Substanţe auxiliare

Solvenţi şi vehicule
Pentru prepararea în farmacie sau fabricarea în industrie a formelor oftalmice lichide se
utilizează: apa distilată,
proaspăt fiartă şi răcită (pentru dezaerare şi sterilizare), apa pentru preparatele injectabile din
F.R.X., soluţii tampon izotonice sterile sau uleiul de floarea soarelui neutralizat şi sterilizat. Ca
soluţii tampon se folosesc: fosfatul, acetatul, acetat-boratul şi boratul.
Adjuvanţi
Asigurarea stabilităţii fizico-chimice, microbiologice (sterilitatea) şi toleranţa
medicamentelor oftalmice se realizează prin substanţe auxiliare : agenţi solubilizanţi, stabilizanţi,
izotonizanţi, viscozifianţi, corectori de pH şi conservanţi care trebuie să corespundă prevederilor
farmacopeei sau normelor în vigoare.
Coloranţii şi aromatizanţii nu sunt admişi în produsele oftalmice.
Alegerea şi concentraţia adjuvanţilor depinde de com- patibilităţile fizice şi chimice ale
componenetelor care se asociază şi de gradul de iritare oculară.
Pentru izotonizarea soluţiilor oftalmice se utilizează: clorura de sodiu, acetatul sau azotatul
de sodiu, acidul boric, glucoza, tampon fosfaţi etc. Cercetările experimentale au demonstrat că
limitele de clorură de sodiu tolerate sunt: 0,7-1,4%, ceea ce denotă că soluţiile hipertonice sunt mai
bine suportate; totuşi în practică s-a constat, în unele cazuri, că soluţiile hipotonice sunt mai
eficiente. Astfel, procaina se absoarbe mai bine din soluţii hipotonice decât din soluţii izotonice
(soluţia hipotonică produce o uşoară iritaţie a corneei, favorizând trecerea substanţelor active,
aspect constatat şi la alte anestezice locale, agenţi conservanţi etc.).
Stabilitatea fizico-chimică a preparatelor oftalmice
Se realizează prin asigurarea unui pH optim substanţei medicamentoase, cu ajutorul
modificărilor de pH: acizi sau baze cât şi prin utilizarea sistemelor tampon. pH-ul are un rol
deosebit în asigurarea toleranţei şi favorizării penetraţiei prin cornee a soluţiilor oftalmice, deci a
eficacităţii acestei forme farmaceutice. Substanţele auxiliare întrebuinţate la prepararea colirelor pot
influenţa pozitiv sau negativ stabilitatea substanţelor medicamentoase; macro- moleculele hidrofile
(metilceluloza, alcoolul polivinilic) micşorează viteza de hidroliză a unor esteri (procaina), alcaloizi
sau amide (sulfacetamida sodică) ; clorura de benzalconiu; tween-ul 80 favorizează unele reacţii de
oxido-reducere (cloramfenicol, sulfacetamidă). \
Agenţii viscozifianţi folosiţi în colire trebuie să îndeplinească condiţiile următoare:
-să fie hidrosolubili şi să realizeze soluţii transparente;
-să fie inerţi din punct de vedere chimic (să nu reacţioneze cu substanţele asociate în formulă) şi
farmacologic ;
-să formeze soluţii cu indice de refracţie asemănător cu cel al lichidului lacrimal: 1,3340-1,3370 ;
-să nu obstrueze căile lacrimale ;
-să fie toleraţi de mucoasa oculară;
-să permită sterilizarea preparatelor oftalmice ; să nu se modifice prin sterilizare şi păstrare ;
-să nu constituie mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor şi fungilor.
Se utilizează esenţial: metilceluloza, hidroxipropil metilceluloza, hidroxietilceluloza,
carboximetilceluloza sodică, alcoolul polivinilic, polivinilpirolidona, dextranul 40 şi 70.
În general, este compatibil cu conservanţii asociaţi în colire ca sărurile de mercur,
tiomersalul, clorura de benzalconiu, clorbutanolul, alcoolul fenilacetic.
Colagenul şi derivaţi - hidrolizatele de colagen sunt macromolecule bioresorbabile, cu un
conţinut ridicat in aminoacizi, lipsite de toxicitate, cu rol trofic şi anu- inflamator; se utilizează în
concentraţii de 3 %.
Colirele vâscoase sunt în mod egal utilizate pentru a facilita aplicarea lentilelor de contact
rigide şi hidrofobe, pe bază de polimetacrilaţi, acetobutirat de celuloză sau copolimeri de siliconă şi
metilmetacrilaţi. Scopul acestor colire este de a permite ca lichidul lacrimal să umecteze rapid
suprafaţa lentilei de contact.
- în colire se pot asocia agenţi tensioactivi ca: poli- sorbaţii, derivaţii de amoniu cuaternar,
laurilsulfatul de sodiu în scopul măririi penetraţiei intraoculare a substanţei active.
Pentru prevenirea oxidării substanţelor, adăugarea de reducători este utilă în cazul medicamentelor
degradabile. Cel mai utilizat antioxidant este meta- bisulfitul de sodiu, în concentraţie de 0,05-0,5%.
Complexarea eventualelor urme de metale grele, catalizatori ai oxidării se realizează cu
E.D.T.A.- -disodic, care este bine tolerat în concentraţie de 0,l-3%o; totodată creşte activitatea
bacteriostatică a clorurii de benzalconiu dar, din contra, inhibă sensibil activitatea derivaţilor
mercuriali.
Asigurarea sterilităţii cobrelor, în cursul utilizării, se realizează prin adăugarea de conservanţi.
Singura posibilitate de a evita ca microorganismele introduse accidental, în cursul prelevării, să se
multiplice în colir, este de a adăuga antiseptice şi antifungice. Conservanţii trebuie să fie inofensivi
pentru cornee şi conjunctivă.
Cei mai utilizaţi conservanţi pentru colire sunt: clorura de benzalconiu 0,02%, acetatul de
clorhexidină 0,01%, acetatul de fenilmercur 0,002%, nitratul de fenilmercur 0,002%, tiomersalul
0,01%, clorbutanolul 0,5%.
Activitatea de suprafaţă a acestui conservant este utilizată pentru a mări penetraţia
transcorneeană a substanţelor neliposolubile cum este carbacolul. Totuşi această proprietate a
clorurii de benzalconiu poate duce la o solubilizare a stratului protector lipofil şi poate rupe sau
rezultă o instabilitate a acestui film. Acest efect exclude utilizarea sa în combinaţii cu anestezicele
locale.
De asemenea, utilizarea clorurii de benzalconiu în soluţii, la pacienţii cu lentile de contact,
pe care se poate absorbi, conduce la iritaţii. Unii pacienţi cu alergie la clorură de benzalconiu
trebuie trataţi cu alt conservant in colire.
Fiind un compus cationic, determină incompatibilităţi cu moleculele încărcate negativ, fie
prin producerea de săruri care-i scad solubilitatea, fie prin precipitare :
-cu derivaţii anionici: iodura, azotatul de potasiu, fluoresceina sodică, sulfamidele sodice,
penicilinele sodice, sulfatul de zinc ;
-cu proteinele, deasupra punctului lor izoelectric ;
-cu tensidele neionice (tween, span) şi unii polimeri utilizaţi ca viscozifianţi (metilceluloza)
formează complecşi;
-cu cationii bivalenţi (calciu, magneziu, fer), care o inactivează;
este uşor absorbită de dopurile, capacele şi recipientele din polietilenă.
Cu toată compatibilitatea sa limitată, s-a dovedit a fi cel mai eficace conservant, cu o viteză
mare de acţiune şi cu o durată excelentă de stabilitate chimică. Este stabil la temperaturi ridicate şi
la un interval larg de pH. Din aceste considerente, se preferă eliminarea asocierilor respective, decât
înlocuirea conservantului.
Se poate asocia cu alţi conservanţi: alcool fenil etilic, clorbutanol.
Clorura de cetilpiridiniu (clorură de hexadecilpiridiniu) se utilizează în concentraţii de
0,2%.
Clorura de benzetoniu (clorură de benzil-dimetil-tetra- metil-butil-fenoxi-etoxietil-amoniu),
în concentraţie de 0,2%.
Clorhexidina este un derivat de biguanidină substituit: bis p-clorfenil-diguanidohexan, care
se utilizează sub formă de acetat, diclorhidrat sau digluconat.
Acetatul de clorhexidină este un dezinfectant cationic, utilizat în concentraţii de 0,01-
0,005%. Acţionează asupra germenilor gram+ şi -, prin atacul şi ruperea membranei celulare
bacteriene ; este inactiv asupra sporilor de bacterii, fungi şi viruşi. Activitatea sa este redusă în
prezenţa produselor organice şi compuşilor insolubili de magneziu, zinc şi calciu şi creşte la alcool
benzilic, feniletilic, fenilpropanol şi E.D.T.A.-disodic. Substanţa este solubilă în apă, dar soluţia nu
se poate steriliza, deoarece prin autoclavare se descompune în 4-clora- nilină. Este mai activ în
soluţii acide decât alcaline şi descompunerea sa este mai mică la pH 5-6.
Digluconatul de clorhexidină este foarte solubil în apă, utilizat ca soluţie 20%. la aer se
carbonatează, devine tulbure dar carbonatul se redizolvă cu mici cantităţi de gluconolactonă. Se
utilizează în concentraţii de 200-500 mg/litru.
Clorhexidina are o serie de interacţiuni:
formează săruri puţin solubile, care precipită, după 24 ore, cu cloruri, fosfaţi, sulfaţi, bicarbonaţi,
carbonaţi, citraţi (aceste precipitate se formează la concentraţii de 0,5 %o, dar mai ales la l%o);
datorită caracterului cationic, precipită substanţele anionice: alginatul de sodiu,
carboximetilceluloza sodică, penicilinele, tensioactivii anionici, mercuro- cromul.
în general, este bine tolerată şi s-a demonstrat a fi mai puţin toxică decât clorura de benzalconiu şi
tiomersalul, la concentraţii de conservare eficace ; uneori se întâmplă să dea reacţii alergice.
Clorbutanolul (clorbutol, alcool triclorterţiar butilic), se utilizează în concentraţii de 0,1-0,8
%, frecvent 0,5 %. Este solubil în apă 1 :130 (0,1%), având o viteză scăzută de dizolvare,
termolabil, peste 60°C hidrolizează rapid, mai ales în mediu alcalin, cu formare de acetonă, oxid de
carbon şi acid clorhidric, care scad pH-ul colirului. Chiar la pH 6,0 autoclavarea, la 120°C, timp de
20-30 minute, produce o pierdere 30%.
La temperatura camerei prezintă o stabilitatea adecvată; este stabil la pH în jur de 5 sau mai
mic.
Clorbutanolul este activ asupra bacteriilor gram-l- şi fungi. Concentraţii mai mici se
utilizează pentru preparate cu medicamente ce conţin antimicrobiene, ca ameto- caina.
Colirele conservate cu clorbutanol necesită, pentru condiţionarea primară, recipiente de
sticlă sau alte materiale impenetrabile, deoarece acesta este un compus volatil; el poate fi absorbit
de recipientele din polietilenă sau polipropilenă, prin care difuzează.
Soluţiile trebuie protejate de lumină.
Din aceste considerente, se utilizează mai puţin pentru colirele destinate a fi conservate mai
multe luni, dar el este un bun conservant pentru colirele magistrale.
Un alt inconvenient îl constituie faptul că acţiunea antiseptică apare după o perioadă de timp
remarcabilă, de circa 12 ore.
În schimb este bine tolerat de ochi.
Este comapatibil cu multe substanţe, dar inactivat de fluoresceina.
Sărurile organice de mercur (compuşi organomercu- riali). Se utilizează acetatul sau nitratul
de fenilmercur şi mai rar boratul, în concentraţie de 0,002% ; compuşii au o mică solubilitate în apă,
la cald (boratul 1 :500, acetatul 1 :600, azotatul 1:1500), 1 :100 în apă fierbinte.
Boratul de fenilmercur sau merfenul este un amestec de borat şi hidroxid de fenilmercur.
Aceste substanţe sunt active asupra bacteriilor şi fungilor, la un domeniu larg de pH, dar activitatea
bacteriostatică şi bactericidă este redusă, în prezenţa fluidelor biologice. Sunt inactive asupra
sporilor bacterieni. Activitatea creşte în prezenţa alcoolului feniletilic şi metabisulfitului de sodiu şi
la pH acid, dar scade în prezenţa unor compuşi cu pH alcalin.
Activitatea este scăzută şi în prezenţa E.D.T.A.-diso- dic, tiosulfatului de sodiu, emulgatori
anionici şi agenţi de suspensie. Sunt incompatibili cu halogenurile, aluminiul şi alte metale,
amoniac, săruri de amoniu şi unii compuşi cu sulf, care se găsesc în gume. Bromurile şi polisorbatul
80 le reduce activitatea. Pot fi absorbite de materialele plastice, din care sunt fabricate recipientele
şi dopurile.
Sărurile organice de mercur nu sunt toxice în concentraţiile utilizate în colire. Totuşi, dacă
picăturile oftalmice sunt utilizate o perioadă lungă de timp (ani), cum ar fi tratamentul glaucomului,
pot apărea depuneri de mercur intraocular şi dezvoltare de keratopatie, similar depozit de mercur pe
cornee.
F.D.A. a emis o regulă care impus o restricţie, în ceea ce priveşte conţinutul în conservant
mercurial şi în produsele cosmetice aplicate în jurul ochilor. Mai multe ţări au interzis utilizarea
compuşilor organo-mercuriali în terapia oftalmică.
Tiomersalul (mertiolat, etiltiomercurisalicilat de sodiu) se utilizează în concentraţii de 0,005-
0,01 %, este solubil în apă 1 :1 şi mai stabil la pH neutru, decât alcalin. în soluţii acide se
transformă în produşi insolubili. Conservantul este stabil la autoclavare, dar descompus de lumină.
Tiomersalul are acţiune bacteriostatică şi fungistatică, formând legături covalente cu grupele
sulfhidril din enzi- mele celulare. Activitatea este redusă în prezenţa
D.T.A.-disodic şi tiosulfatului de sodiu.
Este incompatibil cu clorura de benzalconiu, ioduri, săruri de metale grele şi mulţi alcaloizi. Este de
asemenea absorbit de gume şi plastomeri, în care este depozitat.
Tiomersalul nu distruge filmul lipidic corneean, dar alergia la acest conservant este obişnuită; poate
da conjunctivită (înroşire), prurit, temperatură şi creşterea producţiei de mucus. Este implicat în
dezvoltarea de keratopatie, dar este mai puţin probabil a fi cauza de depozite, ca sărurile organo-
mercuriale.
Derivaţi fenolici. Puterea antiseptică a derivaţilor feno- lici este recunoscută de mult timp,
dar aceştia sunt foarte iritanţi şi chiar în soluţie diluată produc o senzaţie de arsură şi dau leziuni. Se
utilizează un derivat: p-c\ov- -m-crezol, concentraţie de 0,5 %o; el prezintă incompa- tibilităţile
fenolilor, precipită cu alcaloizii şi este uşor inactivat de macromolecule (M.C.).
Esterii acidului p-hidroxibenzoic: se utilizeazăp-hidroxi- benzoatul de metil (Nipagin) şi de
propil (Nipasol), solubili în apă la cald; ei complexează numeroşi surfactanţi neionici şi polimeri, la
care le reduce bioactivitatea. Sunt indicaţi mai mult pentru unguente oftalmice:
03-0,1% - nipaginul şi 0,01-0,02% nipasolul.
Alcooli aromatici: alcoolul benzilic se utilizează mai ales pentru unguentele oftalmice, în
concentraţie de
5.1 % ; el este un bun conservant pentru colire, dar se preferă utilizarea în locul lui a alcoolului
feniletilic (fenetanolul), în concentraţie de 0,5%, care este bine tolerat şi uşor anestezic, prezentând
o activitate netă asupra Pseudomonas aeruginosa. Este adesea asociat cu alţi conservanţi de
tipul clorurii de benzalconiu, nitra- tului de fenilmercur, pentru a le mări acţiunea.
Polyquat (Policuaternium-1), produs policuaternar conservant, relativ nou pentru preparatele
oftalmice. Are avantaje faţă de alţi compuşi de amoniu cuaternar, de a fi incapabil să penetreze
ţesuturile oculare şi anume corneea. Este de aproximativ 10 ori mai puţin toxic decât clorura de
benzalconiu.
F.R. X nu admite adăugarea de conservanţi an ti micro- bieni în colire unidoză; pentru
colirele multidoze indică : boratul de fenilmercur, clorura de benzalconiu, diacetatul de
clorhexidină.
Colirele utilizate în chirurgia intraoculară nu trebuie să conţină conservanţi, pentru a nu pătrunde în
camera anterioară a ochiului şi a deteriora epiteliul şi endoteliul corneean.
• Promotori de ansorbţie, numiţi şi agenţi de permea- bilizare, sunt substanţe auxiliare care
au rolul de a creşte penetraţia oculară; astfel sunt agenţii tensioactivi, care acţionează prin
mecanismele prezentate ; cei mai utilizaţi sunt: clorura de benzalconiu, digluconatul de
clorhexidină, amestec de nipagin şi nipasol.