de 10 mg pentru o dată. Există şi preparate
orale de morfină utilizate în general în tratamentul durerilor cronice.
Dozele sunt de regulă de 60 mg pentru o dată, dacă medicamentul se
administrează rar, la nevoie, sau de 30 mg pentru o dată dacă
medicamentul se administrează pe termen lung la intervale regulate de
timp.
• Există şi preparate orale de morfină cu absorbţie controlată care se pot
administra la intervale de 12 ore.
 • În durerile neoplazice cronice morfina se poate administra de
asemenea în mod continuu cu ajutorul pompelor automate de perfuzie,
fie pe cale sistemică, fie peridural.
• Există şi posibilitatea administrării morfinei pe cale orală sub formă de
preparate galenice standardizate de opiu cum ar fi pulberea de opiu
care conţine 10% morfină sau tinctura de opiu care conţine 1%
morfină.
• Pot fi utile ca antidiareice în cazuri selecţionate de boală. La noi în ţară
se utilizează prin tradiţie tinctura Davila care conţine 0,17% morfină şi
care utilizată pe cale orală are efect antidiareic fiind practic lipsită de
reacţii adverse datorită absorbţiei reduse a morfinei.

2. Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei care are practic aceleaşi

proprietăţi cu morfina. Are însă potenţă mai mare decât morfina, în administrare
injectabilă doza de 10 mg morfină fiind echivalentă din punct de vedere
analgezic cu doza de 1,5 mg hidromorfonă. Datorită potenţei mai mari volumul
injectabil este mai mic, ceea ce poate constitui un avantaj în cazul administrării pe
termen lung de injecţii subcutanate sau intramusculare.

3. Heroina este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor receptorilor opioizi

având practic toate efectele morfinei, cu unele particularităţi. Potenţa heroinei este
aproximativ de 2 ori mai mare decât potenţa morfinei, doza de 10 mg morfină fiind
echivalentă cu aproximativ 5 mg de heroină. În plus heroina pare să străbată mai
bine decât morfina bariera hemato-encefalică. Acesta este probabil motivul pentru
care heroina dezvoltă mai repede decât morfina toleranţă şi sindrom de abstinenţă. În
unele ţări, spre exemplu în Anglia, heroina este utilizată ca analgezic fiind o alternativă
a morfinei.

4. Metadona este de asemenea un agonist al tuturor receptorilor opioizi având o

potenţă analgezică asemănătoare morfinei. Spre deosebire de morfină însă
metadona se absoarbe mult mai bine digestiv dozele administrate pe cale injectabilă şi
dozele administrate pe cale orală fiind aproximativ egale din punct de vedere al
efectului analgezic. De asemenea spre deosebire de morfină metadona are un T1/2
mai lung, în jur de 35 de ore. Efectul său are o durată de aproximativ 3-5 ore după o
singură administrare dar în administrări repetate durata efectului se alungeşte mult.
  Timpul de înjumătăţire lung face de asemenea ca metadona, dacă se întrerupe
brusc o administrare de lungă durată, să dezvolte un sindrom de abstinenţă
care se instalează mai tardiv şi este mai bine suportat. Aceasta permite
utilizarea metadonei în cura de dezintoxicare a morfinomanilor. Practic se
înlocuieşte morfina sau heroina cu metadonă şi ulterior se opreşte brusc
administrarea metadonei, sindromul de abstinenţă fiind astfel mai tardiv, mai
puţin spectaculos, mai puţin periculos şi mai uşor de contracarat.
 Administrarea de metadonă produce practic aceleaşi efecte ca şi
administrarea de morfină sau heroină. Din punct de vedere strict medical şi
farmacologic, înlocuirea morfinei sau heroinei cu metadonă înseamnă practic
înlocuirea toxicomaniei la morfină sau heroină cu toxicomania la metadonă,
morfina, heroina şi metadona având practic aceleaşi efecte.

5. Petidina (meperidina; Mialgin) este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor

receptorilor opioizi dar cu altă structură chimică decât morfina, petidina având o
structură chimică oarecum intermediară între morfină şi atropină.
 Potenţa analgezică a petidinei este de aproximativ 10 ori mai mică decât
potenţa analgezică a morfinei, doza de 10 mg morfină fiind echivalentă din
punct de vedere analgezic cu doza de 100 mg petidină.
 În plus faţă de morfină însă petidina are şi efect parasimpatolitic. Aceasta
face ca, spre deosebire de morfină, petidina să nu producă mioză, uneori poate
produce chiar midriază uşoară, iar administrată în tratamentul colicilor să
nu agraveze spasmul sfincterelor aşa cum face morfina. Petidina este
utilizată ca analgezic, având practic aceleaşi indicaţii ca şi morfina. Este
însă preferată morfinei în tratamentul colicilor.

6. Codeina este un agonist al tuturor receptorilor opioizi care seamănă foarte bine din
punct de vedere al structurii chimice cu morfina. Practic codeina este metilmorfină.
1. În organism codeina se poate transforma în morfină prin demetilare şi este
posibil ca unele efecte ale codeinei să fie de fapt efecte ale morfinei formată în
organism prin demetilarea codeinei.
2. Codeina diferă relativ mult de morfină din punct de vedere al efectelor sale
asupra organismului. Efectul analgezic al codeinei este slab comparativ cu
al morfinei, apreciindu-se că efectul analgezic al codeinei este aproximativ
de aceeaşi intensitate cu efectul analgezic al paracetamolului sau
 aspirinei, iar riscul codeinei de a produce toxicomanie şi dependenţă este
practic neglijabil. Au fost semnalate şi cazuri de toxicomanie şi dependenţă la
codeină dar acestea sunt foarte rare, apar numai la utilizarea îndelungată a unor
doze foarte mari şi este posibil să fie datorate morfinei formate în organism
prin metabolizarea codeinei.
3. În schimb codeina menţine un intens efect antitusiv şi un efect de încetinire a
tranzitului intestinal. Efectul antitusiv al codeinei se manifestă la doze mai
mici decât efectul analgetic, dozele de codeină utilizată ca antitusiv fiind de 15-
30 mg pe când dozele de codeină utilizate ca analgetic sunt de 30-60 mg.
4. Efectul antitusiv constituie principala utilizare terapeutică a codeinei,
medicamentul fiind indicat în tratamentul tusei seci, spastice, iritative.
5. Efectul de încetinire a tranzitului intestinal permite utilizarea codeinei în
tratamentul anumitor cazuri selecţionate de boli diareice iar într-un alt
context, constipaţia este una din reacţiile adverse comune ale codeinei.
6. Codeina este de asemenea utilizată ca analgezic, fie în compoziţia unor
preparate numite antinevralgice, când medicamentul se utilizează în general în
doze mici de 10-30 mg în combinaţie cu alte anlgezice de tip antipiretic
antiinflamator, fie ca atare, de regulă în oncologie, când se utilizează în doze
relativ mari, de 30-60 mg pentru o dată, de regulă înaintea introducerii morfinei
ca analgezic curent în terapia acestor bolnavi.

7. Fentanilul, spre deosebire de opioizii de mai sus, este un agonist selectiv asupra
receptorilor opioizi de tip µ, şi are o potenţă de aproximativ 100 de ori mai mare
decât morfina.
• Faptul că fentanilul nu acţionează pe receptorii k face ca medicamentul să nu
prezinte efecte specifice acestor receptori precum disforia, halucinaţiile sau
creşterea diurezei.
• Este de asemenea un medicament foarte liposolubil şi se elimină din organism
prin metabolizare foarte lentă la nivelul ficatului. Dacă se administrează pe cale
injectabilă intravenoasă pătrunde foarte rapid în creier, ceea ce face să aibă un
efect foarte rapid şi intens dar de scurtă durată, deoarece medicamentul este
repede redistribuit din creier către ţesutul adipos. Aceasta permite utilizarea sa
în anesteziologie în asociaţie cu droperidolul.
• Ca analgezic fentanilul se utilizează în administrare transdermică cu
ajutorul unor dispozitive care permit absorbţia lentă şi controlată în mod
 continuu pentru o perioadă de aproximativ 3 zile (72 de ore). Această
absorbţie lentă continuă face ca medicamentul să realizeze concentraţii
progresiv crescătoare în paralel în ţesutul adipos şi în creier, până la valori care
ulterior se stabilizează în platou.
• În această formă de utilizare efectul analgetic al medicamentului se instalează
lent, în 24-48 de ore de la aplicarea dispozitivului transdermic, se menţine
constant pe perioada cât există un astfel de dispozitiv aplicat pe tegumente şi
dispare după aproximativ 12-24 de ore de la înlăturarea dispozitivului
transdermic. Sub această formă fentanilul se utilizează pentru tratamentul
durerilor cronice şi continue ale bolnavilor neoplazici.

Agoniştii-antagonişti ai receptorilor opioizi

Substanţele din această grupă acţionează agonist asupra receptorilor opiozi de tip k
şi antagonist asupra receptorilor opioizi de tip µ. Ele se utilizează ca analgezice sau pentru
a antagoniza deprimarea respiratorie produsă de agoniştii receptorilor µ, în funcţie de
raportul între doza care stimulează receptorii k şi doza care blochează receptorii µ.
Pentazocina (Fortral) este un medicament opioid care este agonist asupra
receptorilor opioizi de tip k şi antagonist asupra receptorilor opioizi de tip µ.
• Efectul agonist asupra receptorilor k este probabil mai intens decât efectul
antagonist asupra receptorilor µ astfel încât, acţionând asupra receptorilor k,
pentazocina prezintă efect de analgezie spinală.
• Potenţa sa este mai mică decât potenţa morfinei, doza de 10 mg morfină fiind
aproximativ echivalentă cu doza 50 mg pentazocină în administrare parenterală.
• În administrare orală efectul analgezic al pentazocinei este mai slab, probabil
datorită biodisponibilităţii reduse ca urmare a metabolizării sale la primul pasaj
hepatic.
• Neavând efecte agoniste asupra receptorilor µ pentazocina nu prezintă efectele
specifice morfinei şi datorate stimulării acestor receptori.
• În schimb prezintă efecte caracteristice stimulării receptorilor k printre care, la
doze mari, stare de disforie şi halucinaţii, iar deprimarea respiratorie este
slabă. Riscul de dependenţă este mai mic decât în cazul morfinei dar nu este
neglijabil.
 • Dacă se administrează morfinomanilor sau la persoane în tratament cronic cu
opioizi agonişti ai receptorilor µ, prin blocarea acestora pentazocina poate declanşa
un sever sindrom de abstinenţă.
• Pentazocina poate de asemenea să diminueze deprimarea respiratorie acută
produsă de dozele mari de agonişti ai receptorilor µ dar de obicei se utilizează rar
pentru această indicaţie.
• De obicei, pentazocina se utilizează ca analgezic având aproximativ aceleaşi
indicaţii ca şi morfina şi reprezentând în general o etapă de analgezie
premergătoare deciziei de a se apela la morfină.

Nalorfina este de asemenea un agonist al receptorilor opoizi de tip k şi un

antagonist al receptorilor opioizi de tip µ.
• Spre deosebire de pentazocină, în cazul nalorfinei efectele blocante ale
receptorilor opioizi de tip µ se manifestă la doze de aproximativ 10 ori mai
mici decât efectele agoniste asupra receptorilor opioizi de tip k.
• Aceasta face ca nalorfina să se utilizeze în principal pentru combaterea
deprimării respiratorii acute la persoanele cu intoxicaţie acută cu agonişti ai
receptorilor opioizi de tip µ.
• Se utilizează în tratamentul supradozărilor de opioizi întâlnite în toxicomania
de stradă şi în combaterea deprimării respiraţiei produsă eventual prin
administrarea intraoperatorie de opioizi.
• Efectele analgezice produse prin stimularea receptorilor k face ca medicamentul
administrat postoperator la bolnavii care au primit intraoperator morfină sau un
alt agonist al receptorilor µ, să combată semnificativ deprimarea respiratorie fără
să antagonizeze complet efectul analgezic, ceea ce prezintă un avantaj pentru
acestă indicaţie.
• Administrat la morfinomani sau la bolnavi în tratament cronic cu opioizi
agonişti ai receptorilor opioizi de tip µ nalorfina declanşează un sever
sindrom de abstinenţă.
• Uneori poate declanşa un astfel de sindrom de abstinenţă şi la morfinomanii care
sunt trataţi cu nalorfină pentru combaterea unui fenomen de supradoză.
 • Dozele la care nalorfina prezintă efecte analgezice sunt mai mari decât dozele
la care medicamentul antagonizează deprimarea respiratorie produsă de
opioizi astfel încât nalorfina nu se utilizează ca analgezic.
• În doze mari nalorfina poate produce efecte tipice stimulării receptorilor opioizi de
tip k cum ar fi stare de disforie sau halucinaţii.

Antagoniştii receptorilor opioizi

În această grupă sunt cuprinse substanţe care blochează receptorii opioizi.

Naloxona este medicamentul prototip al acestei grupe. Ea este un blocant pur al

tuturor receptorilor opioizi cu excepţia receptorilor ORL.
• Administrată la omul normal naloxona nu produce practic nici un efect,
dar antagonizează toate efectele tuturor opioizilor, atât ale agoniştilor (de
tipul morfinei) cât şi efectele k ale agoniştilor-antagonişti (de tipul
pentazocinei).
• La persoanele dependente de opioizi naloxona declanşează un sever
sindrom de abstinenţă.
• Faptul că naloxona nu are efecte la omul normal sugerează că opioizii
endogeni se eliberează în organism mai degrabă de o manieră fazică, fără să
existe probabil un tonus opioidergic.
• Naloxona se utilizează pentru tratamentul intoxicaţiei acute cu opioizi
cum ar fi:
• supradozarea apărută la morfinomani în toxicomania de stradă,
• deprimarea respiratorie a nou-născutului din mamă care a primit
opioizi la naştere
• deprimarea respiratorie produsă de opioizi administraţi
intraoperator.
• În cazul administrării postoperatorii pentru combaterea deprimării
respiratorii produsă de opioizii administraţi intraoperator naloxona, spre
deosebire de nalorfină, are dezavantajul că înlătură nu numai deprimarea
respiratorie ci şi efectul analgetic.
 • Efectul naloxonei se instalează în 1-2 minute de la administrare şi durează
cca. 2-4 ore.

Naltrexona este un alt antagonist pur al tuturor receptorilor opioizi care

antagonizează prompt toate efectele agoniştilor opioizi fără să aibă practic efecte proprii
dacă se administrează la omul normal.
• Spre deosebire de naloxonă, naltrexona se absoarbe bine din tubul digestiv şi se
poate administra pe cale orală, iar efectul său este de relativ lungă durată
menţinându-se aproximativ 24 de ore.
• Aceste particularităţi farmacocinetice au permis utilizarea naltrexonei pentru
combaterea morfinomaniei pe termen lung. Dar naltrexona nu ameliorează rata de
revenire la toxicomanie.

Alţi opioizi

Dextrometorfanul (Tussin) este un izomer optic al unei substanţe asemănătoare

codeinei. Dextrometorfanul este izomerul dextrogir și este complet lipsit de efect
analgezic, nu produce deloc dependenţă, dar posedă proprietăţi antitusive de aceeaşi
intensitate ca şi codeina. Efectul antitusiv al dextrometorfanului se exercită foarte
probabil printr-un alt mecanism decât stimularea receptorilor opioizi.

Propoxifenul este un opioid asemănător structural cu metadona. Are proprietăţi

de tip opioid numai izomerul dextrogir, numit dextropropoxifen. Izomerul levogir,
levopropoxifenul, este lipsit de proprietăţi analgezice dar prezintă proprietăţi
antitusive.

Loperamida este un opioid asemănător petidinei, dar spre deosebire de aceasta, se

absoarbe foarte puţin din tubul digestiv şi nu străbate bariera hemato-encefalică.
Loperamida se utilizează numai în administrare orală ca antidiareic. Riscul de
toxicomanie şi dependenţă este practic nul.
Loperamida = IMODIUM