Radiaţiile reprezintă agenţi fizici care transportă energie dintr-o
regiune a spaţiului în alta. În definirea acestei noţiuni sunt cuprinse atât radiaţiile electromagnetice cât şi cele corpusculare. Conform modelului fizic actual, energia este clasificată sub formă de cuante, respectiv particule în mişcare: - pentru câmpul electromagnetic: fotoni, cuante de energie, particule cu masa de repaus nulă, fără sarcină electrică; - pentru radiaţiile corpusculare: neutroni, protoni, electroni sau fragmente nucleare: particule α, mezoni π, neutroni. Radiaţiile electromagnetice includ undele radio, radiaţia vizibilă, radiaţiile calorice, microundele, radiaţiile ultraviolete, radiaţiile X şi γ. În tratamentul antitumoral sunt utilizate mai mult radiaţiile X şi γ. Radiaţiile corpusculare sunt mai puţin utilizate în radioterapie decât cele electromagnetice, iar dintre cele corpusculare, fasciculele cu electroni sunt utilizate mai mult decât protonii şi neutronii, concordant cu disponibilitatea centrelor de tratament privind producerea acestor tipuri de radiații. Particulele α, mezonii π şi ionii grei sunt produşi şi studiaţi doar în câteva centre cu resurse financiare adecvate. Interacţiunea radiaţiilor electromagnetice cu materia se produce la nivel fizic, chimic, celular și tisular. Efectele fizice care predomină sunt în funcție de energia radiației incidente. Fotonii X şi γ sunt radiaţii indirect ionizante, nu produc leziuni chimice sau biologice prin ele însele, nu sunt încărcaţi electric, sunt insensibili la acţiunea câmpurilor electrice de la nivelul atomilor şi pot pătrunde până în profunzimea acestora, întâlnind în mod aleator un obstacol de tip electron sau nucleu. Fenomenul esențial care determină acţiunea biologică a radiaţiilor electromagnetice este interacţia cu electronii orbitali. Excitarea reprezintă dislocarea electronului de pe un strat pe altul. Ionizarea indirectă constituie transformarea atomului în ion în urma dislocării unui electron de pe stratul superior, care devine fotoelectron. Efectul fotoelectric este frecvent pentru radiații cu energii joase, sub 300 KeV şi materiale cu număr atomic mare. Efectul constă în eliberarea de electroni din atom, datorită energiei fotonilor incidenţi, care se ciocnesc cu electroni slab legaţi ai atomului, energie suficientă pentru a elibera electronul din legătura sa, adică pentru a ioniza atomul. Energia fotonului incident = lucrul mecanic de extracţie a electronului + energia cinetică a fotoelectronului (figura 1).
Fig. 1. Efectul fotoelectric
Prin absorbţia fotonului și producerea fotoelectronului, apar excitări
sau ionizări ale atomilor şi moleculelor, completarea locului liber cu un electron din straturile periferice conduce la eliminarea excesului de energie cu producerea fotonilor de fluorescenţă sau raze X caracteristice. Creșterea energiei radiațiilor induce fenomene de difuzie, determină schimbarea direcţiei fotonilor incidenţi, iar pierderea de energie este parţială. Difuzia clasică, Thompson-Raleigh, constă din ciocnirea elastică prin care fotonul incident nu interacţionează cu atomul şi îşi schimbă doar direcţia. Efectul Compton este predominant pentru radiații cu energii mai mari, de 100KeV – 20MeV, nu depinde de numărul atomic și constă în ciocnirea unui foton cu un electron, fotonul este deviat lateral, micşorându-şi energia hν, iar electronul de recul primeşte o cantitate de energie suficientă pentru a părăsi învelişul electronic al atomului. Fotonul, prin ciocnirea cu electronul, pierde o cantitate de energie care este cu atât mai mare cu cât el deviază mai mult de la direcţia iniţială (figura 2). Fig. 2. Efectul Compton
În domeniul de energie al surselor de cobalt (energie medie a
fotonilor gamma 1,25MeV), efectul Compton este predominant, electronii secundari produşi prin interacţiunea fotonilor cu materia au direcţia de deplasare spre înainte și cedarea treptată a energiei prin ionizări se produce până intră în echilibru cu moleculele din jur. La sfârşitul parcursului lor maxim, de 5mm în apă şi ţesut, se realizează un echilibru electronic, fenomen denumit de build-up, care explică gradientul de doză dintre punctul de interacţiune al fasciculului de radiaţii cu mediul şi profunzimea la care se realizează absorbţia maximă de energie. Acest fenomen explică distribuția dozei la suprafață (piele şi ţesuturi subcutanate situate până la profunzimea echilibrului electronic), doză care va fi mai mică decât cea maximă. Peak-ul de retrodifuziune a electronilor se numeşte back-scatter şi depinde de calitatea radiaţiei. Randamentul în profunzime pentru radiațiile produse de sursa de cobalt este de numai 55% la 10cm. Formarea de perechi electron-pozitron predomină pentru energii mai mari de 20MeV, situație în care fotonul incident este absorbit complet, rezultând un electron şi un pozitron care îşi pierd energia prin excitare şi ionizare, iar pozitronul poate produce radiaţie de anihilare. Procesul implică absorbţia totală a fotonului în nucleu și are pragul apariţiei la 1.02MeV (figura 3). Fig. 3. Formarea de perechi electron-pozitron
Fotodezintegrarea se produce pentru fotoni cu energii foarte mari,
care induc dezintegrarea nucleului. În radioterapie sunt utilizate doze standard de radiații X sau γ, care determină iradierea în profunzime a țesuturilor cu un flux de electroni secundari, responsabili de acțiunile biologice ale radiației electromagnetice. La nivel chimic, radiațiile induc fenomenul de radioliza apei și modificări ale macromoleculelor intracelulare. Radioliza apei constă în descompunerea apei de către radiaţiile electromagnetice, cu producerea de radicali liberi. Radicalul liber se defineşte ca fiind un atom (sau moleculă) cu un electron secundar (impar) pe orbita externă. Radicalii liberi sunt specii chimice foarte reactive, cu durată de viaţă foarte scurtă, oxidante şi reducătoare, pot difuza de la locul de formare şi atacă diverse macromolecule celulare (macromolecule de ADN, proteine membranare, enzime). Moleculele de ADN sunt astfel afectate atât direct, cât și indirect, prin acţiunea produşilor rezultaţi în urma radiolizei apei. Sub acţiunea radiaţiilor electromagnetice pot apare leziuni membranare letale pentru celulă. Iradierea lipidelor nesaturate membranare este urmată de formarea de radicali liberi, peroxidarea dublului strat lipidic și alterarea gravă a funcţiilor membranare, incompatibile cu supravieţuirea. Proteinkinaza C membranară își creşte activitatea prin iradiere, cu impact asupra activării unor gene implicate în declanşarea apoptozei. La nivel ADN se pot produce: ruptura unuia sau ambelor lanţuri ce alcătuiesc dublul helix (leziuni reversibile, respectiv ireversibile), alterări ale bazelor, distrugeri ale dezoxiribozelor, formarea de dimeri. Celulele dețin sisteme enzimatice extrem de eficiente de reparare a leziunilor ADN. Capacitatea de reparare a ADN-ului este mai mare în cazul celulelor normale decât al celor tumorale, ceea ce determină efectele diferențiate pe care radiaţiile electromagnetice le au asupra acestora, implicit conferă posibilitatea tratamentului cu radiații. Alterările cromozomiale induse de radiații pot fi: deleţii, translocaţii, formarea de cromozomi inelari sau dicentrici. Numărul de anomalii cromozomiale este proporţional cu doza administrată. În funcție de radiosensibilitatea celulară, este necesară o doză de 0,5-2Gy pentru a apare în medie o aberaţie cromozomială per celulă. Efectele la nivel celular sunt următoarele: - moartea celulei afectate (moarte imediată, la câteva ore după iradiere, nu se produce însă în general decât în cazul dozelor extrem de ridicate, mai mari decât cele utilizate în mod curent în radioterapie); - pierderea integrității reproductive, la prima diviziune; în timpul diviziunii celula lezată poate urma mai multe căi: moare în timpul încercărilor de diviziune, poate produce forme neobişnuite, ca rezultat al încercărilor aberante de diviziune, poate rămâne incapabilă de diviziune, dar funcţională pentru o perioadă lungă de timp, suferă alterări minore. Apoptoza (moartea celulară programată) este recunoscută ca fiind un efect important al acţiunii radiaţiei ionizante asupra celulei. Proporţia relativă de celule care intră în apoptoză poate fi considerată un determinant important al distrugerii tumorale. Radiosensibilitatea tumorală este definită ca susceptibilitatea celulelor la acţiunea letală a radiaţiilor. Iradierea aceluiași tip de celule în condiţii diferite prezintă diferențe, ceea ce a condus la apariţia a două noţiuni: radiosensibilitatea inerentă (esenţială) și radiosensibilitatea aparentă (condiţionată). Radiosensibilitatea intrinsecă este determinată de conţinutul în ADN și este practic identică pentru toate celulele mamifere, indiferent dacă sunt tumorale sau normale, dar variază cu fazele ciclului celular. Radiosensibilitatea aparentă este determinată de condiţiile în care se efectuează iradierea (concentraţia de oxigen, calitatea radiaţiei, factori radiosensibilizatori). Din punct de vedere al celulelor constituente, tumorile sunt heterogene, structurate în următoarele compartimente: - compartimentul celulelor proliferative (toate celulele din acest compartiment trec prin toate etapele ciclului celular, M, G1, S, G2) și reprezintă fracţia de creştere a tumorii; - compartimentul celulelor neproliferative, aflate în repaus, în faza G0, capabile să reintre în compartimentul proliferativ; deplasarea celulelor din compartimentul neproliferativ în compartimentul proliferativ se numeşte recrutare celulară; - compartimentul celulelor moarte, caracteristic tumorilor, este rezultatul aportului sangvin inadecvat. Radiosensibilitatea tumorală este caracterizată prin cei „4 R” ai radioterapiei: repararea, redistribuţia, repopularea și reoxigenarea. Repararea constă în posibilitatea celulelor tumorale de a repara leziunile induse; scopul radioterapiei este de a scădea cât mai mult numărul de celule care să aibă posibilitatea de reparare. Redistribuţia (resincronizarea): celulele care supravieţuiesc după prima fracție de doză de radiaţii sunt cele aflate într-o fază mai radiorezistentă a ciclului celular și vor trece ulterior într-o fază mai radiosensibilă (sincronizare); creşterea fracţiei de celule radiosensibile la o nouă fracție de doză administrată reprezintă un avantaj al fracţionării. Repopularea: țesutul tumoral se poate repopula din fracţiunea de celule clonogene rămase viabile, uneori se produce chiar o accelerare a creşterii indusă de tratament, prin ameliorarea vascularizaţiei locale şi prin factori de creştere pe măsură ce masa tumorală se reduce. Țesuturile normale cu răspuns rapid (mucoasa respiratorie şi digestivă) se refac cu o rată mai mare decât cele tumorale, diferenţă care determină un alt avantaj al fracționării dozelor de radiații. Reoxigenarea: oxigenul molecular este considerat cel mai important modificator al efectului biologic al radiaţiilor ionizante; s-a constatat că pentru a distruge o celulă aflată în condiţii de hipoxie este necesară o doză mai mare comparativ cu doza pentru o celulă bine oxigenată. Imediat după administrarea unei doze de radiaţii, celulele tumorale supravieţuitoare sunt în principal cele hipoxice (sunt de 2-3 ori mai radiorezistente), iar după o perioadă de timp celulele normoxice sunt eliminate, iar cele hipoxice au posibilităţi mai bune de oxigenare şi redevin radiosensibile, fenomen numit reoxigenare. Implicații clinice ale radiobiologiei: - factorul timp: etalarea – reprezintă durata totală a tratamentului, intervalului de timp de administrare a fracţiilor de doză (în zile); - fracţionarea reprezintă numărul de fracții (şedinţe) de iradiere; - raportul doză-timp-volum este un reper important pentru radioterapeutul care prescrie iradierea, astfel încât să se obţină un efect maxim cu reacţii adverse minime. Indicele terapeutic reprezintă raportul dintre eficacitate şi complicaţii, dintre controlul tumorii şi complicaţiile majore ale tratamentului. Creşterea dozei peste anumite limite nu îmbunătăţeşte rata curabilităţii, dar creşte numărul de complicaţii severe. Leziunile tisulare produse de radiaţii se regăsesc la trei nivele: - leziunile celulare: primul efect este reducerea activităţii mitotice; celulele stem se reduc în măsură suficientă pentru a produce „insuficienţă de organ”; - leziunile structurilor vasculare, consecutiv cărora apar edemul, endarterita obliterantă, fibroza parietală; - leziunile stromale, urmate de fibroză, apariţia de fibrină în stromă, fibroblaşti atipici de iradiere. Din punct de vedere cronologic, efectele iradierii sunt: - acute: cele care apar în primele 6 luni după iradiere; - subacute: apar în 6-12 luni de la iradiere; - tardive: apar după mai mult de un an de la iradiere.
I.2. Unități de măsură pentru radiații
- Energia cu care sunt emise radiațiile se măsoară în electroni volți
(eV) și reprezintă energia căștigată de un electron când străbate o diferență de potențial de un volt. Un multiplu larg utilizat al acestei unități de măsură este megaelectron-voltul (MeV), 1MeV=106 eV.
- Activitatea unei cantități de radionuclid (rata de producere a
dezintegrărilor naturale) se măsoară în Becquerel (Bq). Un Becquerel este egal cu o dezintegrare într-o secundă. În mod normal se utilizează MBq (megabecquerel), care este egal cu un milion de becquereli (106Bq). Timpul necesar ca activitatea unui radionuclid să scadă la jumătate prin dezintegrare se numește timp de înjumătățire și are simbolul T1/2.
Măsuratorile privind radiațiile se pot interpreta în termenii dozei de
radiație absorbită de organism sau de o anumită parte a corpului. - Doza absorbită se măsoară în Gray (Gy) și reprezintă energia cedată de radiație unității de masă a substanței prin care trece (de exemplu țesutul), având valoarea de 1J/Kg. În practica clinică, în radioterapie, se utilizează frecvent submultiplul cGy. O unitate tolerată este rad-ul (1cGy=1rad). - Mărimea care măsoară efectele biologice ale radiaţiilor nucleare este echivalentul de doză (doză biologică) a cărui unitate de măsură în S.I. este Sivert-ul (Sv); se utilizează în radioprotecție. O unitate de măsură tolerată pentru doza biologică este rem-ul. 1rem reprezintă doza biologică corespunzătoare unei doze energetice de 1rad pentru radiaţiile X sau γ. - Prin definiţie, la o doză de 1Gy corespunde o doză biologică de 1Sv dacă radiaţiile ionizante sunt de tip X sau γ.
Radiațiile sunt detectate și măsurate de: filmele fotografice,
substanțele termoluminiscente, contorii Geiger și detectoarele cu scintilații.
I.3. Geometria fascicolului de radiaţii:
Fascicolul de radiaţii se defineşte ca fiind radiaţia primară emisă de
o sursă căreia i se pot impune dimensiuni şi forme variabile printr-un sistem de colimare. Câmpul de iradiere corespunde suprafeţei de secţiune a fascicolului de radiaţii, perpendicular pe axul central; poate fi precis delimitat.
Distanţa sursă-tumoră corespunde distanţei dintre planul frontal al
sursei şi centrul tumorii; la aparatele cu montaj izocentric această distanță este de 80cm (pentru aparatul cu sursă de cobalt) sau 100cm (pentru acceleratoarele liniare de particule).
Axa centrală a fascicolului este axa de trecere prin centrul
geometric al sursei şi prin centrul geometric al colimatorului. Planul principal reprezintă planul care conţine raza centrală.
Penumbra geometrică este cauzată de mărimea sursei de radiaţii;
reprezintă zona care primeşte radiaţii dintr-o anumită parte a sursei, dar nu din întreaga sursă.
Penumbra de transmisie apare din cauza diafragmului prin care
radiaţiile din partea laterală a fascicolului nu traversează întreaga grosime a acestuia. Utilizarea în radioterapie a radiaţiilor cu energie mare, produse de acceleratoarele liniare de particule are următoarele avantaje fizice: - Creşterea dozei prescrise în profunzime; - Deplasarea dozei maxime; - Estimarea corectă a distribuţiei dozei în volumul iradiat; - Scăderea absorbţiei osoase a radiațiilor; - Permite obținerea de fascicule colimate cu penumbră mică; - Radiaţia secundară difuzată este redusă. BIBLIOGRAFIE
1. Peter Hoskin, Radiotherapy in Practice: External Beam
Therapy, second edition, 2012; 2. Journal of the ICRU Vol 10, No 1 (2010), Report 83, Oxford University Press; 3. International commission on radiation units and measurements. ICRU Report 62, Prescribing, Recording. And Reporting Photon Beam Therapy, Bethesda, MD: ICRU Publications; 2000; 4. Ghilezan N.: Asigurarea şi controlul calităţii în radioterapie, Radioter. Oncol.Med., l, 1995, 28-35; 5. Perez & Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology, sixth edition, 2013.