Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Farmacocinetica
Farmacocinetica
Farmacocinetica generală
Medicamentele se administrează într-un anume loc bine definit (la nivelul tubului
digestiv prin înghiţire, subcutanat sau intramuscular prin injecţie, etc.) dar sunt destinate să
acţioneze, cel mai adesea, în cu totul alt loc decât cel în care au fost administrate (ficat,
inimă, creier, etc.). Este absolut evident că medicamentele parcurg un anume drum în
organism. Farmacocinetica este o parte a farmacologiei care studiază drumul parcurs de
medicamente în organism, absorbţia, distribuţia şi eliminarea lor.
AH <=> A- + H+ (1)
[AH]
log = pKa – pH (2)
-
[A ]
în care [AH] este concentraţia formei nedisociate, iar [A -] concentraţia formei disociate şi
care este echivalentă din punct de vedere matematic cu relaţia:
[A-]
= 10(pH-pKa) (3)
[AH]
Cu cât pH-ul mediului este mai mic decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul
este mai puţin disociat, mai nepolar, adică mai liposolubil şi deci traversează cu mai multă
uşurinţă membranele biologice şi invers, cu cât pH-ul mediului este mai mare decât pK a-ul
substanţei, cu atât medicamentul disociază, este mai polar, adică mai hidrosolubil, şi deci
traversează mai greu membranele biologice. Dacă luăm exemplul acidului acetilsalicilic
(AAS), care are pKa =3,5, şi îi calculăm proporţia formei disociate în sucul gastric, la
pH=1,5 şi în sânge la pH=7,5, (valorile sunt uşor modificate pentru comoditatea calculului
matematic) obţinem următoarele valori:
- în sucul gastric:
(4)
(5)
adică numai 1 moleculă la 10000 este nedisociată, capabilă să traverseze membrana celulară,
restul fiind polare, neliposolubile.
Aceasta presupune că acidul acetilsalicilic poate trece cu uşurinţă prin difuziune din
lumenul gastric în sânge, dar trece foarte greu invers, din sânge către lumenul gastric.
Astfel de diferenţe de pH de o parte şi de alta a membranelor biologice crează un
sens al mişcării medicamentelor în organism. pH-ul acid creşte gradul de disociere a bazelor
slabe şi scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin creşte gradul de disociere al acizilor
slabi şi scade ionizarea bazelor slabe. Uneori este posibilă modificarea în scop terapeutic a
pH-ului anumitor compartimente în vederea dirijării circulaţiei medicamentelor. Spre
exemplu, alcalinizarea urinii favorizează eliminarea medicamentelor acide, pe când
acidifierea sa, pe a celor alcaline, în ambele cazuri prin creşterea proporţiei formei polare,
hidrosolubile, şi scăderea consecutivă a reabsorbţiei tubulare.
Transportul activ presupune traversarea membranelor biologice cu consum de
energie şi împotriva gradientului de concentraţie. Transportul activ este realizat de anumite
proteine inserate în membrana celulară care poartă numele de proteine transportoare sau
transportori. Un astfel de transportor se cuplează cu molecula de medicament la una din
suprafeţele membranei celulare, după care are lor modificarea conformaţiei sterice a
moleculei transportoare astfel încât medicamentul este transmis pe cealaltă suprafaţă a
membranei unde este eliberat.
Energia necesară acestui transport este obţinută fie direct prin cuplarea cu o
moleculă de ATP, ca în cazul transportorilor ABC (ATP binding cassette), fie indirect,
utilizând o substanţă a cărei concentraţie crescută a fost realizată printr-un transport care a
presupus consum de energie, spre exemplu prin schimb cu ioni de sodiu a căror concentraţie
extracelulară a fost crescută cu consum de energie de către Na+/K+ –ATP-aza membranară,
ca în cazul transportorilor SLC (solute carrier transporter).
Unii transportori transportă medicamentele din spaţiul extracelular în interiorul
celulei şi se numesc importeri, alţii, invers, scot medicamentele din interiorul celulelor, şi se
numesc exporteri. De obicei, există o anume configuraţie a acestor transportori la nivelul
diferitelor organe care asigură un anume flux al substanţelor chimice prin organul respectiv,
flux care este numit uneori transport vectorial. Astfel spre exemplu, la nivelul ficatului
există importeri care introduc anumite substanţe chimice în citoplasma hepatocitelor şi
există exporteri care scot substanţe chimice fie către lumenul capilarelor sanguine fie către
lumenul capilarelor biliare. La nivelul celulelor epiteliale ale nefronului există mai multe
tipuri de transportori de anioni organici numiţi OAT (organic anion transporter) şi de
transportori de cationi organici numiţi OCT (organic cation transporter), unii importeri,
situaţi la nivelul membranei bazale a celulei peritubulare renale, care introduc substannţele
chimice în citoplasma acestor celule, alţii exporteri, situaţi la nivelul polului luminal al
celulei peritubulare renale, care scot substanţele chimice din interiorul celulei peritubulare
renale în lumenul tubular, în cadrul procesului numit secreţie tubulară.
Transportul activ este saturabil, având o valoare maximă care nu poate fi depăşită, în
funcţie de numărul de molecule transportoare disponibile. Transportul activ depinde, de
asemenea, de disponibilul energetic al sistemului.
Aceşti transportori pot avea un rol foarte important în derularea tuturor proceselor
farmacocinetice. Unii pot interveni în absorbţia digestivă a medicamenelor, fie în sensul
absorbirii acestora din tubul digestiv prin transport activ, dacă transportorii sunt importeri,
fie invers, contracarând într-o oarecare măsură absorbţia medicamentelor prin difuziune
pasivă, dacă transportorii sunt exporteri. Alţii pot interveni în distribuţia medicamentelor
favorizând sau împiedicând pătrunderea unor medicamente în anumite zone ale
organismului. Spre exemplu, la nivelul barierei hematoencefalice există unii transportori
(exporteri) care contracarează parţial pătrunderea medicamentelor liposolubile în lichidul
cefalorahidian prin difuziune simplă. Un alt exemplu îl constituie un transportor ABC
cunoscut sub numele de glicoproteina P, un exporter care scoate foarte multe medicamente
anticanceroase din interiorul celulelor canceroase, care creşte cantitativ mult în membranele
celulelor respective în cursul tratamentului cu medicamente anticanceroase, astfel încât
aceste celule devin rezistente la foarte multe medicamente anticanceroase (polirezistente). Şi
există, de asemenea, transportori care intervin în eliminarea medicamentelor din organism,
spre exemplu prin secreţia tubulară a medicamentelor la nivelul nefronului (transportorii
OAT şi OCT). Activitatea cel puţin a unora din aceşti aceşti transportori poate fi modificată
prin substanţe chimice, inclusiv medicamente, rezultând în acest fel variate interacţiuni
farmacocinetice care constau în fapt din modificarea circulaţiei unor medicamente în
organism prin intermediul altor medicamente administrate concomitent.
O formă aparte de transport activ o reprezintă difuziunea facilitată care este în fapt
un transport activ realizat în sensul gradientului de concentraţie.
Alte forme de traversare a membranelor biologice presupun implicarea porilor apoşi.
La nivelul membranelor celulare există o serie de pori apoşi sau canale pentru apă numite
aquaporine (AQP). Aceste aquaporine sunt proteine transmembranare formate din 4
subunităţi care delimitează între ele un por sau un canal prin care apa poate să străbată
membrana celulară lipidică. Au fost descrise la om 13 asemenea aquaporine notate de la
AQP0 la AQP12. Unele sunt extrem de selective pentru apă iar altele permit şi trecerea altor
molecule de dimensiuni relativ mici cum sunt glicerolul sau unii nitriţi, acestea din urmă
fiind numite şi aquagliceroporine. Unele aquagliceroporine, cum este aquagliceroporina
AQP9, permit chiar trecerea unor baze azotate şi chiar a unor medicamente anticanceroase.
Există însă, în afară de aquaporine, şi unii pori apoşi situaţi la nivelul joncţiunilor
laterale dintre celulele endoteliale. Aceşti pori apoşi sunt în general de mari dimensiuni
permiţând extravazarea chiar a unor molecule de dimensiuni relativ mari. Dimensiunile
acestor pori par să varieze în funcţie de starea funcţională a endoteliului astfel încât, în caz
de inflamaţie, permit chiar extravazarea unor proteine.
Tabel 2.1. Exemple de medicamente substrat ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (care
sunt metabolizate de această izoenzimă), medicamente inductoare ale acestei izoenzime (care îi cresc
activitatea) şi medicamente inhibitoare ale respectivei izoenzime (care îi scad activitatea).
Medicamente substrat al izoenzimei Medicamente Medicamente
inductoare ale inhibitoare ale
izoenzimei izoenzimei
Alcaloizi din vinca, Alcaloizi ergot, Alfentanil, Carbamazepină Anastrozol
Alprazolam, Amiodaronă, Amitriptilină, Fenilbutazonă Chinidină
Amlodipină, Anastrozol, Astemizol, Atorvastatină, Fenitoină Cimetidină
Bepridil, Busulfan, Canabinoizi, Carbamazepină, Fenobarbital Claritromicină
Cerivastatină, Chinidină, Chinină, Ciclofosfamidă, Glucocorticoizi Clotrimazol
Ciclosporină, Cimetidină, Cisapridă, Clindamicină, Primidonă Danazol
Clonazepam, Clorpromazină, Cocaină, Codeină, Rifabutină Delavirdină
Contraceptive orale, Cortisol, Dapsonă, Rifampicină Diltiazem
Delavirdină, Dexametazonă, Dextrometorfan, Sulfinpirazonă Eritromicină
Diazepam, Diltiazem, Disopiramidă, Docetaxel, Fluconazol
Donepezil, Doxorubicină, Enalapril, Eritromicină, Fluoxetină
Estrogeni oral, Etinilestradiol, Etopozidă, Fluvoxamină
Etosuximidă, Felodipină, Fentanil, Fluconazol, Indinavir
Flutamidă, Granisetron, Hidrocodonă, Itraconazol
Hidrocortison, Ifosfamidă, Imipramină, Indinavir, Ketoconazol
Isotretinoin (retinoizi), Isradipină, Itraconazol, Metronidazol
Ketoconazol, Lansoprazol, Lidocaină, Loratadină, Miconazol
Losartan, Lovastatină, Miconazol, Midazolam, Nelfinavir
Nelfinavir, Nicardipină, Nimodipină, Nisoldpină, Nevirapină
Nitrendipină, Ondansetron, Paclitaxel, Paracetamol, Norfluoxetină
Pimozidă, Pravastatină, Prednison, Progesteron, Omeprazol
Propafenonă, Rifabutină, Rifampicină, Ritonavir, Paroxetină
Salmeterol, Saquinavir, Sertralină, Sildenafil citrat, Propoxifen
Simvastatină, Sufentanil, Tacrolimus, Tamoxifen, Ranitidină
Teofilină, Terfenadină, Testosteron, Tiagabină, Ritonavir
Tretinoin, Triazolam, Troleandomicină, Verapamil, Saquinavir
Vinblastină, Vincristină, Warfarină, Yohimbină, Sertindolă
Zileuton Troleandomicină
Zafirlukast
Zileuton
Cele trei mari aspecte ale drumului parcurs de medicamente în organism, absorbţia
distribuţia şi eliminarea, sunt numite procese farmacocinetice. Toate cele trei procese
farmacocinetice debutează cu absorbţia urmată, la scurtă vreme, de îndată ce primele
molecule de medicament au ajuns în sânge, de distribuţie şi apoi, de îndată ce primele
molecule de medicament au ajuns la organul responsabil cu epurarea medicamentului, de
eliminare. Durata lor este însă diferită, cea mai scurtă durată având-o procesul de absorbţie
şi cea mai lungă durată având-o procesul de eliminare.
Procesele farmacocinetice pot fi urmărite în organism cu ajutorul unor parametrii,
numiţi parametrii farmacocinetici, unii măsurabili direct (parametrii farmacocinetici primari),
alţii calculabili pe baza măsurătorilor biologice (parametrii farmacocinetici secundari).
Probabil că, din punctul de vedere al clinicianului, cei mai importanţi parametrii
farmacocinetici sunt concentraţia plasmatică, volumul aparent de distribuţie, clearance-ul şi
timpul de înjumătăţire a medicamentului.
Fig. nr. 2.4. Evoluţia în timp a concentraţiei plasmatice a unui medicament după administrarea
intravenoasă (i.v.) şi după administrarea pe o cale de administrare care presupune absorbţie (orală,
i.m., s.c., etc.). Se constată că după administrarea pe o cale de administrare care presupune
absorbţie vârful concentraţiei plasmatice se atinge mai târziu dar eliminarea se face după aceeaşi
cinetică.
D
Vd = (6)
Cp
2.5.3. Biodisponibilitatea
După cum se arăta mai sus, biodisponibilitatea reprezintă procentul, din cantitatea de
medicament administrată, ajuns în sânge şi astfel disponibil pentru acţiune. Dacă se cunoaşte
concentraţia plasmatică (Cp) şi volumul aparent de distribuţie (Vd) se poate calcula
cantitatea totală de medicament din organism (Q):
Q = Vd x Cp (7)
Qx Vd x Cpx Cpx
Bd% = x 100 = x 100 = x 100 (8)
Qiv Vd x Cpiv Cpiv
ASCx
Bd% = x 100 (9)
ASC iv
D
Cl = (10)
ASC
unde Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului, D este doza administrată, iar ASC
este aria de sub curba de variaţie în timp a concentraţiei plasmatice.
Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea dozelor necesare
menţinerii constante a unei anumite concentraţii plasmatice de medicament. Presupunând că
dorim să menţinem constantă concentraţia plasmatică de c mg/ml, rezultă că în fiecare minut
se elimină din organism (c x Cl) mg, care vor trebui substituite. Presupunând o absorbţie de
100%, doza necesară menţinerii constante a unei concentraţii c, pentru un medicament al
cărui clearance plasmatic este Cl, va fi:
D = c x Cl x t (11)
Qs x Clint
Clorg = (13)
Qs + Clint
Clren.dig.b ClCr.b
= =>
Clren.dig.n ClCr.n
unde ClCr.b. este clearance-ul creatininei la bolnavul luat în consideraţie, ClCr.n. este
clearance-ul normal al creatininei, Clren.dig.n este clearance-ul renal al digoxinei la normal, iar
Clren.dig.b. este clearance-ul renal al digoxinei la bolnavul respectiv.
Asemenea calcule permit până la urmă calcularea unor doze adaptate de medicament
în funcţie de particularităţile funcţionale ale organelor de epurare ale bolnavului.
Q 2 - Q1 Q dQ
V = = = (18)
t 2 - t1 t dt
ultima exprimare, sub formă derivată, referindu-se la viteza instantanee. Prin măsurători
experimentale s-a constatat că această viteză poate fi exprimată prin formula:
dQ
V= = k x Cn (19)
dt
unde k este o constantă, C este concentraţia plasmatică a medicamentului, iar n, puterea lui
C, poartă numele de ordin al ecuaţiei, iar prin extrapolare, ordin al reacţiei sau ordin al
cineticii.
Dacă n=0 se vorbeşte despre o cinetică de ordinul 0, în care:
dQ
V= = k x C0 = k (20)
dt
dQ
V= =kxC (21)
dt
dQ Q
=kx (22)
dt Vd
dQ
Q k
= = constant (atât k cât şi Vd sunt constante) (23)
dt Vd
D
Cpl = (24)
Cl x i
unde prin Cpl s-a notat concentraţia plasmatică în platou, D este doza administrată, i este
intervalul între administrări, iar Cl este clearance-ul plasmatic al medicamentului.
Timpul de înjumătăţire depinde de volumul de distribuţie şi de clearance-ul
plasmatic al medicamentului, putând fi calculat după formula:
Vd Vd
t1/2 = (ln(2))x = 0,696 x (25)
Cl Cl
unde t1/2 este timpul de înjumătăţire, Vd este volumul aparent de distribuţie, iar Cl este
clearance-ul plasmatic al medicamentului.