Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T.

Popa” Iași, Facultatea de Medicină Dentară

1. PERSPECTIVE ISTORICE

Istoria bifosfonaților (BP) în practica clinică este o poveste de chimie și farmacologie,

născută parțial din cercetarea stomatologică, cu aplicații în curs de desfășurare în medicină.
Din punct de vedere chimic, BP au fost sintetizate pentru prima dată la mijlocul anilor 1800,
cu utilizarea inițială ca agenți de chelare industrială și abia în ultimii 50 de ani au fost
utilizate pentru a trata tulburările clinice ale metabolismului calciului.
În anii 1960, chimistul și biofizicianul Marion David Francis de la Procter and
Gamble Company (P&G©) studia cariile dentare și solubilitatea smalțului în acidul care este
produs de bacteriile cariogene. P&G avea un produs anticarie detntară de succes, denumit
pastă de dinți Crest™ (conținând fluorură de staniu), în jurul căruia s-au efectuat multe
cercetări.
Investigațiile de bază pe care Francis le-a făcut asupra chimiei structurii și formării
smalțului dentar și asupra mecanismelor prin care ionii de fluor interferează cu dizolvarea
smalțului și a dentinei în timpul dezvoltării leziunilor carioase au ajutat la stabilirea bazei
științifice pentru utilizarea eficientă a fluorului pentru prevenirea cariilor. Francis și-a extins
apoi munca asupra smalțului dentar, la termodinamica fazelor sărurilor de calciu, importante
în controlul calcificării și formării hidroxiapatitei (HA), cu scopul general de a preveni tartrul
dentar.
Francis a demonstrat potențialul polifosfaților și al bifosfonaților (de exemplu acidul
etidronic și clodronatul) de a influența procesele fizico-chimice asociate cu calcificarea
oaselor, așa cum a fost demonstrat anterior pentru pirofosfați de către Herbert Fleisch, Bill
Neuman și Sylvia Bisaz.
Astfel, chimia fosfatului și studiul compușilor fosforici, cum ar fi pirofosfatul (care a
devenit cunoscut ca precursorul BP-urilor moderne) au fost pașii timpurii în avansarea în
domeniu.
În anii 1960, Fleisch și Russell au studiat procese chimice similare ca Francis, dar cu
pirofosfat anorganic (PPi) în contextul mineralizării dinților, calculilor urinari și calcificării
patologice a țesuturilor moi. Lucrarea lor de referință despre efectele PPi asupra formării și
dizolvării HA și asupra metabolismului calciului a fost publicată în revista ”Nature” în 1966.
Ei au arătat că PPi este prea labil pentru a fi administrat oral pentru afecțiuni medicale
sistemice.
De la mijlocul anilor 1960 încoace, s-a stabilit o colaborare de mare succes între
Francis de la P&G și Fleisch și Russell din Elveția. Acest lucru a dus la prima recunoaștere a
efectelor biologice importante ale BP-urilor stabile chimic (numite atunci difosfonați) în
prevenirea calcificării și a resorbției osoase in vivo. Munca lor de colaborare a fost raportată
în două lucrări de referință în “Science” în 1969.
În linii mari, rezultatele acestei colaborări a avut un impact major și de durată în
domeniul medicinei și un impact mai minor asupra domeniului stomatologiei, variind de la
farmacoterapie și rezultatele îngrijirii sănătății până la cercetarea de bază și aplicată. Până în
prezent, multe produse de igienă dentară sau orală, cum ar fi pasta de dinți, ața dentară și
formulele de apă de gură, folosesc pirofosfatul ca agent de control al tartrului.

1
 Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași, Facultatea de Medicină Dentară

2. ACIDUL ETIDRONIC

Etidronatul, denumit Didronel™, a

fost primul BP aprobat de Administrația
pentru Alimente și Medicamente din Statele
Unite (FDA) în 1977 ca inhibitor al osificării
heterotopice și al turnover-ului osos crescut
patologic în boala Paget (osteită deformantă).
Fig. 1. Structura chimică a acidului etidronic
Ani mai târziu a devenit primul agent terapeutic utilizat pentru tratamentul densității
minerale osoase scăzute, pentru ca mai apoi să fie utilizat în tratamentul osteoporozei în
întreaga lume. Cu toate acestea, eșecul său de a demonstra eficacitatea anti-fractură
consistentă și durabilă în studiile de fază III a făcut ca FDA să nu-l aprobe pentru
osteoporoză.
Deși prima utilizare intenționată a BP a fost ca un anti-precipitant fizico-chimic al
calciului HA din calciul liber din sânge, lichid tisular și salivă, s-a descoperit între timp că, la
intrarea în celule, în special osteoclaste (care absorb concentrațiile mai mari prezente în os),
BP acționează ca agenți farmacologici puternici pentru inhibarea resorbției osteoclastice a
osului.
Această inhibare farmacologică intracelulară a resorbției osoase a fost exploatată de
chimiști mai bine de patru decenii, obținându-se medicamente de succes pentru combaterea
bolilor caracterizate prin resorbție osoasă excesivă. Succesul creării de BP mai puternice,
cum ar fi BP care conțin azot, cu afinitate osoasă mare, a fost de asemenea asociat cu
manifestări rare, dar toxice, predominant la nivelul
cavității orale.
Din punct de vedere istoric, așa cum am
discutat mai devreme, etidronatul și precursorul
PPi care nu conține azot au fost evaluați pentru
activitatea lor asupra dinților (în plus față de
schelet), inclusiv pentru efectele anti-tartru.
Ulterior, a fost studiat potențialul etidronatului de
a trata boala parodontală secundară biofilmului
plăcii bacteriene și acumulării de tartru.
Rezultatele studiilor pe animale mari au
fost promițătoare: la administrarea acidului
etidronic în diferite formule de pastă de dinți,
activitatea anticarie a fluorului nu a fost afectată.
În schimb, rezultatele studiilor pe oameni nu au
fost încurajatoare. Un studiu retrospectiv de
cohortă, realizat pe un lot de 52 pacienți cu boală
parodontală, a arătat că grupurile care au folosit
pastă de dinți cu etidronat nu au prezentat nicio

2
 Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași, Facultatea de Medicină Dentară

îmbunătățire în menținerea structurii osoase alveolare, chiar dacă aceștia aveau o parodontită
ușoară spre medie.
Fig. 2. Pastă de dinți cu etidronat
Într-un studiu prospectiv clinic mai amplu, realizat pe parcursul a 2 ani, bine
controlat, cu 335 pacienți cu boală parodontală, Jeffcoat și colab. au demonstrat în mod
convingător că acidul etidronic utilizat în tratamentul osteoporozei nu are niciun efect în
restabilirea înălțimii osului alveolar.
Dovezile disponibile sugerează că terapia BP adjuvantă (aplicată local) pare a fi
eficientă în îmbunătățirea rezultatelor clinice ale parodontitei pe termen scurt. Cu toate
acestea, din cauza preocupărilor legate de osteonecroza maxilarului și a perioadei de urmărire
pe termen scurt a studiilor, aplicarea clinică a administrării adjuvante a BP în managementul
pacienților cu parodontită a primit un interes limitat. Mai mult, atât datele retrospective, cât
și cele prospective indică faptul că utilizarea sistemică a alendronatului în doză de 10 mg/zi la
om nu afectează înălțimea osului alveolar la pacienții cu parodontită ușoară și moderată.
Aplicații suplimentare ale BP în stomatologie au apărut de atunci în cadrul diferitelor
specialități stomatologice. În cadrul aplicațiilor pentru stomatologia implantară, s-a
demonstrat că implanturile acoperite cu BP măresc semnificativ forțele de extragere și
densitatea osoasă și cresc semnificativ stabilitatea implantului, reducând în același timp
pierderea osoasă marginală la om.
În ortodonție, s-a dovedit că BP reduc semnificativ resorbția radiculară și au beneficii
în ceea ce privește menținerea ancorajului.
În domeniul endodonției, BP au fost studiate și aplicate în procedurile de curățare a
canalului radicular. Ideea de a combina un chelator rezistent la oxidare direct cu o soluție de
dezinfecție cu hipoclorit de sodiu (NaOCl) pentru a accelera și simplifica curățarea canalului
radicular în timpul procedurilor endodontice a condus la comercializarea acidului etidronic
(HEDP) ca irigant endodontic. HEDP a prezentat compatibilitate pe termen scurt cu soluțiile
de NaOCl, păstrând astfel efectele antimicrobiene și proteolitice ale NaOCl în timp ce adaugă
un element de decalcifiere.

EFECTE ADVERSE

Un efect advers grav care a fost asociat cu terapia BP și unul care are legătură directă
cu stomatologia este osteonecroza oaselor maxilare (ONJ).
ONJ este rară la pacienții cu osteoporoză tratați cu BP, dar frecventă la pacienții
oncologici tratați cu BP, mulți cercetători susținând că BP provoacă direct necroză osoasă.
Deși există puține studii care să susțină această teorie, se știe de multe decenii că
infecțiile osoase pot produce necroză osoasă, iar mulți pacienți cu ONJ au infecții
odontogenice sau parodontale preexistente care conduc la necesitatea extracțiilor dentare,
astfel încât găsirea osului necrozat nu este neașteptată. Cu toate acestea, studiile au arătat că
și pacienții sănătoși din punct de vedere stomatologic (fără infecție dentară și fără
medicamente), dar care iau BP, pot prezenta ONJ la nivelul feței interne a mandibulei.

3
 Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași, Facultatea de Medicină Dentară

Fig. 3. Imagini clinice cu ONJ în diferite stadii de evoluție

3. ACIDUL ZOLEDRONIC

Acidul zoledronic (ZA) este un bifosfonat de generația a treia,

cu cel mai mare efect supresor asupra resorbției osoase, cu efect mai
intens asupra osului, în special asupra hidroxiapatitelor. Este
un bifosfonat aprobat pentru tratamentul intravenos  al  osteoporozei
și  hipercalcemiei din bolile maligne. Fig. 4. Acidul zoledronic

Este comercializat de Novartis sub numele Aclasta și Zometa .

4
 Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași, Facultatea de Medicină Dentară

Acidul zoledronic este utilizat pentru prevenirea fracturilor scheletice la pacienții cu

osteoporoză, cancere precum mielom multiplu și cancer de prostată. Poate fi utilizat și în
tratamentul durerii cauzate de metastazele osoase.
O doză anuală de acid zoledronic poate preveni, de asemenea, fracturi recurente la
pacienții cu fractură de șold.
Acidul zoledronic este administrat ca o perfuzie anuală de 5 mg pentru tratamentul
osteoporozei și a bolii Paget .
În 2007, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat acidul
zoledronic pentru tratamentul osteoporozei postmenopauzale.
Literatura de specialitate a descris efectele adverse ale tratamentului ortodontic
asociat cu bifosfonați, deoarece activitatea osteoclastică este o cerință substanțială pentru
remodelarea osoasă și, prin urmare, pentru mișcarea dinților. Interferența cu mișcarea
dentară, dificultatea în închiderea spațiilor dentare după extracții dentare în scop ortodontic
pe lângă riscul de osteonecroză, sunt posibilele daune ale utilizării cronice ale acestui
medicament.
În acest context, un grup de cercetători de la Universitatea Cidade din Brazilia au
efectuat un studiu pe un eșantion de 72 șobolani. Scopul acestui studiu a fost de a investiga
experimental combinația dintre tratamentul ortodontic și medicația ZA și de a evalua efectele
acestora asupra rădăcinii, ligamentului parodontal și osului alveolar prin microscopie optică
și electronică de scanare și microtomografie computerizată.
Pentru realizarea studiului, șobolanii au fost împărțiți în 2 grupe: control și
experimental.
Grupul de control a primit doar soluție de clorură de sodiu 0.9% și nu a fost supus
niciunei proceduri.
Grupul experimental a fost tratat cu acid zoledronic diluat cu 0.9% soluție de clorură
de sodiu în zilele 0, 7, 14 și 42, ultima administrare fiind în ziua în care s-a instalat
dispozitivul ortodontic. În ziua 46, 24 de animale au fost eutanasiate și li s-au colectat și
prelucrat maxilarele pentru analize histopatologice. În ziua 63, restul de 48 de animale au
fost eutanasiate și maxilarele lor au fost colectate și procesate pentru microscopie
electronică cu scanare (SEM) și examinare microtomografică computerizată (Fig. 5).

5
 Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași, Facultatea de Medicină Dentară

Fig. 5. Diagrama schematică a experimentului

La finalul experimentului, s-a observat o redresare ortodontică mai bună a
dinților subiecților din grupul experimental, în comparație cu grupul de control, care a
prezentat o mișcare nulă. Din punct de vedere al efectelor asupra ligamentului
parodontal, loturile supuse tratamentului ortodontic au prezentat o creștere
semnificativă a procentului de zone hialine, comparativ cu grupul de control.

La nivelul osului alveolar, un număr mai mare de osteoclaste a fost găsit la

subiecții din grupul experimental, comparativ cu cei din grupul de control, dar nu a
existat nicio diferență semnificativă în numărul de osteocite între grupurile
experimentale. De asemenea, s-a constatat că ZA a avut un rol semnificativ în
prevenirea resorbției matricei osoase alveolare și a scăzut separarea trabeculelor osoase
în timpul tratamentului ortodontic, contribuind astfel la menținerea rezistenței osului.