PREPARATE PARENTERALE

Preparate injectabile

Preparatele injectabile sunt soluţii, suspensii, emulsii sau pulberi sterile care se
dizolvă sau se suspendă într-un solvent steril înainte de folosire, sunt repartizate în fiole
sau în flacoane și sunt administrate prin injectare.
Preparatele parenterale se deosebesc de alte tipuri de forme farmaceutice prin
faptul că aceste preparate trebuiesc să fie obligatoriu sterile, lipsite de impurităţi
pirogene sau endotoxine bacteriene. De asemenea, este necesar ca materiile prime
folosite la formularea lor să aibă un înalt grad de puritate fizică, chimică și
microbiologică, iar recipientele de condiţionare primară să îndeplinească cerinţele
specificate pentru utilizarea parenterală.
Toate aceste exigenţe se datorează faptului că aceste preparate se administrează
parenteral si este necesară asigurarea eficacitaţii terapeutice, a siguranţei clinice și
inocuitaţii preparatelor. Acestea sunt și motivele pentru care natura excipienţilor și a
solvenţilor este restricţionată, iar utilizarea lor se face după o prealabilă testare.
Factorii care influenţează formularea preparatelor parenterale:
-caracteristicile căii de administrare;
-volumul care este administrat;
-tipul formei farmaceutice;
-durata acţiunii și răspunsul terapeutic urmărit;
-starea patologică a pacientului.

Căile de administrare cele mai folosite sunt:

1.calea intravenoasă
Această cale este cea mai folosită și cea mai importantă dintre căile parenterale.
Administrarea medicamentelor se face direct în fluxul sanguin și se asigură astfel un
efect terapeutic imediat deoarece în acest caz biodisponibilitatea este maximă. Injectarea
se face de obicei la încheietura braţului deoarece la acest nivel se găsesc venele mari și
superficiale, ceea ce le face ușor de accesat. Debitul mare de sânge la acest nivel
favorizează diluarea rapidă a preparatului parenteral și astfel sunt reduse eventualele
iritaţii provocate de unul din componenţii preparatului administrat.
Pe cale intravenoasă se administrează volume de pâna la 20 ml în cazul
preparatelor injectabile, administrarea făcându-se lent.
2. calea intramusculară
Calea intramusculară este foarte utilizată, injectarea făcându-se în masa musculară
striată, la distanţă de principalii nervi și vasele de sânge. Înjectarea se face lent, pentru a
se evita o destindere bruscă a mușchiului. Volumul care se administrează pe această
cale este de pâna la 5 ml, în funcţie de tipul de preparat: soluţie, emulsie, suspensie. De
regulă produsul injectat formează un depozit la locul de administrare din care
substanţa medicamentoasă difuzează lent în ţesuturile înconjurătoare. Ca efecte
secundare care pot să apară la acest tip de administrare: abcese, chisturi, hematoame,
formarea de cicatrici determinate în special de o tehnică greșită de administrare.
3. calea subcutanată
In cazul administrării subcutanate administrarea se face sub suprafaţa pielii, în
ţesutul subcutanat, de obicei pe partea exterioară a braţului. Volumele administrate în
acest caz sunt mici, de pănă la 2 ml soluţie sau suspensie deoarece zona este slab
vascularizată. Absorbţia substanţei medicamentoase se face treptat, în principal prin
intermediul vaselor capilare existente la acest nivel.

Avantaje:
- dozarea exactă a substanţei medicamentoase;
- acţiunea rapidă, efect imediat sau instantaneu în cazul injectării intravenoase;
- evitarea tulburărilor gastro-intestinale care apar la administrarea orală;
- se evita inactivarea unor substanţe medicamentoase de către sucurile gasrice;
- posibilitatea administrării unor medicamente care nu sunt absorbite în
intestine;
- administrarea la pacienţii inconștienţi sau în stare de vomă.

Dezavantaje:
- administrarea dureroasă, eventual iritaţii locale;
- condiţii speciale de fabricare, tehnologie complexă;
- administrarea necesită personal medical specializat.
 Clasificare:
- după locul de administrare: intradermic, subcutanat, intramuscular,
intravenos, intracardiac, intraarticular, intrarahidian, peridural;
- după gradul de dispersie: soluţii, suspensii, emulsii, pulberi, comprimate;
- după natura solventului: apoase, uleioase, soluţii în cosolvenţi;
- după modul de condiţionare: unidoză și multidoză;
- după durata de acţiune: cu efect rapid și cu acţiune prelungită.
Formularea preparatelor injectabile
Toate substanţele medicamentoase utilizate la prepararea soluţiilor injectabile
trebuie să fie pure din punct de vedere fizico-chimic și microbiologic. De obicei cele
mai stricte cerinţe privind puritatea chimică se întâlnesc la formularea soluţiilor
apoase deoarece acestea vor fi sterilizate prin metode termice când vitezele de
reacţie sunt în mare măsură accelerate de temperaturile ridicate. Cunoașterea
proprietăţilor fizice și chimice ale substanţelor medicamentoase este o cerinţă
importantă pentru obţinerea unor preparate parenterale eficiente.
Ca solvenţi se folosesc: apa distilată pentru preparate injectabile, uleiul de floarea
soarelui neutralizat. Vehiculul reprezintă componenta aflată în cantitatea cea mai mare
din punct de vedere al formulării. Alegerea solventului se face în funcţie de solubiliatea
substanţei active sau de viteza de absorbţie dorită, respectiv efectul terapeutic urmărit.
Solvenţii utilizaţi la prepararea preparatelor parenterale trebuie să corespundă
următoarelor cerinţe:
-să îndeplinească criteriile de calitate prevăzute de Farmacopee;
-să fie bine toleraƫi, neiritanƫi;
-să poată fi sterilizaƫi fără a se degrada;
-să fie ieftini deoarece se folosesc în cantităţi mari;
-să nu influenţeze solubilitatea substanţei medicamentoase;
-să nu aibă efect terapeutic propriu;
-să fie lipsiƫi de toxicitate.
Ca substanţe auxiliare se folosesc solubilizanţi (dimetilacetamida, alcool,
glicerina), agenţi de suspendare (pectina, metilceluloza), agenţi de emulsionare (tween,
PEG 300), antioxidanţi (bisulfit de sodiu, vitamina E, acid ascorbic), conservanţi
antimicrobieni pentru soluţiile injectabile care nu pot fi sterilizate în recipientul final
(alcool benzilic, tiomersal). Nu se admite adaosul conservanţilor antimicrobieni în cazul
preparatelor injectabile folosite într-un volum mai mare de 10 ml indiferent de modul
de administrare, precum și în cazul soluţiilor care se administrează intracardiac,
peridural, intraocular, intrarahidian indiferent de volumul acestora.
 Recipientele de condiţionare primară asigură protejarea preparatelor farmaceutice
faţă de acţiunea factorilor externi pe perioada de valabilitate a produsului
medicamentos. Aceste recipiente sunt realizate într-un număr mare de forme, în
conformitate cu tipul de preparat parenteral care urmează a fi condiţionat: fiole din
sticlă, flacoane mici din sticlă închise cu dopuri de cauciuc, seringi din sticla sau
plastomer, seringi preumplute și cartușe pentru seringi. Unele recipiente din sticlă sau
din material plastic includ accesorii din cauciuc sau elastomeri siliconici sau accesorii
din metal.
Intrucât preparatul vine în contact direct cu recipientul primar, componentele
recipientelor pot influenţa calitatea preparatului, toxicitatea și siguranţa sa. Acesta este
motivul pentru care selectarea recipientelor se face riguros, luându-se în considerare în
principal capacitatea lor de a menţine sterilitatea, puritatea și stabilitatea produsului,
precum și adaptarea la operaţiile din cursul fabricaţiei, rezistenţa la spargere,
comoditatea de utilizare clinică.
Modul de concepere al recipientului, metoda prin care se realizează sterilizarea și
sistemul de închidere al acestuia se aleg astfel încât să garanteze sterilitatea tuturor
părţilor recipientului care intră în contact cu preparatul parenteral. Conservarea
adecvată a anumitor preparate necesită protejarea suplimentară a recipientului prin
introducerea sa într-un înveliș protector.
Prepararea medicamentelor injectabile
Etapele preparării sunt:
- amenajarea și sterilizarea spaţiului de lucru;
- pregătirea recipientelor și a fiolelor;
- prepararea soluţiilor, emulsiilor și suspensiilor injectabile;
- înfiolarea medicamentelor injectabile;
- închiderea recipientelor;
- sterilizarea;
- signarea fiolelor și ambalarea acestora.
Pentru a evita impurificarea medicamentelor injectabile cu microorganisme sau
sporii acestora există spaţii rezervate pentru prepararea medicamentelor injectabile, cu
dimensiuni corespunzatoare în funcţie de volumul de activitate al unităţii. Principalele
compartimente sunt:
- compartimentul de recepţie și depozitare a materiilor prime, a recipientelor de
condiţionare și ambalajelor;
- compartimentul de intrare și echipare al personalului;
- compartimentul de curăţire și spălare al fiolelor și flacoanelor;
 - compartimentul de uscare;
- compartimentul de preparare și păstrare al apei distillate;
- compartimentul de preparare al medicamentelor injectabile;
- compartimentul de sterilizare;
- compartimentul de control;
- compartimentul de finisare ;
- compartimentul de depozitare.
Amplasarea acestor compartimente trebuie să se facă astfel încât etapele de
preparare să se desfășoare în flux continuu, pe o distanţă cât mai mică. Proiectarea,
construcţia și poziţionarea spaţiilor și a echipamentelor se realizează având în vedere
următoarele cerinţe:
- să protejeze produsul de contaminare;
- să permită curăţarea eficientă a tuturor zonelor de producţie;
- sa asigure un control eficient al contaminării mediului ambiental;
- să evite riscul de confuzie între materiale și riscul de contaminare încrucișată
între produsele fabricate pe aceeași linie de producţie sau în același spaţiu;
- sa asigure protecţia produsului și a operatorilor și confortul lucrătorilor în spaţiul
de lucru.
Sterilizarea suprafeƫelor interne a încăperilor și a mobilierului se face cu soluţii ale
unor substanţe antimicrobiene (soluţii de fenosept 0,4-0,5%, soluţii de bromocet 5-10%,
soluţie de hipoclorit de sodiu 2-3%), iar pentru sterilizarea aerului se folosesc lămpi
germicide, aerosoli cu propilenglicol sau dispozitive moderne de filtrare a aerului.
Substanţele active se prelucrează sub formă de soluţii, suspensii sau emulsii
injectabile. Pulberile pentru preparate injectabile se dizolvă înainte de folosire în
volumul de solvent prevăzut. Prepararea se face la volum pentru a fi în concordanţă cu
modul de administrare. Se utilizează baloane cotate în care se dizolvă într-un volum
mic de lichid substanţele active, apoi se completează cu solventul respectiv până la
volumul final. Soluţiile injectabile se izotonizează prin adăugarea clorurii de sodiu. Apa
este cel mai folosit solvent la obţinerea preparatelor parenterale deoarece este foarte
bine tolerată de organism, dizolvă foarte multe substanţe medicamentoase și este
convenabilă din punct de vedere economic.
La prepararea suspensiilor injectabile se ţine seama de mărimea particulelor
pentru a corespunde probei de pasaj (trecerea integrală a suspensiei prin acul de seringă
nr.16). Agenţii de suspendare cei mai utilizaţi sunt soluţiile coloidale de
carboximetilceluloză sodică, metilceluloză, polivinilpirolidona sau pentru soluţii
uleioase stearat de aluminiu. Ca solvent se utilizează soluţiile fiziologice de clorură de
sodiu. Suspensiile se prepară pe cale aseptică deoarece daca s-ar steriliza prin caldură
substanţa activă s-ar dizolva parţial sau total iar prin răcire apar modificări legate de
mărimea particulelor.
Emulsiile sunt de tipul U/A, faza lipofilă fiind reprezentată de uleiuri naturale,
semisintetice sau sintetice. Ca emulgatori se utilizează polisorbaţi, monogliceride
acetilate, gelatina. Mărimea particulelor nu trebuie să depășească 5 micrometri în
diametru pentru a nu produce embolie pulmonară.
Principalele metode de control ale medicamentelor injectabile sunt legate de
aspect, culoare, pH, impurităţi pirogene, sterilitate, uniformitatea volumului și
uniformitatea masei. Soluţiile injectabile trebuie să fie izotonice cu sângele pentru a fi
compatibile cu eritrocitele din sânge, bine tolerate de ţesuturi, nedureroase la
administrare și usor absorbabile. Soluţiile parenterale apoase care au aceeași presiune
osmotică cu fluidele biologice se numesc soluţii izotonice. Cei mai folosiţi agenţi
izotonizanţi sunt clorura de sodiu dintre electroliţi și glucoza dintre neelectroliţi.
Prin ajustatrea pH-ului unei soluţii se urmărește realizarea stabilităţii optime a
substanţei medicamentoase și asigurarea toleranţei preparatului la administrare.
Sistemele tampon folosite pentru ajustarea pH-ului unui preparat injectabil nu trebuie
să perturbe buna funcţionare a sistemelor tampon fiziologice.
 Preparatele perfuzabile

Preparatele perfuzabile sunt soluţii apoase sau emulsii U/A izotonice, sterile și
apirogene care se administrează intravenos, în volume de 100 ml sau mai mari, cu ajutorul
unor dispozitive de perfuzare.

Avantaje:
- au o aplicabilitate multiplă: pot fi folosite pentru alimentaţie, înlocuiesc apa
pierdută din organism;
- sunt ușor asimilate de organism fiind în general soluţii apoase;
- pot fi folosite ca vehicule pentru dizolvarea substanţelor medicamentoase;
- produc efect sistemic direct;
- reprezintă un mijloc temporar de tratament;
- înlocuirea unor pierderi masive de sânge.

Dezavantaje:
- fabricare și condiţionare costisitoare;
- timp de administrare îndelungat;
- complicaţii în cazul interacţiunii dintre diferite medicamente;
- riscul apariţiei septicemiei, hepatită în cazul administrării unor preparate
contaminate;
- pot fi administrate doar în spital, sub strict control medical.
Diferenţe între perfuzii și medicamentele injectabile:
- perfuziile se administrează în volum mai mare, până la 1-2 litri în 24 de ore și
administrarea durează până la 1-2 ore;
- perfuziile se administrează doar intravenos;
- perfuziile sunt de obicei soluţii apoase, mai rar de tip emulsie;
- la perfuzii izotonia este o condiţie obligatorie;
- nu sunt admiși conservanţi, agenţi de ajustare a pH-ului și stabilizanţi la
prepararea perfuziilor;
- perfuziile nu conţin întotdeauna substanţe medicamentoase.
Substanţele folosite la prepararea perfuziilor trebuie să îndeplinească condiţiile de
calitate impuse de farmacopee sau de normele în vigoare. Din punct de vedere
tehnologic prepararea perfuziilor nu diferă de a medicamentelor injectabile. La
preparare se iau măsuri pentru asigurarea stabilităţii fizico-chimice și microbiologice.
Ambalarea perfuziilor se face în flacoane de sticlă sau recipiente de material plastic. PH-
ul preparatelor perfuzabile trebuie să fie apropiat de neutralitate. Soluţiile perfuzabile
se filtrează prin materiale filtrante adecvate până când se obţin soluţii perfect limpezi.

Clasificarea perfuziilor:
- perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic: sol de KCl și Na Cl;
- perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic: sol de Na Cl, de arginina, de
lactat de sodiu, de hidrogenocarbonat de sodiu;
- perfuzii cu substanţe energetice: sol. de glucoză, fructoză, manitol;
- perfuzii pentru metabolismul reconstituant: sol. de aminoacizi;
- perfuzii înlocuitoare de plasmă: sol. de dextran, de polivinilpirolidonă;
- perfuzii medicamentoase: cu metronidazol, tinidazol;
- soluţii pentru dializa peritoneală și hemodializă: electroliti, glucoză, sorbitol.
Conservarea soluţiilor perfuzabile se face în recipiente închise etanș.
Farmacopeea prevede ca metode de sterilizare urmatoarele:
1.pentru preparatele condiţionate în recipientul final:
- sterilizarea cu vapori de apă sub presiune;
-sterilizarea prin căldură uscată;
- sterilizarea cu gaz.
2.pentru preparatele care nu pot fi sterilizate în recipientul final:
-sterilizarea prin filtrare;
-prepararea pe cale aseptică.
Sterilizarea bazată pe acţiunea căldurii uscate sau umede, pe acţiunea radiaţiilor
sau pe mecanismul de filtrare reprezintă metode fizice de sterilizare. Sterilizarea cu
gaze este o metodă chimică de sterilizare. Sterilizarea la autoclav se efectuează de obicei
la 120̊ C timp de cel puţin 15 minute sau la 115 ̊ C cel putin 30 de minute. Se pot folosi și
alte condiţii de temperatură și durată de sterilizare a căror eficacitate a fost dovedită.
Condiţiile de sterilizare la etuvă sunt de 160 ̊ C timp de 3 ore, de 170 ̊ C cel puţin o oră,
respectiv 180 ̊ C cel puţin 30 de minute.
Sterilizarea cu gaz se folosește la produsele care nu rezistă la temperaturi ridicate
necesare sterilizării termice și care sunt compatibile cu gazul sterilizant. In mod frecvent
se folosește ca și gaz sterilizant oxidul de etilenă și se folosește doar atunci când nici o
altă metodă de sterlizare nu mai poate fi aplicată.
Sterilizarea prin flitrare reprezintă o metodă de îndepărtare fizică a
microorganismelor sub formă vegetativă sau sporulată dintr-un preparat lichid, prin
trecerea soluţiei de sterilizat printr-un material poros. Membranele filtrante au
dimensiunea porilor sub 0,22 micrometri.
 Prepararea pe cale aseptică se foloseste în cazul produselor care nu pot fi
sterilizate în recipientul final. Echipamentul de lucru al personalului, solvenţii,
ustensilele, recipientele trebuiesc sterilizate în prealabil. Toate operaţiunile se vor
efectua în condiţii aseptice.