HORMONII CORTICOSUPRARENALIENI

Glandele adrenale

- O pereche de glande vascularizate pozitionate bilateral, deasupra polului superior al

rinichilor
- Constau din doua regiuni distincte embriologic, histologic si functional:
- Regiunea externa (cortexul) – secreta hormonii steroizi
- Regiunea interna (meduloadrenala) – ganglion simpatic modificat cu functie
endocrina care sintetizeaza si secreta catecolamine si enkefaline

CORTEXUL ADRENAL

- Cuprinde trei zone:1. Zona glomerulara – externa

2. Zona fasciculata – mijloc

3. Zona reticulata – interna

Toate trei sunt exclusiv producatoare de steroizi.

In circumstante normale, produsii sunt steroizi cu 21 de atomi de carbon, hidroxilati in pozitia

11.

Corticoizii cuprind doua clase:

1. Mineralocorticoizii – rol in reglarea nivelului Na+ si K+.

2. Glucocorticoizii – care regleaza metabolismul carbohidratilor si sunt esentiali pentru
adaptarea la stres.

Mineralocorticoidul major – ALDOSTERONUL – este produs exclusiv de zona glomelurala

care contine doua enzime mitocondriale unice – 18 Hidroxilaza si 18Hidroxidehidrogenaza.

Glucocorticoidul major uman este CORTIZOLUL – produs in principal de zona fasciculata si

in cantitati mici de zona reticulata.

SINTEZA CORTICOSTEROIZILOR

Precursorul corticosteroizilor din fiecare zona este colesterolul. Enzimele implicate in

steroido-geneza sunt distribuite in mitocondrie si RE.

Etapa limitanta in sinteza hormonilor steroizi este conversia colesterolului in pregnenolona,

reglata de ACTH si angiotensina 2. Fig.1

Fig.1
COLESTEROLUL provine din plasma (lipoproteine plasmatice) sau prin sinteza de novo
utilizind acetil-CoA, via mevalonat si squalen.

Cea mai mare parte din colesterolul adrenal este esterificat si depozitat in picaturile lipidice
citoplastamice. Prin stimularea adrenala de catre ACTH (sau AMPc) este activata o esteraza si
colesterolul liber este transportat in mitocondrie unde enzima de clivare a catenei laterale
citocrom 450 convertetste colesterolul la pregnenolona. Procesul decurge prin hidroxilarea
succesiva la C22, apoi la C20 urmata de scindarea legaturii C20-C22, cu eliberarea unui
fragment C6.

Pregnenolona este directionata si convertita diferit in cele trei zone ale cortexului adrenal.
Fig. 2

1. In zona glomerulara – este convertita la aldosterona, prin trasnformari care implica

formarea de deoxicorticosterona (DOC) si corticosterona
2. In zona fasciculata – este directionata catre formarea de cortizol si implica 17α-
hidroxilarea
3. In zona reticulata – este utilizat pentru formarea androgen-dehidroepiandrosterona
(DHEA) si a sulfatului sau care, de asemenea, necesita 17α-hidroxilare
Reglarea secretiei de aldosteron

Doua tipuri de reglari intervin in secretia de aldosteron in conditii fiziologice:

1.concentratia extracelulara de K+

2. sistemul renina-angiotensina

Discutii:

1. K+ din lichidul extracelular exercita un efect direct (+) asupra secretiei de aldosteron
prin activarea enzimei 18 hidroxidehidrogenaza sensibila la K+ care catalizeaza etapa
finala din sinteza de aldosteron si este unica in zona glomerulara. Scaderea kalemiei
inhiba secretia de aldosteron.
2. Sistemul renina-angiotensina este format din componente sintetizate din molecule
precursoare produse in ficat si rinichi. Fig.3

Fig.nr. 3

In figura 3- 2 este renina si 3este peptidil dipeptidaza A (enzima de conversie).

Explicatii:

Aparatul juxtaglomerular este o regiune specializata din arteriolele aferente renale care
elibereaza RENINA ( proteaza acida) sub forma de precursor inactiv PRO- RENINA.
Conversia PRO- RENINA- RENINA are loc sub actiunea kalicreinei.

Renina actioneaza asupra angiotensinogenului (globulina) produs in ficat formind un

decapeptid inactiv ANGIOTENSINA I care ajunge prin circulatie la diverse tesuturi unde sub
actiunea enzimei de conversie prezenta in celulele endoteliale determina formarea
ANGIOTENSINEI II (octapeptid) prin clivarea dipeptidului.

ANGIOTENSINA II produce constrictia arteriolara Na dependenta si actioneaza direct

asupra zonei glomerulare stimulind secretia de ALDOSTERON (efecte mediate de AMPc).

Secretia de renina este influentata de :

- presiunea arterial
- volume sanguine
- alti reglatori fiziologici ce actioneaza prin baroreceptori

Activatori ai eliberarii reninei:

- Scaderea presiunii arteriale

- Depletia de NaCl
- Agenti β adrenergici
- Prostaglandine

Inhibitori ai eliberarii reninei:

- Cresterea presiunii arteriale

- Incarcarea cu NaCl
- Inhibitori prostaglandinici
- Antagonisti β adrenergici
- Vasopresina
- Angiotensina II

Efectul major al ALDOSTERONULUI este la nivelul tubului distal al nefronului unde

determina retentia de Na+ si excretia de K+ si secundar cresterea volumului si presiunii
singelui.

Transportul aldosteronului: nu are o proteina specifica de transport , dar formeaza asociatii

foarte puternice cu albumina.Este rapid metabolizata la nivelul ficatului si dupa conjugare se
elimina prin urina.

In terapie produsii ce actioneaza ca inhibitori competitivi ai enzimei de conversie sau

modulatori ai receptorului pentru enzima sunt utilizati in tratamentul hipertensiunii.
Patofiziologia: Excesul de aldosteron- sindromul Conn (aldosteronism primar) – ca urmare a
unei hipersecretii de aldosteron si care se manifesta prin,hipokalemie, hipertensiune,
hipernatremie, alcaloza.

SINTEZA DE GLUCOCORTICOIZI (CORTIZOL)

Sinteza are loc conform fig.2 necesita sinteza a 3 hidroxilaze care actioneaza secvential la
nivelul C 17, C21, C11, primele reactii sunt rapide, iar ultima este mai lenta.

Reglarea secretiei de cortizol:

1. Principalul reglator este ACTH (Fig.4)

ACTH controleaza sinteza de steroizi la nivelul detasarii catenei laterale si formarii

pregnenolonei. Secretia de ACTH este la rindul ei sub controlul CRH. Cortizolul
plasmatic produs al stimularii prin CRH si ACTH, inhiba rapid secretia de CRH si mai
lent de ACTH probabil prin inhibitia transcrierii genei POMC, precursor al ACTH.

2. Nivelul plasmatic cortizol sufera o variatie diurna (ritm circadian), probabil ca

rezultat al alternantei perioadelor alimentare-veghe-somn. Nivelul maxim al
cortizolemiei este atins in intervalul orelor 6-8, (perioada trezirii din somn), iar nivelul
minim este atins seara.
3. Un al III- lea mecanism de reglare este operational in starile de stres. Solicitarile
nervoase, durerea, mediaza pe cai nervoase superioare, eliberarea de CRH si ACTH.
 Fig.4 reglarea sintezei de cortizol

Actiunea fiziologica a cortizolului:

Exercita asupra metabolismului intermediar multiple actiuni, anabolice si catabolice, dupa

natura tesutului, a starii de nutritie sau foame si functie de concentratia altor hormoni.
La nivelul metabolismului intermediar:

1. Cresterea productiei de glucoza prin: (a) cresterea eliberarii aminoacizilor (substrate

gluconeogene) din tesuturile periferice; (b) cresterea vitezei gluconeogenezei; (c)
inhibarea utilizarii glucozei de catre tesuturi periferice (muschi scheletic, tesut adipos
etc). Are efect Hiperglicemiant
2. Induce si activeaza lipaza hormon dependenta din tesutul adipos, promovind
eliberarea acizilor grasi liberi (efect lipolitic la extremitati), dar poate cauza
lipogeneza in alte teritorii (fata, trunchi) mai ales la concentratii mai mari ca cele
fiziologice.
3. Promoveaza metabolismul proteinelor si ARN-ului , acesta fiind un efect anabolic la
nivel fiziologic, dar poate fi catabolic in unele conditii si la concentratii mai mari ca
cele fiziologice.

Efecte asupra unor mecanisme din organism:

1. Supreseaza raspunsul imun: cauzeaza o liza specifica a limfocitelor, functie de specie

si tipul de celule.
2. Supreseaza raspunsul inflamator; (a) prin descresterea numarului leucocitelor
circulante si migrarea leucocitelor tisulare; (b) prin inhibarea proliferarii
fibroblastilor (c) inhiba fosfolipaza A2, scazind sinteza de prostaglandine si
leucotriene, inhibind sau diminund astfel reactiile inflamatorii sau alergice.

Alte efecte:

1. Rol in mentinerea unei presiuni sanguine normale si a ritmului cardiac

2. Rol in mentinerea unei balante normale a apei si electrolitilor
3. Necesar alaturi de hormonii medulosuprarenalieni la pregatirea organismului pentru a
raspunde la stres.

Transportul:Cortizolul circula in plasma legat de proteine sau liber. Proteina de legare este o
globulina numita transcortina sau globulina de legare a cortizolului (CBG), ce este activa cind
concentratia de cortizol din plasma este mare. Cind concentratia este mica se leaga de
albumina.Cortizolul nelegat si activ reprezinta cam 8% din cortizolul plasmatic total.

Patofiziologia:

Deficitul de hormon; in insuficienta adrenala (boala Addison) se caracterizeaza prin

hiperglicemie, sensibilitate extrema la insulina, intoleranta la stres, scadere in greutate,
presiune sanguina scazuta, nivel plasmatic de Na+ scazut, nivel plasmatic de K+ ridicat.

Excesul de hormon (sindrom Cushing) poate aparea ca urmare a utilizarii farmacologice de

steroizi, dar si datorita unui adenom al hipofizei ce secreta ACTH. Pacientii cu exces de
hormon au hiperglicemie sau intoleranta la glucoza, efecte severe asupra metabolismului
proteic cum ar fi (istovire musculara), rezistenta scazuta la infectii si la raspunsuri
inflamatorii.
 HORMONII GONADALI:

Importanta biomedicala:

- Functiile proprii gonadelor sunt deosebit de importante pentru reproducere si deci

pentru supravietuirea speciei. Cunoasterea si intelegerea proceselor endocrine
fiziologice si biochimice ale reproducerii stau la baza notiunilor asupra contraceptiei.
- Hormonii gonadali mai sunt necesari pentru mentinerea unui metabolism normal al
pielii, oaselor si muschilor ei avind un rol anabolic.
- Hormonii gonadali stimuleaza sinteza proteica, actiune extrem de importanta la
pubertate.

Hormonii steroizi sexuali;

Masculini:

Testiculul produce:

- Spermatozoizi
- Hormoni :

1. celulele Leydig produc :

steroizi sexuali (a)androgeni- testosteron T, dihidrotestosteron DHT; (b) estrogeni- 17 β

estradiol E2,(c) mici cantitati de progesteron

2.celulele Sertoli produc hormoni de natura polipeptidica

Feminini

Ovarul matur :

- Elibereaza un ovul la fiecare 28-30 de zile

- Produce hormoni specifici (estrogeni, progesteron, mici cantitati de androgeni).

SINTEZA HORMONILOR SEXUALI

Hormonii sexuali ;testosteron (T), estradiol (E2), Progesteron (P) au ca precursor comun
colesterolul. Etapa limitanta in sinteza hormonilor steroizi sexuali este conversia
colesterolului in pregnenolona fig. 5
Fig.5

Sinteza de testosteron poate avea loc pe doua cai;

1. Calea progesteronei (calea Δ4) in celulele Leydig

2. Calea dihidroepiandrosteronei (calea Δ5) in organism la nivelul zonei reticulate a
corticosuprarenalei.

Enzimele implicate in reactia de sinteza sunt localizate in membrana RE.

Reactiile parcurse in sinteza testosteronului sunt figurate in fig. 6

Fig.6
Testosteronul sintetizat in testicul este partial redus la acest nivel la un metabolit mai activ
DHT , reactia este catalizata de enzima NADPH dependenta, 5 α reductaza. Fig.7

Fig.7

Tot in testicul mici cantitati de testosteron (5%) se transforma in estradiol (E2) sub actiunea
unui sistem enzimatic numit aromataza. Si alte tesuturi mai sunt implicate in transformarea in
estradiol a testosteronului.
In singe din 400 µg de testosteron intre 50-100 µg sunt sintetizate in testicul, restul in alte
tesuturi.. Testosteronul poate fi considerat un prohormon deoarece este convertit intr-un
metabolit mult mai activ DHT, iar aceasta conversie are loc in special in afara testiculelor.
Testosteronul este principlul hormon masculin cu rol in controlul dezvoltarii si functionarii
gonadelor masculine, dar si cu rol in dezvoltarea caracterelor secundare sexuale (pilozitate,
musculatura, etc.)

Sinteza estrogenilor (fig.8)

Implica aceleasi etape descrise la sinteza de testosteron. Estrogenii se formeaza prin
aromatizarea testosteronului si androstendionei sub actiunea aromatazei. Sinteza estrogenilor
are loc la nivel de gonade, dar si in afara lor. Androgenii din suprarenala reprezinta substratul
principal pentru sinteza de estrogeni in afara ovarelor. Femeile la menopauza au ca principala
sursa de estrogeni sinteza lor din androstendiona.
Fig.8 Sinteza estrogenilor
Sinteza de progesteron
Are loc la nivelul corpului galben. (fig.9)

Fig.9

Principalii hormoni sexuali feminini sunt estrogenii ,( cel mai important fiind estradiolul )si
progesteronul.
Rolul estradiolului este de a controla activitatea ciclului menstrul . Este un promotor al
proliferarii mucoasei uterine si contribuie la dezvoltarea caracterelor secundare sexuale
feminine.
Rolul major al progesteronului este de a pregati uterul pentru o posibila sarcina. Dupa
fecundare placenta secreta progesteron in scopul mentinerii sarcinii. Dezvoltarea glandelor
mamare este de asemenea controlata de secretia de progesteron. In singe cantitatea de
progesteron variaza cu perioadele ciclului menstrual.

Transportul hormonilor sexuali

Fiind structuri liposolubile sunt transportati in plasma de proteine specifice sau de

albumine.Proteinele specifice implicate sunt: proteina de transport a hormonilor sexuali
SHBG (“sex hormone binding globulin”) care fixeaza si transporta testosteronul si estradiolul
si proteina de transport a corticoizilor CBG sau transcortina care transporta progesteron (cu
aceeasi afinitate cu care transporta si cortizolul). Afinitatea SHBG pentru steroizi este diferita
(are afinitate dubla pentru androgeni fata de estrogeni). Hormonii sexuali sunt legati in
proportie de 97-99% de SHBG si albumina si doar o mica fractie ramine libera si are
activitate biologica. Astfel principala functie a proteinei transportoare este de a modula
cantitatea de hormon liber, activ. Reglarea nivelului plasmatic al hormonilor sexuali liberi
este dependenta si de numarul particulelor proteice (SHBG) transportoare.

Reglarea secretiei:

Reglarea se realizeaza prin intermediul hipotalamusului (GnRH), dar sia hipofizei (FSH si
LH). Vezi cursul trecut.

Patofiziologie:

Hipogonadismele masculine: caaracterizate prin insuficienta secretiei de androgeni, a

spermatogenezei sau ambele.

Hipogonadismele de cauza gonadala se numesc primare cele de cauza hipofizara se numesc

secundare, iar cele de cauza hipotalamica se numesc tertiare.

Hipogonadismele feminine:

Se caracterizeaza prin amenoree (lipsa fluxului menstrual).

In afara de hipogonadismele feminine mai pot aparea alte sindroame date de anomalii ale
hormonilor sexuali sau gonadotropi. Cele mai frecvente sunt hirsutismul (datorat unui nivel
crescut de androgeni si manifestat mai ales prin pilozitate esxcesiva) si boala polichistica
ovariana.

Mecanismul general de inactivare a hormonilor

Hormonii steroizi sunt inactivati la nivel hepatic prin reactii de oxido-reducere si conjugare
(cu acid glucuronic sau sulfuric). Eliminarile se fac prin urina si partial prin bila.Fig. 10
prezinta o schema generala de inactivare a hormonilor steroizi.

Fig.10
In concluzie putem spune ca principalii hormoni cu structura sterolica sunt cei din fig 11 la
care se adauga aldosteronul.

Fig.11

Efectele principalilor hormoni cu structura lipofila discutati sunt redate sugestiv in fig.12
 HORMONII TIROIDIENI
Hormonii tiroidieni îndeplinesc rol esențial în creștere, diferențiere și metabolism,
fiind necesari pentru funcționarea normală a majorității țesuturilor.Sunt structuri iodurate
derivate din tirozină. Activitatea biologică a hormonilor este dependentă de prezența celor doi
atomi de iod în nucleul extern prin care hormonii se fixează de receptorii celulari. (fig.13)

Fig.13 Structura hormonilor tiroidieni

Sinteza hormonilor tiroidieni are loc la nivelul glandei tiroide (fig.16). Iodul I-
anorganic pătrunde din capilarele sanguine în celulele foliculare tiroidiene printr-un
mecanismmediat de simporterul Na/I. Ca urmare a acțiunii simporterului are loc o
concentrare a ionilor de iodură în glanda tiroidă.Prin oxidarea I- în prezența tiroperoxidazei
iodul trece în iod elemental I0.

2 I- + 2 H+ + H2 O2 ® 2I0 + 2 H2 O

Iodul reacționează cu resturile de tirozină din componența tiroglobulinei în prezența

tiroperoxidazei, se iodinează poziția 3 cu formare de MIT, apoi 5 cu formarea de DIT. Prin
iodinare se modifică conformațional molecula de tiroglobulină cu formarea unor punți
disulfidice. La interfața celulă foliculară coloid are loc cuplarea intramoleculară de 2 resturi
DIT cu formarea T4, iar prin cuplarea unui rest MIT cu DIT se formează T3 .Hormonii astfel
formați răman stocați în lumenul folicular.In urma stimulării tireocitelor cu TSH tiroglobulina
ce conține hormonii tiroidieni este captată din coloid în tireocite prin endocitoză. Prin
fuzionarea cu lizozomii veziculele endocitice traversează celula și în prezența enzimelor
lizozomale eliberează hormonii T4 și T3.
 Fig.14 Sinteza hormonilor tiroidieni

Transportul hormonilor tiroidieni:

- Fiind lipofili circulă legați de proteine transportoare: TBG (thyroxine-binding

globulin), TBPA (thyroxine-binding prealbumin) și albumina.

- TBG este principala proteină de transport, avand afinitate mare pentru T4 și moderată
pentru T3.

- TBPA are afinitate numai pentru T4 circulant

- Cea mai mare parte din T4 și T3 care nu se leagă de TBG și TBPA sunt transportate de
albumină.

Metabolismul hormonilor tiroidieni

- Procesele de metabolizare ale hormonilor tiroidieni au drept scop inactivarea lor și

transformarea în produși excretabili.

Tipurile de reacții suferite sunt:

- Reacții de transaminare și decarboxilare cu formarea de acizi iodotiroacetici (fig.17)

- Deiodurarea (deiodinare) succesivă a lui T4 și T3 în prezența enzimelor numite

deiodinaze. Există 2 tipuri de deiodinaze, deiodinaza I prezentă în ficat, rinichi și
tiroidă și determină formarea de T3 în vederea exportului către alte celule. Deiodinaza
II este prezentă în hipofiză, creier, și tiroidă este responsabilă de formarea de T3
 necesar utilizării intracelulare. Deiodinaza III este implicată în formarea de rT3
precum și transformarea lui T3 în T2. ( fig.15)

Fig.15

- 20% din hormoni sunt conjugați în ficat și excretați prin rinichi sau bilă sub formă de
glucurono și sulfoconjugați (fig.15 a).

Fig. 15 a
- Iodul rezultat din deiodurare este eliberat în plasmă și eliminat prin urină sau este
recaptat de glanda tiroidă pentru o nouă resinteză.

• REGLAREA SECRETIEI
Reglarea secretiei se face la mai
multe niveluri:
Axul hipotalamohipofizar - se
realizeaza 2 bucle de feedback:
una lunga, între concentratia
sangvina a hormonilor tiroidieni si
eliberarea de TRH din hipotalamus
si una scurta, între concentratia
sangvina a hormonilor tiroidieni si
eliberarea de TSH din
adenohipofiza.
Autoreglare , independenta de
TSH
Ajustarea capactății de sinteză a
hormonilor funcție de cantitatea de
iod

Efectele metabolice ale hormonilor tiroidieni:

- Stimulează activitatea metabolică în aproape toate țesuturile, avand în principal efect

de creștere a ratei de utilizare a nutrienților pentru generarea de energie.

- Efectele asupra celulelor h.tiroideieni și le exercită prin intermediul unor receptori

specifici localizați intracelular.T3 se leagă cu o afinitate de 10 ori mai mare decat
față de T4, astfel că activitatea h.T3 este mai mare decat a lui T4.

Ficat: - stimulează degradarea glucozei prin glicoliză

- stimulează sinteza de colesterol (prin inducția HMG-CoA reductazei)

- stimulează transformarea colesterolului în acizi biliari

- stimulează lipogeneza prin inducția malic enzimei și a glucozei 6 –

fosfatdehidrogenazei implicate în generarea de NADPH necesar sintezei de
acizi grași

Țesut Adipos

– cresc disponibilitatea de glucoză în celula adipoasă, favorizand sinteza de TG .

Lipogeneza este stimulată și direct prin inducția malic enzimei, acetil-Coa carboxilazei și
acid gras sintetazei. Au efect de a facilita acțiunea lipolitică a adrenalinei.
 Mușchi scheletic:

- cresc captarea glucozei de către acesta și sensibilizează celulele musculare la

acțiunea glicogenolitică a adrenalinei. Este astfel favorizat consumul de glucoză prin
glicoliză

- stimulează sinteza proteică, deci creșterea țesutului muscular

Pancreas

- cresc sensibilitatea celulelor β la stimuli care promovează eliberarea de insulină

Lipide circulante

- scad nivelul colesterolului circulant prin creșterea numărului de receptori pentru LDL
(stimulează expresia genei ce codifică acești receptori)

- reglează expresia unor gene implicate în metabolismul colesterolului

- cresc activitatea LPL determinand scăderea nivelului TG circulante

Hormonii tiroidieni stimulează activitatea Na+, K+ -ATP-azei, iar pe termen lung cresc
sinteza acesteia. Activarea sa duce la creșterea hidrolizei ATP-ului urmată de scăderea
nivelului intracelular al acestuia, stimuland oxidarea combustibililor metabolici. Prin
cuplarea cu lanțul respirator se generează ATP suplimentar, dar și căldură, contribuind la
procesul e termogeneză.

Modificări de laborator:

Hipertiroidism:

- modificarile tipice din hipertiroidism: TSH cu valoare sub limita (uneori nedetectabil)

si hormonii tiroidieni (freeT3 si freeT4) crescuti peste nivelurile maxime admise;

Hipotiroidism:

- modificarile tipice din hipotiroidism: TSH cu valoare crescută si hormonii tiroidieni

(freeT3 si freeT4) crescuți. În anumite tipuri de hipotiroidism (din tiroidita Hasimoto)
sunt prezenți anticorpi anti-peroxidazici și anti-tiroglobulinici peste nivelurile maxime
admise;