2021

Proiect: Amlodipina 5 mg, comprimate

Scop: Formularea unui medicament generic care conține 5 mg amlodipină (sub formă de besilat
de amlodipină).

A. Descriere medicament

Cod ATC: C08CA011

Grupă farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de
calciu cu efecte preponderent vasculare2.

Prescripție: P6L

Proprietăţi farmacologice: Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupul
dihidropiridinei (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care
inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi
vasculare.

Indicaţii terapeutice:
Hipertensiune arterială
Angină pectorală cronică stabilă
Angină pectorală vasospastică (angină pectorală Prinzmetal)

Forma farmaceutică: Comprimat

Forma de ambalare: Blistere din PVC-PVDC/Folie de aluminiu cu 10 comprimate.

Perioada de valabilitate: 4 ani

1
https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=C08CA&showdescription=no
2
https://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5655_13.06.13.pdf (RCP Norvasc)

1
 2021

B. Compoziţia calitativă şi cantitativă

Concentraţie Limite de utilizare,

Materie prima Rol în formulă
% mg/cpr %
Amlodipină besilat substanţă activă 4.63 6.94 -
Celuloză microcristalină şi
diluant x x 20-90
siliciu anhidru coloidal
Manitol diluant x x 10-90

Amidon glicolat de sodiu dezintegrant x x 2-8

Dibehenat de gliceril lubrifiant x x 1-3

Stearat de magneziu lubrifiant x x 0.25-5

Total 100 150.00

C. Informatii privind materiile prime

Amlodipină besilat

Formula chimică: C26H31ClN2O8S

O cantitate de 6,9 mg de besilat de amlodipină este echivalentă cu 5 mg de amlodipină.

Aspect: pulbere albă sau aproape albă

2
 2021
Solubilitate: puţin solubilă în apă, uşor solubilă în metanol, greu solubilă în etanol anhidru, şi
puţin solubilă în 2-propanol. 3
Solubilitate în apă: 0.0074 mg/ml4
Besilatul de amlodipină este cel mai frecvent derivat al amlodipinei care este utilizat pentru
prepararea diferitelor forme de dozare. Sarea de besilat are o solubilitate mai bună în apă decât
amlodipina pură.5

Log P: 1.64 (2.22)4

Clasa BCS: I6, 7

Conţinut apă: max. 0.5%3

Punct de topire: 199-201°C8

Date farmacologice9:
- biodisponibilitate de aproximativ 60-90%
- timp de injumătăţire: 30-50 ore.

Păstrare: ferit de lumină, ambalaj închis etanş3

Impurităţi specifice: A, D, E, F3
Se consideră că esterii alchil-benzensulfonici sunt genotoxici şi sunt trataţi ca potenţiale
impurităţi în amlodipina besilat. Procesul de fabricaţie trebuie să respecte principiile
managementului riscului în domeniul calităţii3.

Stabilitate10, 11, 12, 13

- Stabilitate hidrolitică la diferite intervaluri de pH
- Stabilitatet la diferite intervale de temperaturi
- Stabilitate UV.
3
Ph.Eur. 10.0
4
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001054
5
Formulations of Amlodipine: A Review, Muhammad Ali Sheraz, Syed Furqan Ahsan,Marium Fatima Khan,
Sofia Ahmed, and Iqbal Ahmad
6
CDER NDA 210045
7
H.D. Williams et al.; Transformation of Biopharmaceutical Classification System Class I andIII Drugs Into Ionic
Liquids and Lipophilic Salts for EnhancedDevelopability Using Lipid Formulations; Journal of Pharmaceutical
Sciences 107 (2018) 203-216
8
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_cb4127875.htm
9
https://go.drugbank.com/drugs/DB00381
10
Safila Naveed et al.; Degradation study of different brands of amlodipine using UV spectrophotometer; Journal of
Scientific andInnovative Research 2014; 3(4): 414-418.
11
Zora Ž. Stoiljković et al.; Investigation of forced and total degradation products of amlodipine besylate by liquid
chromatography and liquid chromatography-mass spectrometry; Chem. Ind. Chem. Eng. Q. 20 (2) 295−304(2014).
12
Irena Kasagić Vujanović, et al., Stability study of amlodipine besylate and bisоprolol fumarate in aqueous
solutions; Contemporary Materials, V−2 (2014).
13
Vishal Koradia et al.; Solid Forms of Amlodipine Besylate: Physicochemical, Structural, andThermodynamic
Characterization

3
 2021

Celuloza microcristalina si dioxid de siliciu coloidal (celuloza silicifiata)

- celuloza silicifiata este un amestec fizic de doi excipienti (celuloza microcristalina si
dioxid de siliciu coloidal) fiind utilizata in formularea comprimatelor cu rol de diluant in
proportie de 20 – 90%
- se preteaza formularii de comprimate atat prin granulare umeda cat si prin comprimare
directa.
- -se prezinta sub forma de pulbere alba sau aproape alba, fara gust si miros, cu proprietati
de curgere diferite
 Densitate (netasata) 0,31 g/cm3
 Densitate (tasata) 0,39 g/cm3
 Densitate (true) 1,58 g/cm3
- imbunatateste proprietatile de curgere ale amestecurilor de pulberi atat pentru granularea
umeda cat si pentru comprimarea directa comparativ cu celuloza microcristalina simpla.
- practic insolubil in apa si majoritatea solventilor organici
- substanta stabila, nehigroscopica
- material relativ netoxic si neiritant.

Manitol
- utilizat în formuarea comprimatelor ca diluant in concentratii de 10-90%
- este nehigroscopic şi poate fi utilizat în combinaţie cu substanţele active sensibile la apă
- poate fi utilizat la comprimate preparate prin comprimare direct si granuare umedă
- are gust dulce (poate îmbunătăţi acceptabilitatea comprimatelor de către pacient)
- prezintă polimorfism
- se poate prezenta sub formă de pulbere sau granule, cu proprietăti de curgere diferite
Density (bulk)
0.430 g/cm3 for powder
0.7 g/cm3 for granules
Density (tapped)
0.734 g/cm3 for powder
0.8 g/cm3 for granules.
Density (true)
1.514 g/cm3
- proprietăţi bune de curgere (conferă proprietăți de curgere îmbunătățite altor pulberi)
- solubil în apă (1 la 5.5)
- stabilitate: stabil în stare solidă şi în soluţii apoase
- material stabil, netoxic și noniritant (inclus in lista GRAS; acceptat în Europa ca aditiv
alimentar; Inclus de FDA în Inactive Ingredients Database.

Amidon glicolat de sodiu

- utilizat in formularea comprimatelor ca dezagregant in proportie de 2 – 8%
- se preteaza formularii de comprimate atat prin granulare umeda cat si prin comprimare
directa. Dezagregarea are loc prin absorbtia rapida a apei urmata de umflarea
comprimatului si eliberarea substantei active.
- -se prezinta sub forma de pulbere alba sau aproape alba, fara gust si miros, cu proprietati
de curgere.

4
 2021
Densitate (netasata) 0,81 g/cm3
Densitate (tasata) 0,98 g/cm3
Densitate (true) 1,56 g/cm3
- amidon glicolatul de sodiu este stabil, desi foarte higroscopic si trebuie pastrat in
recipiente bine inchise pentru a-l proteja de variatii mari de umiditate si temperatura care
pot provoca aglomerarea pulberii.
- practic insolubil in clorura de metilen, in apa formeaza o suspensie translucida.
- amidon glicolatul de sodiu este incompatibil cu acidul ascorbic.
- in general este considerat un material netoxic si non – iritant.

Dibehenat de gliceril
- utilizat in formularea comprimatelor ca lubrifiant in proportie de 1 – 3%
- datorita proprietatilor lubrifiante se utilizeaza atat in granularea umeda cat si
comprimarea directa
- dibehenatul de gliceril se prezinta sub forma de pulbere alb-galbuie cu miros slab.
- solubil (la cald) in solventi organici, usor solubil in etanol, practic insolubil in apa.
- stabil, daca este depozitat in recipiente inchise ermetic la o temperatura mai mica de
35°C.
- este considerat ca fiind un material neiritant si non-toxic.

Stearat de magneziu
- utilizat in formularea comprimatelor ca lubrifiant in proportie de 0,25 - 5%
- datorita proprietatilor lubrifiante se utilizeaza atat in granularea umeda cat si
comprimarea directa
- stearatul de magneziu se prezinta sub forma unei pulberi fine de culoare alb deschisa, cu
densitate redusa, avand un miros slab de acid stearic si un gust caracteristic. Pulberea este
grasa la atingere si adera usor pe piele.
Densitate (netasata) 0,159 g/cm3
Densitate (tasata) 0,286 g/cm3
Densitate (true) 1,092 g/cm3
- practic insolubil in etanol, eter si apa, usor solubil in benzen (la cald).
- stabil, daca este depozitat in recipiente inchise ermetic la loc uscat si racoros.
- este considerat ca fiind un material neiritant si non-toxic.

5
 2021

D. Descrierea procesului de fabricație

Etape de fabricație:
- Cântărirea materiilor prime
- Omogenizarea substanței active cu excipienții
- Lubrifierea amestecului de pulbere
- Comprimare
- Ambalare primară
- Ambalare secundară

1. Cântărirea materiilor prime

Materiile prime sunt cântărite conform formulei de fabricație.

2. Omogenizarea substanței active cu excipienții

Parametrii critici:
Tipul de omogenizator
Ordinea de adaugare
Timpul de omogenizare
Viteza de omogenizare

Cantitățile de besilat de amlodipină, celuloză microcristalină și siliciu coloidal anhidru sunt

omogenizate într-un omogenizator în "V”. Amestecul rezultat este omogenizat cu manitol și
amidon glicolat de sodiu.

3. Lubrifierea amestecului de pulbere

Peste amestecul de pulberi se adaugă cantităţile de dibehenat de gliceril și stearat de

magneziu și se omogenizează.

6
 2021

4. Compresia amestecului de pulbere

Parametrii critici:
Tip echipament
Forţa de compresie
Viteza de rotaţie a turelei (productivitate).

Amestecul obținut în etapa anterioară este comprimat pe o mașină rotativă de comprimare

În timpul comprimării, se verifică aspectul tabletelor şi masa acestora.

e. Ambalare primară

Parametrii critici:
Temperatura placă de formare alveole
Temperatura de sigilare

7
 2021
Câte 10 comprimate sunt ambalate în blistere din PVC-PVDC/Folie de aluminiu.

f. Ambalare secundară

8
 2021
Pentru chimisti, ingineri chimisti

Caracterizarea substantei active:

Exemplu S-SA

Specificaţia: S-SA XY
Producator
Revizia XY
Nr. Metoda/
Parametri Limite de admisibilitate
crt. Monografia
Pulbere de culoare albă sau aproape
01 Descriere vizual
albă
Uşor solubil în apă, practic insolubil
02 Solubilitate Ph. Eur. în etanol (96 %) şi în clorură de
metilen
Identificare
A. IR Ph. Eur. A. Spectrul obţinut cu substanţa de
2.2.24 examinat trebuie să fie similar cu
03 spectrul de referinţă FEur pentru
Ph. Eur. substanta activa
B. Reacţia calciului 2.3.1. B. Stratul de cloroform se colorează
în roşu
Ph. Eur.
04 Aspectul soluţiei 2.2.1 Soluţia este clară şi incoloră
2.2.2
Ph. Eur.
05 pH 5,5  7,0
2.2.3
Ph. Eur. 10
06 Metale grele, max. ppm 2.4.8
Metoda A
Substanţe înrudite (HPLC)
A. Impuritate x, max. % Ph. Eur. 0,05
2.2.29
B. Substanţe înrudite (HPLC)
- impuritate y, max. % Ph. Eur. 0,05
07
- impuritate z, max. % 2.2.29 0,05
- orice altă impuritate individuală, max. % 0,05
Sp.
Total impurităţi (metoda A +metoda B), producător 0,50
max. %
Ph. Eur. 0,4
08 Pierdere prin uscare, max. %
2.2.32

9
 2021
Conţinut în substanta activa, % Ph. Eur. 98,0 – 102,0
09
(raportat la substanţă uscată) 2.2.20
Solvenţi reziduali
A. GC Ph. Eur.
- metanol, max. ppm 2.2.28 3000
- clorură de metilen, max. Ppm Sp. 600
10
- benzen, max. ppm Producător 0,5

B. HPLC Ph. Eur.

- acid acetic, max. ppm 2.2.29 1000

Se urmaresc parametrii conform PhEur si Specificatie producator si se intocmeste o specificatie

pentru substanta activa.

In afara parametrilor din PhEur se urmaresc si parametrii importanti pentru formulare cum ar fi:
solubilitate functie de pH, solubilitate in diferiti solventi organici, etc

Se urmaresc de asemenea si caile de degradare a substantei active pentru a vedea in ce conditii

aceasta este stabila si cum ar putea fi ea protejata de eventualii agenti degradanti.

10
 2021
Caracterizarea produsului finit:

Exemplu S-PF

Specificaţia: S-PF XY
Revizia: XY
Criterii de admisibilitate
Nr.
Parametri Metodă Pe perioada de
crt. La eliberare
valabilitate
Comprimate gastrorezistente,
01 Descriere Ph. Eur. rotunde, biconvexe, de culoare
albă

Identificare substanta activa A. Picul principal din cromato-

Test A HPLC grama obţinută cu soluţia test
in house se aflǎ la aproximativ acelaşi
timp de retenţie cu cel din
cromatograma obţinutǎ cu
02
soluţia referinţă
Test B B. Spectrul UV obţinut din
HPLC- cro-matograma soluţiei test
DAD (HPLC-DAD) este similar cu
in house cel obţinut din cromatograma
(HPLC-DAD) soluţiei referinţă
03 Identificare film in house Apariţia coloraţiei galbene
Ph. Eur.
Conţinut în substanta activa
04 2.2.29 316,35 – 349,65
mg/comprimat
In house
Substanţe înrudite (HPLC)
Metoda A
- impuritate x, max. % Ph. Eur. 0,05 0,05
2.2.29
Metoda B
05 - impuritate y, max. % Ph. Eur. 0,05 0,2
- impuritate z, max. % 2.2.29 0,05 0,1
- orice altă impuritate individuală, max. % 0,05 0,20
Sp.
Total impurităţi (metoda A +metoda B), producător 0,5 1,0
max. %
Ph. Eur.
Dizolvare
2.9.3. 10
06 - stadiu acid: după 120 minute, max. %
HPLC conform criteriilor Ph. Eur.
- stadiu tampon: după 120 minute, Q = 75 %
in house 2.9.3 (tabel 2.9.3-4)
AV ≤ L1 = 15
Uniformitatea unitǎţilor dozate Ph. Eur.
07 dacă AV > 15, se urmăresc
(uniformitatea masei) 2.9.40
indicaţiile Ph. Eur. 2.9.40
11
 2021
Ph. Eur.
08 Masă medie, mg/comprimat 508,25 – 561,75
2.9.5.
Calitate microbiologică
Ph. Eur.
- TAMC/g, max. 103
09 2.6.12
- TYMC/g, max. 102
2.6.13
- Escherichia coli/g absent

analizele se efectuează la eliberare (lot de lot) şi la începutul şi sfârşitul perioadei de
valabilitate

A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original

Se intocmeste o specificatie pentru produsul finit.

Se dezvolta si se valideaza metode de identificare a substantei activa si a excipientilor ce au rol

de conservant, in produsul finit.

Se dezvolta si se valideaza metode de dozare a substantei activa si a excipientilor ce au rol de

conservant, in produsul finit.

Se dezvolta si se valideaza metode de dozare a impuritatilor sustantei activa, in produsul finit.

Limitele de admisibilitate pentru impuritati sunt cele din PhEur de la monografia substantei
active. Pentru impuritatile ce sunt markeri de degradare se pot mari limitele de admisibilitate
tinand cont si de datele toxicologice ale acestor markeri.

12
 2021
Anexa

BCS Classification

13