Suport teoretic

METABOLISMUL
GLUCIDELOR 2
lector
dr. Simionică Eugeniu
 GLICOLIZA : Definiție, localizare, rol
• Glicoliza este scindarea și oxidarea glucozei în 2
molecule de piruvat sau lactat
 Decurge ca proces integral în condiții lipsite de
oxigen - glicoliza anaerobă - cu formarea a 2
molecule de lactat și 2 ATP
 Sau în prezența oxigenului - glicoliza aerobă – cu
formarea a 2 molecule de piruvat și 8 ATP
• Localizare: toate țesuturile, intensiv în mușchi,
eritrocite
• Rol: a. asigură rapid și eficient țesuturile cu energie;
b. generează piruvat pentru sinteza acizilor grași în
ficat și țesutul adipos
 Glicoliza anaerobă
• Decurge în lipsa oxigenului
• Particularitatea glicolizei anaerobe este că
NADH format în reacția 6 va reduce piruvatul
format în reacția 10 în lactat
• Lactatul este produsul final
• Lactatul este eliminat în sânge și transportat în
ficat unde poate fi utilizat la sinteza glucozei
(vezi gluconeogeneza, ciclul Cori)
 Schema generală a glicolizei anaerobe

2NADH

GLUCOZA 2 PIRUVAT 2 LACTAT

2ATP
 Glicoliza aerobă
• Decurge în prezența oxigenului
• Glicoliza aerobă poate fi privită ca o etapă în oxidarea
completă a glucozei până la CO2 și apă (vezi decarboxilarea
oxidativă a piruvatului, ciclul Krebs și lanțul respirator)
• Particularitatea glicolizei aerobe este că NADH format în
reacția 6 va fi oxidat în mitocondrie (nu va reduce
piruvatul ca în cazul glicolizei anaerobe)
• Deoarece în glicoliză se formează 2 NADH ei vor genera în
lanțul respirator 6 ATP la care se adaugă 2 ATP formați
nemijlocit în glicoliză, în sumă se vor forma 8 ATP
• Două molecule de piruvat formate în glicoliza aerobă vor fi
oxidate (vezi decarboxilarea oxidativă a piruvatului, ciclul
Krebs și lanțul respirator) și vor genera 30 ATP
• Astfel oxidarea completă a glucozei va genera 38 ATP
 Glicoliza aerobă.
Schema generală.
LR
ATP
2NADH

GLUCOZA 2 PIRUVAT

DOP
2ATP

2Ac-CoA H2O + ATP

LR
CK

2CO2
 Etapele și reacțiile glicolozei
• Constă din 10 reacții divizate în 2 etape:
 non -oxidativă - include conversia
glucozei în 2 trioze fosforilate
(fosfotrioze) se consumă 2ATP
 Oxidativă – include ultimele 5 reacții ale
glicolizei și produce 2 piruvat, 2NADH și
4ATP
 R1: catalizată de hexokinază, care în
mușchi este inhibată de glucoză-6-fosfat

Glucoza Glucozo – 6 – P
R3 : catalizată de enzima fosfofructokinaza

Fructozo – 6 – P Fructozo – 1,6 – biP

 R7 : FOSFOGLICERAT KINAZA
reacție de fosforilare la nivel de substrat

1,3-bifosfoglicerat 3-fosfoglicerat
 R 10 : PIRUVATKINAZA
reacție de fosforilare la nivel de substrat

Fosfoenolpiruvat Piruvat
În condiții anaerobe lactatdehidrogenaza
reduce piruvatul în lactat

Piruvat Lactat
Soarta piruvatului format în glicoliză
GLUCOZA
GLICOLIZA

PIRUVAT
Anaerob Aerob

LACTAT Acetil-CoA

LR, O2
Ciclul Krebs ATP
 Reglatrea glicolizei (mușchi) –
este activată de ADP, AMP, Fru-2,6-difosfat
GLUCOZA
+ ADP
1. HEXOKINAZA
- Glc-6-P

Glc-6-P

Fru-6-P
AMP și fructozo-2,6-difosfat sunt modulatorii pozitivi
3. FOSFOFRUCTOKINAZA
- ATP

Fru-1,6-biP

Fosfoinolpiruvat
+ AMP
10. PIRUVATKINAZA - ATP

PIRUVAT
 Bilanțul energetic
• Anaerob 2 ATP
• Aerob 38 ATP
• prin fosforolare la nivel de substrat la
oxidarea completă a unei molecule de
glucoză se produc 4ATP
produsele finale ale oxidării complete
a glucozei (aerob):

• 38 (36) ATP
• 6 CO2
Gluconeogeneza
(GNG)
 Definiție, localizare, rol
• Este sinteza glucozei din
substraturi non-glucidici: lactat,
piruvat, glicerol, alanină.
• Are loc în ficat
• Asigură menținerea postprandială
a glicemiei în sânge
 Schema generală a GNG și glicolizei
GLUCOZA
Reactii de ocolire
1. HEXOKINAZA 1 Glc-6-fosfataza

Glc-6-P 3
GLICOLIZA Fru-6-P

3. FOSFOFRUCTOKINAZA 3 Fru-1,6-fosfataza

Fru-1,6-biP 2

Fosfoinolpiruvat
GNG
OXALOACETAT
10. PIRUVATKINAZA 10
1
Piruvatcarboxilaza
LACTAT PIRUVAT
Enzimele și reacțiile GNG
din piruvat
Pentru biosinteza unei molecule
de glucoză din piruvat sunt
necesare:
2 piruvat, 4 ATP, 2 GTP
 1. Carboxilarea piruvatului în oxaloacetat
(E: piruvatcarboxilaza, mitocondrie) și apoi în
fosfoenolpiruvat

Oxaloacetat

Fosfoenolpiruvat
2. Transformarea Fru-1,6-biP în Fru-6-P

Fru-1,6-bifosfataza
3. Transformarea Glc-6-P în glucoză liberă

Glc-6-fosfataza
 GNG din lactat
• În intervalele interprandiale, glicemia
este menținută prin gluconeogeneza din
lactat
• Pentru biosinteza unei molecule de
glucoză sunt necesare: 2 lactat, 4 ATP, 2
GTP
• Gluconeogeneza din lactat necesită
prezența enzimelor lactatdehidrogenaza
(LDH), piruvatcarboxilaza (PVC)
 ciclul Cori
MUȘCHI FICAT

4
Glc Glc
1
Glicoliza SÂNGE GNG
ATP 3
Lactat Lactat
2
 GNG din alanină
1) piruvatul din glicoliză (mușchi) se
transformă alanină
2) Ala este transportată în ficat, unde, iarăși
formează piruvatul
3) Piruvatul intră în GNG formând glucoza
• Gluconeogeneza din alanină necesită
enzima - alanin aminotransferaza
 Reglarea GNG

• Activată de glucagon
• Inhibată de fructozo-2,6-
bifosfat și insulină
Calea pentozo-fosfat
 Definiție și localizare
• Este o cale specială de oxidare a Glucozei
• Substratul căii este: glucozo-6-fosfatul
• Coenzima căii este: NADP
• Este prezentă în toate celulele, mai
intensiv în ficat (30%), adipos, glanda
mamară, cortexul adrenal, eritrocite
• Decurge în 2 etape: oxidativă și non-
oxidativă
 Funcțiile
• Are 2 funcții fiziologice:
 anabolică (generarea de NADPH și
ribozo-5-fosfatului (Rib-5-P))
 de detoxifiere a diferitor compuși
exogeni toxici, medicamente
 1. Funcția anabolică
• Se realizează prin generarea de:
 NADPH utilizat în sinteza acizilor grași,
colesterolului, hormonilor steroizi,
acizilor nucleici, contribuie la menținerea
stării de oxidare a Fe2+ din
hemoglobină
 Rib-5-P utilizat în sinteza nucleotidelor
respectiv a acizilor nucleici
 2. Funcția de protecție/detoxificare
• Se realizează prin NADPH-ul produs
• Este activă în ficat, implicată în
metabolizarea medicamentelor
• În eritrocite are rol de protecție a
hemoglobinei și a celulei integrale de
atacul speciilor reactive ale
oxigenului
 Reacțiile
• Decurge în 2 etape(faze): oxidativă și non-
oxidativă
Faza oxidativă conversia glucozo-6-P în
pentoze (oxidează Glc-6-P în Ribuloză-5-P
cu ajutorul NADP+ care va fi redus în
NADPH), este ireversibilă
Faza non-oxidativă transformă ribulozo-5-P
în alte pentoze, trioze, hexoze. Este
reversibilă
De regulă în calea pentozofofosfat participă 3 sau 6
molecule de Glc-6-P
6 Glc-6-P (6C)
12 NADP+

12 NADPH FAZA OXIDATIVĂ

6 CO2

6 Ribulozo-5-P (5C)

2 Ribozo-5-P
4 Xilulozo-5-P FAZA NON-OXIDATIVĂ

2 Gliceraldehid-3-P
4 Fructozo-6-P
GLICOLIZA
 Reacțiile fazei oxidative
1. reacția catalizată de Glc-6-P DeHidrogenaza

Glc-6-P 6-fosfogluconolactona
2. reacția catalizată de Lactonaza
6-fosfogluconolactona + H2O → 6-fosfogluconat

3. reacția catalizată de 6-fosfogluconat DeHidrogenaza

6-fosfogluconat + NADP + → ribulozo-5-fosfat + NADPH + H + + CO2

produsele finale ale fazei oxidative în calea pentozo-fosfat sunt:

ribulozo-5-fosfat, NADPH, CO2
 Reacțiile fazei non-oxidative
• Etapa convertește ribulozo-5-P în hexoze
(pentozele în hexoze)
• Reacțiile sunt catalizate de transcetolaze și
transaldolaze
• Reacțiile etapei non-oxidative sunt reversibile
• Reacțiile sunt amplificate atunci când nevoile
de NADPH sunt mai mari decât nevoile de
pentoze
 Reacțiile sumare
Faza oxidativă
6 Glc-6-P + 12 NADP+ + 6 H2O
6 Rbl-5-P + 12 NADPH + 6 CO2

Ambele faze

6 Glc-6-P + 12 NADP+ + 7 H2O

5 Glc-6-P + 12 NADPH + 6 CO2 + Pi
 Boli asociate cu calea pentozofosfat
Deficitul glucozo-6-fosfat dehidrogenazei
(Glc-6-PDH):
Calea pentozo-fosfat este singura modalitate
de generare a NADPH din eritrocite și
deficiența ereditară a Glc-6-P- DH se manifestă
prin hemoliză. Hemoliza din deficitul ereditar
de Glc-6-P DH este cauzată de acumularea de
H2O2. Ca rezultat apare anemia hemolitică.
 Anemia hemolitică
• – deficiența sau inhibiția Glc-6-P
dehidrogenazei (G6PDH) eritrocitare.
• 7% din poulația globală suferă de deficiență
eriditară X-lincată a G6PDH
• Enzima produce NADPH necesar pentru a
menține integritatea eritrocitului, al proteja de
radicalii oxigenului (de stresul oxidativ)
• Unele medicamente – sulfanilamida, aspirina,
furazolidona pot agrava starea pacientului prin
generarea peroxizilor în eritrocitele cu
deficiență de G6PDH
 Metabolismul
fructozei și galactozei
 Metabolismul fructozei
• Principalele organe unde
are loc metabolismul Fru
sunt ficatul și mușchii
scheletici
 Metabolizarea Fru în ficat.
Enzimele și unele reacții.
• 1. Metabolizarea începe cu fosforilarea
Fru în Fru-1-P de către fructokinază
Fructoza + ATP → Fructozo-1-fosfat + ADP
• 2. Scindarea Fru-1-P de către fructozo-1-
fosfat aldolaza în gliceraldehidă și DOAP
Fructozo-1-fosfat ↔ gliceraldehid +
dihidroxiaceton fosfat (DOAP)
• 3. Fosforilarea gliceraldehidei în GA-3-P
• 4. Includerea DOAP și GA-3-P în glicoliză
 Metabolismul fructozei în mușchii
scheletici. Reacțiile, enzimele.
1. Hexokinaza
fructoza + ATP → fructozo-6-fosfat + ADP
2. Fosfofructokinaza
fructozo-6-fosfat + ATP → fructozo-1,6-bifosfat +
ADP
3. Fructozo-1,6-bifosfat aldolaza
fructozo-1,6-bifosfat → gliceraldehid-3-P +
dihidroxiaceton fosfat (DOAP)
 Boli asociate cu metabolismul fructozei

• Fructozuria esențială: este cauzata de deficit

ereditar de fructokinaza, se caracterizează prin
acumulare de fructoză

• Intoleranța la fructoză: este cauzată de deficitul

ereditar al fructozo-1-fosfat aldolazei, se
caracterizează prin acumularea fructozo-1-
fosfatului, care inhibă glucozo-6-fosfataza și se
manifestă clinic prin hipoglicemie
 Metabolismul galactozei
• Are loc în ficat.
• Etapele :
1) Fosforilarea galactozei în Gal-1-P
2) Transferul grupei UDP de pe UDP-Glc pe
Gal-1-P cu formarea UDP-Gal și Glc-1-P
3) Epimerizarea UDP-Gal în UDP-Glc
4) Metabolizarea Glc-1-P – glicoliză sau
glicogenogeneză
 Enzimele și reacțiile.

1. Galactokinaza
galactoza + ATP → galactozo-1-fosfat + ADP
2. UDP-glucozo-1-fosfat uridin transferaza
galactozo-1-fosfat + UDP-glucoza ↔
UDP-galactoza + glucozo-1-fosfat
3. UDP-glucozo-4-epimeraza
 Boli asociate cu metabolismul galactozei

• Galactozemia: este cauzată de deficitul

ereditar al galactokinazei, se manifesta
clinic prin cataractă cauzata de
acumularea in forma cristalina de
galactitol
• Intoleranță la galactoză: este cauzata de
deficit ereditar de galactozo-1-fosfat
uridililtransferază
 Reglarea
metabolismului
glucidic
 Reglarea metabolismului glucidic va
depinde de concentrația glucozei în sânge
1. concentrația mare de glucoză -
hiperglicemia - va induce secreția insulinei
care va activa căile metabolice de utilizare a
glucozei
2. concentrația scăzută de glucoză –
hipoglicemia - va induce secreția
glucagonului care va activa căile metabolice
de producere a glucozei
Reglarea hormonală a
metabolismului
glucidic
 EFECTELE
INSULINEI
 Reglarea glicemiei:

• INSULINA intensifică
glicogenogeneza,
respectiv scade glicemia
 Efectele insulinei asupra
metabolismului glucidic în ficat:

 activează glucokinaza, respectiv

declanșează captarea și utilizarea
glucozei
 Reglarea glicogenogenezei:

• INSULINA activează
glicogenogeneza
 Reglarea glicogenolizei:

• INSULINA inhibă
glicogenoliza
 Reglarea glicolizei:

•INSULINA activează
enzimele de reglare
ale glicolizei
EFECTELE ADRENALINEI
ȘI A GLUCAGONULUI
 Reglarea glicogenolizei:

• ADRENALINA
activează
glicogenoliza
 Reglarea gluconeogenezei:

• GLUCAGONUL activeaza
enzimele reglatoare ale
gluconeogenezei prin
fosforilare
 BOLI ASOCIATE CU
METABOLISMUL GLUCIDELOR
 Bolile însoțite de hiperglicemie:

•DIABETUL ZAHARAT
• Hiperglicemia poate fi
condiționată de: activarea
glicogenolizei hepatice
Diabetul zaharat (Diabetes mellitus)
• Poate fi definit ca: Hiperglicemia
postprandială la 2 ore >11mM (200
mg/dL) sau după 8-12 ore >7mM
(125mg/dL), din cauza lipsei complete
sau secreției scăzute a insulinei sau
rezistenței la insulină
• Se disting 2 tipuri: DM tip I și DM tip II
 DM tip I
• Cunoscut ca DM insulin-dependent
sau juvenil
• Cauza – distrugerea autoimună a
celulelor β timp de câțiva ani, lipsa
completă sau secreție scăzută a
insulinei
• Organismul începe să producă anticorpi
anti-insulină
 Factorii de risc
a) factorii mediului
 alimentari,
 stresul,
 medicamente,
 intoxicații,
 traume,
 Unele boli
a) predispuneri genetice:
 Defect gena insulinei (pre-pro-insulina)
 DM tip II
• Diabet non-insulinic
• Frecvent apare ca consecință a
sindromului metabolic – obezitate,
hipertensiune, dislipidemii
• Secreție scăzută de insulină și
rezistență la insulină
 Factori de risc
• Mutațiile în receptorul insulinic
(Donohue syndrome - Leprechaunism)
• Hipertrigliceridemie
• Hipo-HDL-colestrolemie
 Mecanismele prin care excesul de țesut
adipos promovează rezistența la insulină
• Cantitatea excesivă de țesut adipos crează o stare
proinflamatorie și pro-oxidativă care vor induce
rezistența
• La nivel de țesut muscular este indusă
remodelarea permiabilității vaselor sanguine
pentru glucoză
• Este afectată reglarea tensiunii arteriale de către
rinichi
• Prin funcția auto- și paracrină activează patologic
sistemul renin-angiotensin-aldosteron, retenție
de Na+ ca rezultat hipertensiune
Modificările metabolismului glucidelor în
diabetul zaharat
• Sunt dereglate căile metabolice ale glucidelor
controlate de insulină
• Scade transportul glucozei în celule din cauză
că nu este activată sinteza GLUT4 și
translocarea lui din citozol în membrană
• Se reduce activitatea glicolizei, este inhibată
glicogenogeneza
• Este activată GNG ca urmare a lipsei glucozei
în celulă
Hipoglicemia poate fi cauzata de:

• amplificarea glicolizei
 Influența diferitor hormoni asupra
metabolismului glucidic
• glucagonul intensifică glicogenoliza prin
fosforilarea glicogen fosforilazei
• glucagonul activeaza enzimele reglatoare ale
gluconeogenezei prin fosforilare
• cortizol facilitează gluconeogeneza
• insulina intensifică glicogenogeneza
• insulina activează enzimele de reglare ale
glicolizei
• adrenalina activează glicogenoliza prin
fosforilarea glicogen fosforilazei
Modificările metabolismului
glucidic în unele boli
 Patoligia metabolismului glucidic
• HIPERGLICEMIA poate fi condiționată de:
 activarea glicogenolizei hepatice
 Hipercorticism
 Bolile însoțite de hiperglicemie sunt: diabetul
zaharat

• HIPOGLICEMIA poate fi cauzata de:

 amplificarea glicolizei
 hiperinsulinism
Modificările metabolismului glucidelor în
diabetul steroid
• De obicei este indus de tratamentul cu
medicamente care mimează acțiunea
glucocorticoizilor – prednizolon,
dexametazon a astmului, fibrozei cistice,
artritei reumatoide
• Are loc activarea GNG în ficat, ca rezultat se
instalează o hiperglicemie de lungă durată
sau tranzitorie
• Sau măresc rezistența la insulină fapt care
duce la hiperglicemie
Modificările metabolismului glucidelor
în consumul cronic de alcool
• La nivel de pancreas - Crește
secreția insulinei, respectiv a
efectelor ei – hipoglicemia
• La nivel de ficat - Inhibă GNG,
glicoliza, metabolismul
galactozei
• La nivel de creier - Inhibă
glicoliza
 Mecanismul biochimic al efectelor
etanolului asupra metabolismului glucidic
• Oxidarea etanolului generează 2 moli NADH,
ca consecință crește rata NADH/NAD+
• NADH acumulat inhibă LDH, respectiv scade
rata de metabolizare a lactatului în GNG, ca
urmare concentrația lactatului în sânge crește
generând acidoza lactică
• Scăderea concentrației NAD+ inhibă GNG la
nivel de GA-3-PDH, MDH și GDH -
hipoglicemie
Valoarea diagnostică a testelor de
evaluare a metabolismului glucidic
 Hemoglobina glicată (HbA1c)
• Hemoglobina poate interacționa cu Glc – glicare
non-enzimatică
• În condițiile unei glicemii normale există o
cantitate normală de Hb glicată
• Dacă crește glicemia crește și cantitatea HbA1c
• În DM tip I cantitatea sporită de Hb glicată indică
starea severă a pacientului
• Masurarea Hb glicate permite de a monitoriza
eficacitatea tratamentului în primele 2-4
săptămâni sau de a satbili stările pre-diabetice
 Peptidul C (connecting peptide)
• Un peptid din 31 AA clivat din proinsulină făcea
conexiumea dintre catenele A și B
• Pentru a evalua cantitatea de insulină secretată
• Pentru a distinge tipurile de diabet sau patologia
MODY (Maturity onset diabetes of the young)
• Concentrația foarte scăzută de PC în sânge indică
diabetul de tip I
• Concentrația mărită indică diabetul de tip II,
insulinom sau nefropatii
• Concentrația normală - 0.5 - 2.0 nanograme/mL