3/29/22

Substanţe medicamentose – hormonală și

hormonomimetică:

hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital .

Catedra de chimie farmaceutică şi toxicologică

2022

Pr. 8 S.2

Hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital

Hormoni androgeni și preparate anabolizante:
ü Propionat de testosteron,
ü Metiltestosteron,
ü Metandienonă (metandrostenolon),

ü Decanoat de nandrolon (retabolil),

Hormoni gestageni şi estrogeni:

ü Linestrenol,

ü Acetat de medroxiprogesteronă,
ü Noretisteron (Norcolut),
ü Estron,
ü Estriol ,

ü Estradiol,
ü Etinilestradiol,
Anticoncepționale hormonale
ü Rigevidon
ü Tri-Regol
Estrogeni cu structră nesteroidă
Clortrianizen.

Hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital

n Glandele și hormonii eliberați de ele, reglează multe procese din
organism; de la creștere, la pubertate, metabolism și reproducere.
Hormonii joacă un rol în aproape tot ceea ce facem.
Glandele implicate în procesul de creștere sunt:
n Glanda pituitară - conectată la hipotalamus - aceasta este cunoscută
ca o "glanda maestru" și este responsabilă pentru eliberarea și
controlul unui număr de hormoni.
n Glanda tiroidă - situată la baza gâtului. Hormonii tiroidieni sunt
tiroxina (T4) și triiodotironina (T3). Acești hormoni reglează
metabolismul în organism și sprijină activitatea hormonului de
creștere, care nu poate funcționa fără tiroxină.
n Glandele suprarenale - Există două glande suprarenale, câte una
deasupra fiecarui rinichi. Glandele suprarenale produc mai mulți
hormoni, inclusiv cortizol. Cortizolul joacă un rol important în
metabolism: susține conversia proteinelor și grăsimilor în glucoză. De
asemenea, cortizolul inhibă creșterea.
n Glanda pineală - Se găsește la baza creierului, produce hormonul
numit melatonină, care este implicat în reglarea somnului.

1
 3/29/22

Hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital

n Thymus - Această glandă se găsește în piept, chiar în spatele sternului,
între plămâni. Ea secretă hormoni care sunt importanți în timpul pubertății și
în dezvoltarea sistemului imunitar.
n Testicolele - Acestea se găsesc la bărbați în acea parte a corpului
numită
scrot – o mică "pungă" situată chiar sub penis. Cele două testicole produc
testosteron, hormonul sexual, important pentru producerea spermei,
dezvoltarea oaselor și mușchilor, precum și a caracteristicilor sexuale
secundare, cum ar fi părul facial și de pe corp.
n Ovarele - Acestea sunt prezente la femei și produc nu numai hormoni
sexuali, dar și ovocite. Aceste glande produc
atât estrogen cât și progesteron, care sunt
implicați în dezvoltarea sânilor la persoanele
de sex feminin, în distribuția grăsimii pe șolduri
și picioare, precum și în dezvoltarea organelor
de reproducere și fertilitate
în ansamblu.

Hormonii sexuali
n Gonadotropinaele (hormon sintetizat si eliberat de glanda hipofiza, care
actioneaza pe testicul sau pe ovar (gonade), stimuland productia de
hormoni sexuali) reprezintă o subclasă de hormoni care stimulează
gonadele pentru sinteza și secreția steroizilor sexuali și derularea
gametogenezei. La hormonii adenohipofi zei cu rol reproductiv la femei
și la bărbați, se referă hormonul foliculostimulant (FSH) și cel luteinizant
(LH).
n Diferenţele de structură a subunităților β ale hormonilor gonadotropi
determină particularitătile lor funcționale.
n FSH și LH au acțiune sinergică, participând la funcția reproductivă la
femei și la bărbați.
n La femei, FSH stimulează secreția de estrogeni, care contribuie la
creșterea și dezvoltarea foliculelor în ovare. Acest proces se realizează
cu participarea obligatorie a LH, sub acțiunea căruia se dezvoltă corpul
galben.
n La bărbați, LH stimulează secreția testosteronului în testicule. FSH nu
infl uențează sinteza androgenilor, dar este necesar pentru
spermatogeneză. În metabolismul hormonilor gonadotropi, posibil,
participă ficatul. La bărbați cu patologii hepatice, scăderea concentrației
de testosteron, dependent de GTC corelează cu expresivitatea
5 modificărilor testelor funcţionale hepatice. Dereglarea metabolismului
gonadotropinei corionice s-a înregistrat la pacienți cu maladii cronice ale
ficatului.

Hormonii sexuali
n La bărbați, LH stimulează secreția testosteronului în testicule. FSH
nu infl uențează sinteza androgenilor, dar este necesar pentru
spermatogeneză. În metabolismul hormonilor gonadotropi, posibil,
participă ficatul.
n La bărbați cu patologii hepatice, scăderea concentrației de
testosteron, dependent de corelează cu expresivitatea modificărilor
testelor funcţionaGTCle hepatice. Dereglarea metabolismului
gonadotropinei corionice s-a înregistrat la pacienți cu maladii
cronice ale ficatului.

2
 3/29/22

Hormonii sexuali
Gonadele sau glandele sexuale este un termen generic ce
desemnează glande mixte specializate în producerea gameților (celule
sexuale) și a hormonilor sexuali. La femele, gonadele sunt reprezentate
de ovare, care sintetizează ovule, iar la masculi - testicul -
producătoare de spermatozoizi.
Gonadotropinele
üpeptide care prezintă o relaţie funcţională foarte apropiată
estrogenilor, progesteronului şi testosteronului
üacţionează asupra gonadelor
ücontrolează ovulaţia, spermatogeneza, dezvoltarea organelor sexuale
şi menţin sarcina
üo peptidă suplimentară, GnRH, reglează eliberarea gonadotropinelor.

ü Hormonul care eliberează gonadotropinele (GnRH), eliberat de către

hipotalamus, determină hipofiza să secrete LH şi FSH la bărbaţi şi
femei. Această decapeptidă reglează reproducerea masculină şi
feminină iar analogii săi semisintetici sunt folosiţi în terapie.
ü Gonadotropinele hipofizare, LH şi FSH, reglează la femei ciclul
menstrual.

Secretia hormonala in timpul ciclului menstrual

ü La începutul ciclului, concentraţiile plasmatice ale estradiolului şi altor
estrogeni sunt scăzute. Gonadotropinele stimulează mai mulţi foliculi
ovarieni să se dezvolte mai rapid decât alţii
ü După câteva zile, doar unul singur îşi continuă dezvoltarea astfel încât
să elibereze un ovul matur. Celulele foliculului care se maturează
secretă estrogeni, care determină îngroşarea mucoasei uterine şi
creşterea secreţiei cervicale şi vaginale

Concentraţia maximă a gonadotropinelor şi a estrogenilor este atinsă în a

14-a zi a ciclului
n Eliberarea de LH provoacă ruperea foliculului şi eliberarea ovulului
matur, urmată de transformarea foliculului în corp luteal, care începe
producţia de progesteron şi estrogeni

n Concentraţiile crescute de estrogeni şi progesteron acţionează prin feed-

back negativ asupra hipofizei şi hipotalamusului, determinând scăderea
producerii de GnRH, LH şi FSH. Ca urmare este inhibată o altă ovulaţie.
n Dacă nu se produce fertilizarea, corpul luteal începe să degenereze,
producţia de hormoni scade până devine prea mică pentru a susţine
vascularizarea endometrului şi se produce menstruaţia
La bărbaţi, LH-ul stimulează secreţia de testosteron de către testicole, şi
împreună cu testosteronul realizează spermatogeneza. Testosteronul este
de asemenea esenţial pentru dezvoltarea caracterelor secundare
masculine. FSH stimulează producerea de proteine şi alte nutriente
necesare maturării spermatozoizilor.

3
 3/29/22

10

11

Hormonii sexuali

ü Hormoni sexuali masculini: testosterone

ü Hormoni sexuali feminini: estrogeni, progesteron

Toţi aceşti steroizi sunt prezenţi la ambele sexe, diferenţa fiind

cantitatea lor relativă joacă un rol esenţial în reproducere, ciclul
menstrual, dezvoltarea caracterelor secundare masculine şi feminine.

12

4
 3/29/22

Hormoni androgeni
- Hormonii endogeni:
ütestosteronul şi
üderivatulsău hidrogenat mai potent: 5α-dihidrotestosteron (DHT)
sunt produşi predominant la bărbat, având două acţiuni importante:
- Androgenă (promovând caracterele sexuale masculine)
- anabolizantă (stimulare a masei musculare).

13

Hormoni androgeni

CH3 OH CH3 OH

CH3 5a-reductaza CH3

O O
Testosteron 5a-dihidrotestosteron (DHT)

14

Hormoni androgeni

Dihidroepiandrosteronul (DHEA) şi androstendiona

n androgeni suprarenali
n precursori biosintetici ai androgenilor
n o afinitate scăzută pentru receptorii androgeni
n au acţiune androgenică dar numai după o prealabilă conversie in vivo
la hormonii androgeni
n precursori ai estrogenilor, putand să apară şi efecte estrogenice.

15

5
 3/29/22

Acţiuni biologice ale androgenilor

ü efecte masculinizante, chiar la nou-născut: dezvoltarea prostatei,

penisului, ţesuturilor genitale
ü la pubertate secreţia de testosteron creşte accentuat → pilozitate
facială şi a corpului, îngroşarea vocii, activitate anabolică crescută,
masa musculară, creşterea rapidă a oaselor lungi, pierderea
grăsimii subcutanate. Începe spermatogeneza, creşte activitatea
prostatei si a veziculelor seminale; organele sexuale cresc în
dimensiune, pielea devine mai subţire iar numărul gladelor sebacee
creşte ducând la apariţia acneei.
ü în psihologia şi comportamentul masculin
ü la femei, testosteronul are rol în libido-ul sexual, starea de spirit,
masa musculară şi forţa fizică, în densitatea osoasă.

16

Steroizi androgenici anabolizanţi

ü toţi agenţii terapeutici a căror acţiune este mediată de receptorii
androgenici.
ü alăturarea termenilor de androgen şi anabolizant în denumirea lor
sugerează faptul că niciun produs disponibil actualmente nu poate
separa efectele anabolizante de cele androgenice.

Analogi semisintetici
ü Datorită faptului că oxidarea bacteriană sau hepatică se produce în
poziţia 17, s-au realizat modulări structurale implicând această
poziţie, prin introducerea unor grupări alchil.
ü Cu toate că 17-metiltestosteronul are doar jumătate din activitatea
testosteronului, poate fi administrat oral, având un timp de
înjumătăţire mai lung.
ü Introducerea unui grup alchinil în poziţia 17 conferă produsului o
activitate progestativă mai accentuată decât cea androgenică.
ü Un dezavantaj al derivaţilor 17-metil sunt efectele hepatotoxice.

17

Relații structură-activitate în rândul substanțelor

medicamentoase cu acțiune androgenă și anabolică
De rând cu activitatea androgenă specifică hormonii androgeni au
proprietatea de a stimula procesele de sinteză a proteinelor. Această
activitate a fost numită anabolică, iar prepapatele – anabolice. Au fost
obţinute un şir de substanţe cu proprietăţi anabolice sporite şi efect
androgen minimal. Aceste substanţe pot fi precăutate ca derivaţi de
testosteron (metilandrostendiol şi metandrostenolon), precum şi derivaţi de
nortestosteron (retabolil). Asemănarea structurii moleculare condiţionează
proprietăţile fizice şi chimice comune.
CH3 OH

Reducerea radicalului metilic din poziția C-

10 duce la scăderea acțiunii androgene.

18

6
 3/29/22

Relații structură-activitate în rândul substanțelor

medicamentoase cu acțiune androgenă și anabolică
Introducerea dublei legături în poziția C1-C2, CH3 OH
R
precum și introducerea în poziția 17-α a
grupărilor alchile micșorează brusc CH3
activitatea androgenă și măresc activitatea
anabolică.
O

O
O
R
Esterificarea 17-α – hidroxigrupei cu
acizi organici duce la mărirea activității
anabolice și a duratei de acțiune.
O

19

Utilizări terapeutice
ü terapia de substituţie androgenică la bărbaţi, la maturitate sau
adolescenţă (cauza deficitului de testosteron poate fi hipogonadismul sau
hipopituitarismul);
ü utilizarea derivaţilor androgenici în scop anabolizant este limitată datorită
efectelor masculinizante, motiv pentru care nu se pot utiliza la femei şi
copii;
ü nu s-a obţinut încă niciun compus care să prezinte activitate anabolizantă
şi în acelaşi timp să fie complet lipsit de activitate androgenică;
ü tratament de alternativă în cancerul de sân avansat sau metastazat la
unele paciente;
ü tratamentul femeilor menopauzale sau postmenopauzale, în doze mici,
pentru îmbunătăţirea libido-ului, a dispoziţiei, simptomelor vasomotorii şi
masei musculare;
ü osteoporoză, anemie (utilizare limitată odată cu apariţia eritropoetinei);
ü anablolizantele favorizează retenţia azotului, sulfului şi fosforului în
organism în cantităţi optimale pentru sinteza proteinelor, stimulează
formarea corpilor imuni. Intensificând fixarea calciului în ţesutul osos,
preparatele anabolizante intensifică vindecarea fracturilor.

20

PROPIONAT DE
TESTOSTERONĂ Sinonime.
Testosteroni propionas Andriol, Omnadren,
Testosterone propionate Sustanon 250.
Denumire chimică.
O Propionat de 3-oxoandrost-4-
CH3 O en-17β-il
H CH3
Descriere.
CH3 H
Pulbere cristalină albă sau
H H aproape albă.
O Solubilitate.
Practic insolubil în apă, ușor
C22H32O3 solubil în acetonă și etanol
Mr 344,5 (96%), solubil în uleiuri grase.

21

7
 3/29/22

Obținere.
Există mai multe căi pentru obținerea testosteronei:
ü din colesterol acilat;
ü oxidarea microbiologică și scindarea catenei laterale ai β-
sitosterinei:
CH3
CH3 CH3
OH
CH3 H CH3 H
CH3
H H H H
H3C CH3
HO O

b -sitosterinã testosteronã

CH3 C2H5 - C = O CH3 O

O
OH C2H5 - C = O O - C - C2H5
CH3 CH3 H
H
H H H H
O O

testosteronã propionat de testosterona

22

Identificare.

Pentru identificarea propionatului de

testosteronă se prevede:
ü spectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de
absorbție al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al
substanţei standard; trebuie să fie identice.
Metode neoficinale:
ü la interacțiunea cu hidroxilamină se obține oximă, ce se determină
după p.t. 166-171 оС (grupa carbonilă din poziția 3):
CH3 O CH3 O

O - C - C2H5 O - C - C2H5
CH3 H CH3 H
+ NH2OH + H2O
3
H H H H
O HON
oxim de testosterona

23

Identificare
ü hidroliza grupei ester și determinarea testosteronei după punctul de
topire (150-160 оС):

CH3 O CH3
O - C - C2H2 OH
CH3 CH3 H
H
+ KOH + C2H5COOK
3
H H H H
O O
testosterona

ü formarea hidroxamaților de fier (III) al acidului propionhidroxamic:

CH3 O CH3
O - C - C2H5 OH
CH3 H NH2OH CH3 H
+ C2H5 - C - NHOH
H H NaOH H H
O
O O

- 3+
3 C2H5 - C - NHOH + FeCl3 C2H5 - C - NHO Fe + 3 HCl
HCl 3

O O

24

8
 3/29/22

Identificare
ü reacția cu acid sulfuric conc., apare o colorație galben-oranj, cu
fluorescență verde (ciclul steroic);
ü СSS; spotul substanței de analizat (propionat de testosteronă)
trebuie să corespundă după mărime și R f cu spotul standardului;
ü spectrul în ultraviolet al soluției alcoolice prezintă un maxim la 240
nm;
ü reacția cu izoniazidă (hidrazida acidului izonicotinic); se formează
izonicotinoilhidrazona, colorată în galben:

CH3 O CH3 O
O - C - C2H5 CO-NH-NH2 O - C - C2H5
CH3 H CH3 H
+
H H H H
O N N CO-NH-N

25

Puritate.
Se prevede determinarea: rotație optică specifică; substanțe înrudite
(HPLC); pierdere prin uscare.
Dozare.
Se prevede dozarea propionatului de testosteron prin metoda HPLC.
Metode neoficinale:
ü spectrofotometria UV;
ü fotocolorimetria, bazată pe reacția cu izoniazidă.
Conservare.
În recipiente închise etanș, ferit de lumină și umiditate.
Acțiune farmacologică.
Preparatul androgen.
Forme farmaceutice.
Capsule, soluție uleiosă injectabilă.

26

METILTESTOSTERONĂ Sinonime.
Methyltestosteronum Androral, Testoral, Oraviron
Methyltestosterone
Denumire chimică
CH3 OH 7β-Hidroxi-17-metilandrost-4-en-3-
CH3 one
CH3 H
Descriere
H H Pulbere cristalină albă sau ușor
O gălbuie.
Solubilitate
Practic insolubilă în apă, ușor solubilă
în etanol (96%).
Mr 302,5

27

9
 3/29/22

Obținere.
Metiltestosteronă se obține din androstenolonă, care la interacțiunea cu
metilmagneziuiodid rezultă formarea unui alcool terțiar; ulterior, cu
oxidul de crom (VI), se oxidează grupa hidroxilă în С 3 până la ceto;
totodată se petrece izomerizarea dublei legături, în rezultat se
formează metiltestosteronă:
CH3 O CH3 OH CH3 OH
CH3 CH3
CH3 CH3 CH3
CH3MgI CrO3

HO HO O
androstenolona metandriol metiltestosterona

Identificare.
Pentru identificarea metiltestosteronei se prevede:
spectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de
absorbție al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al substanţei
standard; trebuie să fie identice.

28

Identificare
Metode neoficinale:
ü determinarea punctului de topire ai oximei de metiltestosteronă –
210 – 216 oС;
ü determinarea punctului de topire ai acetatului de metiltestosteronă –
173 – 176 oС:
O

CH3 OH CH3 O - C - CH3

CH3 CH3
CH3 (CH3CO)2O CH3
+ CH3COOH

O O

ü CSS; spotul substanței de analizat (metiltestosteronă) trebuie

să corespundă după mărime și Rf cu spotul standardului;
ü rotație optică specifică;
ü cu acid suluric conc. se formează o colorație galben-oranj
(ciclul steroic).

29

Dozare.
ü Se prevede dozarea metiltestosteronei prin metoda spectrometrică
UV la 241 nm (solvent etanol).
Metode neoficinale:
ü fotocolorimetria;
ü gravimetria;
ü polarimetria.
Conservare.
Ferit de lumină.
Acțiune farmacologică.
Preparatul androgen.
Forme farmaceutice.
Comprimate.

30

10
 3/29/22

Denumire chimică
METANDIENONĂ 17α-Metilandrostadien-1,4-ol-17β-one-3
(METANDROSTENOLONĂ)
Methandienon Descriere
Pulbere cristalină albă ori cu nuanţă
(Methandrostenolonum) gălbuie.

CH3 CH3 Solubilitate

OH Foarte puţin solubilă în apă, uşor
CH3 H solubilă în alcool şi cloroform, puţin
solubilă în eter.
H H
O

Mr 300,44

31

Identificare.
Pentru identificarea metandienonei se prevede:
ü spectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de
absorbție al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al
substanţei standard; trebuie să fie identice;
ü spectrul în ultraviolet al soluției 0,001% în alcool prezintă un maxim la
245 nm; absorbanța specifică fiind 500-532;
ü formarea hidrazonelor, cu 2,4-dinitrofenilhidrazină – colorație roșie-
oranj (grupa ceto din poziția C 3):
CH3 CH3
CH3 CH3
NH - NH2 OH
OH CH3 H
CH3 H O2N
+ NO2
H H
H H - NH - N
NO2 O2N
O

ü cu acid sulfuric conc. – colorație roșie (ciclul steroic);

ü punctul de topire 162 – 170 oC;
ü putere rotatorie [a ]20D – de la 0 până la ±5 o (soluție cloroformică 1 %).

32

Puritate.
ü Se prevede determinarea: rotație optică; substanțe înrudite (HPLC);
reziduu prin calcinare.
Dozare.
Se prevede dozarea metandienonei:
ü metoda spectrofotometrică, în soluția alcoolică, la 245 nm;
ü metoda fotocolorimetrică în baza reacției cu acid sulfuric conc.
(pentru determinarea substanței active în comprimate).
Conservare.
În recipiente închise etanș, ferit de lumină.
Acțiune farmacologică.
Steroid anabolizant.
Forme farmaceutice.
Comprimate.

33

11
 3/29/22

DECANOAT DE Sinonime.
NANDROLONĂ
Retabolil, Nerobolil.
(RETABOLIL)
Nandroloni decanoas Denumire chimică
Decanoat de 3-oxoestr-4-en-17β-il
Nandrolone decanoate
Descriere
CH3
Pulbere cristalină albă sau
O - C -(CH2)8-CH3
H aproape albă.
H
O
H H Solubilitate
O Practic insolubil în apă, foarte ușor
solubil în etanol (96%) și clorură
Mr 428,7 de metilen.

34

Obținere.
Decanoatul de nandrolonă se obține din eter metilic-3 ai estradiolului, la
reducerea funcției aromatice, după care urmează hidroliza eterului,
oxidarea până la gruparea ceto; apoi hidroxilul din poziția C 17 se
acilează cu cloranhidrida acidului decanoic:
CH3 CH3
OH OH
H H H
[H]
H H H H
CH3O CH3O

eter 3-metilic al estradiolului

CH3 CH3
O O - C -(CH2)8-CH3
OH
H H H
H Cl - C - (CH2)8-CH3
O
H H - HCl H H
O O

decanoat de nandrolona

35

Identificare
Pentru identificarea decanoatului de nandrolonă se prevede:
ü p. t.: 34 oC - 38 oC;
ü spectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de
absorbție al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al
substanţei standard; trebuie să fie identice.

Metode neoficinale:
ü CSS; spotul substanței de analizat (decanoatul de nandrolonă)
trebuie să corespundă după mărime și Rf cu spotul standardului.
ü Puritate. Se prevede determinarea: aspectul soluției; rotație optică
specifică; impurități A, B, C (CSS); pierdere prin uscare; reziduu prin
calcinare.

36

12
 3/29/22

Dozare .
ü Se prevede dozarea decanoatului de nandrolonă prin metoda
spectrofotometrică în UV- la 240 nm (solvent – etanol anhidru);
absorbanța specifică 407.
Metode neoficinale:
ü spectrorofotocolorimetria, bazată pe reacţia cu hidrazida acidului
izonicotinic; absorbanța produsului obținut – izonicotinoilhidrazona
al deconoatului de nandrolonă – se măsoară la 380 nm:

CH3 CH3
O - C -(CH2)8-CH3 CO-NH-NH2 O - C -(CH2)8-CH3
H H CH3 H
O O
+
H H H H
O N N CO-NH-N
decanoat de nandrolona

37

Conservare.
Ferit de lunină, în fluxul de nitrogen, la rece (2 oC – 8 oC).

Acțiune farmacologică.
Derivat sintetic al testosteronului cu acțiune androgenică redusă, și
anabolizantă crescută. Stimulează metabolismul, indeosebi proteic. Are
acțiune prolongată, se administrează o dată la 3 sau 4 săptămâni.

Forme farmaceutice.
Soluție uleioasă injectabilă.

38

HORMONI GESTAGENI ŞI ESTROGENI:

ü Hormonii estrogeni se produc în glandele sexuale feminine.

ü Sunt principalii hormoni care determină apariţia şi dezvoltarea
caracterelor sexuale feminine primare şi secundare şi în acelaşi timp
participă la menţinerea în normă a funcţiei de reproducere. Producând
modificări în epiteliul multistratificat al endometrului, caracteristice
pentru faza proliferativă a ciclului menstrual, estrogenii pregătesc
uterul pentru implantarea ovulului fecundat.
ü Estradiolul şi alte tipuri de estrogeni influenţează toate tipurile de
metabolism şi participă la depozitarea fosfaţilor şi sărurilor de calciu în
oase.
ü Dilată arterele coronare şi stimulează eritropoieza, stimulează
creşterea părului.

39

13
 3/29/22

Estrogenii
ü Estrogenii endogeni activi: estradiolul, estrona şi estriolul
ü Activitatea estrogenica creste de la estriol la estrona si apoi la
estradiol
ü Estrogenii, împreună cu progesteronul, sunt responsabili de
dezvoltarea sânilor la pubertate, cu contribuţia şi a altor hormoni
ü Un efect comun al estrogenilor este retenţia de fluide în sâni în
ultima parte a ciclului menstrual

40

Estrogenii
Indicaţiile hormonilor estrogeni.
ü Estrogenii se administrează după înlăturarea sau în cazul abolirii
funcţiei lor endocrine la începutul menopauzei.
ü Estrogenii sub formă de supozitoare vaginale se indică în cazul
vaginitei gonoreice şi senile.
ü Dozele mari de estrogeni inhibă secreţia laptelui, de aceia se utilizează
în hipergalactie.
ü Majorează sensibilitatea uterului faţă de stimulenţii contractilităţii sale,
fapt pentru care sunt utilizaţi pentru crearea fundalului hormonal în
stimularea medicamentoasă a travaliului.
ü La bărbaţi stimulează atrofia prostatei, dozele mari fiind eficiente în
tratamentul cancerului de prostată.
ü Mecanismul acţiunii antineoplazice a estrogenilor este determinat de
antagonismul lor cu androgenii şi de inhibiţia hormonului luteinizant de
către adenohipofiză, care stimulează la bărbaţi biosinteza
testosteronului. În cancerul mamar preparatele estrogene sunt puţin
efective.

41

Estrogenii
Efecte adverse.
ü Hipertrofia ovarelor şi hiperestrogenemie, dureri abdominale, menoragii.
ü La bărbaţi – dureri testiculare.
ü Fenomene dispeptice, vertij, cefalee, depresie, irascibilitate, tulburări ale
somnului.
ü Înroşirea pielii cu senzaţie de căldură, sporire ponderală, complicaţii
tromboembolice, căderea părului, poliurie, sarcină plurifetală.

Contraindicaţii.

ü Cancerul mamar sau alt proces neoplazic diagnosticat sau iminent,

endometrioza sau hemoragiile vaginale de etilogie necunoscută, bolile
renale, hepatice sau cardiovasculare severe, tromboflebita activă sau
afecţiunile tromboembolice actuale sau în antecedente, sarcina
presupusă sau diagnosticată.

42

14
 3/29/22

Alte actiuni estrogenice

ü stimulează creşterea şi dezvoltarea vaginului si a uterului,
ü determină forma corpului la viitoarea femeie,
ü pigmentarea mameloanelor
ü creşterea părului pubian
ü lipsa estrogenilor la menopauza determina: atrofia ţesuturilor
genitale, pierderea supleţii pielii, ateroscleroză coronariană,
scăderea densităţii osoase.

43

Estrogenii steroidieni

ü Cuprind estrogenii naturali, umani sau provenind de la alte

mamifere, precum şi derivaţii lor semisintetici
ü Estradiolul ca atare prezintă o biodisponibilitate orală redusă
datorită metabolizării sale rapide
ü Estrogenii conjugaţi: metaboliţi ai estradiolului, obţinuţi iniţial din
urina de cal, în special de la iepele gestante (Premarin = amestec
de numeroşi compuşi care se obţin încă din urina de iapă)

44

CH3 O CH3 OH

HO HO
Estrona Estradiol

CH3 OH

OH

HO
Estriol

45

15
 3/29/22

CH3 O CH3 O

O O
-O-S-O -O-S-O
Na + Na +
O O
Estrona sulfat de sodiu Ecvilina sulfat de sodiu

46

Relatii structura chimica-activitate biologica

ü condiţia esenţială pentru manifestarea activităţii estrogenice este
respectarea distanţei dintre grupele OH.
ü dacă din moleculă dispar legătura dublă centrală precum şi 2 grupe
etil sau alt alchil, molecula îşi pierde rigiditatea şi dimensiunile
necesare, distanţa dintre grupele OH este variabilă şi activitatea
dispare
ü Reducerea legăturii duble conduce la hexestrol

CH3 OH CH3 OH
H CH
H H

H H H
H
HO HO
Estradiol hormon estrogen Etinilestradiol

47

Relaţii structură-activitate a derivaţilor hormonilor

estrogeni
Din cercetările efectuate rezultă că pentru activitatea estrogenică sunt
importante următoarele elemente structurale:
ü un nucleu hidrocarbonat plan şi rigid;
ü o grupare hidroxilică fenolică în poziţia 3;
ü o grupare hidroxil sau cetonă la carbonul din poziţia 17.
• Compuşii ce conţin gruparea ceto în locul hidroxilului sunt mai puţin
activi.
• Un timp de acţiune prelungit s-a realizat prin esterificarea grupărilor
hidroxil şi micronizarea estradiolului.
• Obţinerea prin semisinteză a etinilestradiolului, prin introducerea
grupării etinil în poziţia 17 a determinat intensificarea
18
efectului estrogenic. 12 CH3
20 21
17
• Hormonii naturali sunt stereospecifici, 19 11 CH2 - CH3
13
1 CH3 H 14
iar în cazul hormonilor nesteroizi numai 2
10
9
8
16

H H 15
unele steroizomere sunt active. 3 7
5
4 6

48

16
 3/29/22

HORMONI GESTAGENI ŞI ESTROGENI

LINESTRENOL Sinonime
Lynestrenolum Orgametril, Exluton.
Lynestrenol Denumire chimică.
19-Nor-17α-pregn-4-en-20-in-17-ol.

CH3 C CH Descriere.
OH Pulbere cristalină albă sau aproape
H H
albă.
H H Solubilitate.
Practic insolubil în apă, solubil în
acetonă și etanol (96%).
C20H28O
Mr 284.4

49

Identificare.
Pentru identificarea linestrenolului se prevede:
ü spectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de
absorbție al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al
substanţei standard; trebuie să fie identice.
Puritate.
Se prevede determinarea: aspectul soluției; rotație optică specifică;
substanțe înrudite (CG); pierdere prin uscare.
Dozare.
Se prevede dozarea linestrenolului prin metoda acido-bazică de
substituție în mediu hidro-organic (solvent - tetrahidrofuran); se titrează
cu hidroxid de sodiu 0,1 M, punctul de echivalenţă fiind determinat
potenţiometric:
CH3 C CH CH3 C CAg
OH OH
+ AgNO3 + HNO3

HNO3 + NaOH NaNO3 + H2O

50

Conservare.
Ferit de lumină.
Acțiune farmacologică.
Progestagen sintetic. Provoacă trecerea endometrului din faza de
proliferație în cea secretorie. Inhibă ovulația, motilitatea tuburilor
falopieni, increția hormonului luteinizant și nidația. Are efect
contraceptiv prin creșterea viscozității mucusului cervical și
impiedicarea pătrunderii spermatozoizilor în uter, modificarea stării
endometrului care devine improprie nidației, inhibarea transportării
ovulului spre uter.
Forme farmaceutice.
Comprimate.

51

17
 3/29/22

ACETAT DE
MEDROXIPROGESTERONĂ
Medroxyprogesteroni acetas
Medroxyprogesterone acetate
CH3
Sinonime.
Depo-Provera, Ciclotal, Megestron.
Denumire chimică.
Acetat de 6α-metil-3,20-
CO - CH3
dioxopregn-4-en-17-il.

CH3
O - C - CH3 Descriere.
O Pulbere cristalină albă sau aproape
albă.
O
CH3
Solubilitate.
Practic insolubil în apă, ușor
solubil în clorură de metilen, solubil
C24H34O4 în acetonă, puțin solubil în etanol
Mr 386.5 (96%).

52

Identificare.
Pentru identificarea acetatului de medroxiprogesteronă se prevede:
üspectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de absorbție
al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al substanţei standard;
trebuie să fie identice.
Puritate. Se prevede determinarea: rotație optică specifică; impuritate F
(HPLC); substanțe înrudite (HPLC); pierdere prin uscare.
Dozare. Se prevede dozarea acetatului de medroxiprogesteronă prin
metoda spectrofotometrică în UV-, la 241 nm (solvent – etanol 96%);
absorbanța specifică 420.
Conservare. Ferit de lumină.
Acțiune farmacologică. Progestogen sintetic lipsit de acțiune
androgenă sau estrogenă. Inhibă secreția gonadotrofinelor. În doze mici
inhibă ovulația și modificările endometrului necesare pentru implantarea
ovulului fecundat. În doze mari manifestă acțiune antineoplazică față de
tumorile hormonodependente.
Forme farmaceutice. Сomprimate, soluție injectabilă, suspensie
injectabilă.

53

NORETISTERONĂ Sinonime.
Norethisteronum Norcolut.
Norethisterone Denumire chimică.
CH
17-Hidroxi-19-nor-17α-pregn-4-
CH3
OH en-20-in-3-one.
H H Descriere.
H H Pulbere cristalină albă sau alb-
O
gălbuie.
Solubilitate.
C20H26O2 Practic insolubilă în apă, solubilă
Mr 298.4 în clorură de metilen, puțin
solubilă în acetonă și etanol
anhidru.

54

18
 3/29/22

Obținere.
Se obține conform schemei:
CH3 O CH3 O
1. Li, NH3
H 2. CrO3, CH3COOH H H
1. Litium, amonia +
H H H H
2. Oxid cromium (VI)
CH3-O O
3-O-metilestron 3,17-dioxo-19-nor-
4-androstena

CH3 O
O CH3
+ piridin . HCl H H
H3C O O CH3 +
H H
eter trietil acid
ortoformic CH3-O
CH
CH3
OH
1. Tert-amilat de K
+ H H
HC CH 2. HCl
acetilena H H
O
noretisteron

55

Obținere
Acetatul de noritesteronă se obține la acilarea noritesteronei cu
anhidrida acetică în mediu de piridină:

CH CH
CH3 CH3
OH O-C-CH3
H H O O piridina H H
+ O
H H H3C O CH3 H H
O CH3-C-O
noretisteron
O
19-norpregna-3,5-dien-20-in-
CH 3,17b -diol diacetat
CH3
O-C-CH3
HCl, CH3OH
H H
O
H H
O
acetat de noretisterona

56

Identificare.
Pentru identificarea noretisteronei se prevede:
üspectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de
absorbție al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al
substanţei standard; trebuie să fie identice.
Puritate. Se prevede determinarea: rotație optică specifică; substanțe
înrudite (HPLC); pierdere prin uscare.
Dozare. Se prevede dozarea noretisteronei prin metoda acido-bazică
de substituție în mediu hidro-organic (solvent - tetrahidrofuran), în
prezența nitratului de argint, se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M,
punctul de echivalenţă fiind determinat potenţiometric.
Conservare. Ferit de lumină.
Acțiune farmacologică. Progestagen sintetic. Favorizează
trecerea endometrului din faza proliferativă în cea secretorie. În dozele
recomandate inhibă secreția gonadotrofinei hipofizare și, implicit,
maturarea foliculului și ovulația.
Forme farmaceutice. Comprimate.

57

19
 3/29/22

ESTRIOL Sinonime.
Estriolum Ovestin.
Estriol
Denumire chimică.
CH3 OH
H Estra-1,3,5(10)-trienă-3,16α,17β-
H H triol.
OH Descriere.
H H
Pulbere cristalină albă sau
HO
aproape albă.

C18H24O3 Solubilitate.
Mr 288.4 Practic insolubil în apă, puțin
solubil în etanol (96%).

58

Obținere.
Se obține conform schemei:

CH3 O H3C CH3 O-C-CH3

C=CH2 O
CH3COO C6H5COOOH

acid nadbenzoic
CH3O CH3O
eter metilic estrona O

CH3 O-C-CH3 CH3 OH

O
LiALH4 OH

CH3O HO
estriol

59

Identificare.
Pentru identificarea estriolului se prevede:
ü spectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de
absorbție al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al
substanţei standard; trebuie să fie identice;
ü HPLC.

Puritate.
Se prevede determinarea: rotație optică specifică; substanțe înrudite
(HPLC); pierdere prin uscare.
Dozare.
Se prevede dozarea estriolului prin metoda HPLC.
Conservare. Ferit de lumină.
Acțiune farmacologică. Estrogenul utilizat în scopul normalizării
mucoasei vaginale atrofiate și restabilirii pH și microflorei vaginale și
creșterii rezistenței la agenții patogeni.
Forme farmaceutice. Comprimate, supozitoare vaginale, cremă.

60

20
 3/29/22

BENZOAT DE
Sinonime.
ESTRADIOL
Climara, Dermestril, estrimax,
Estradioli benzoas estrofem, Vagifem.
Estradiol benzoate
Denumire chimică.
CH3 OH
H Benzoat de 17β-hidroxiestra-
H 1,3,5(10)-trien-3-il.
O
H H Descriere.
O Pulbere cristalină albă sau
aproape albă.
Solubilitate.
C25H28O3
Practic insolubil în apă, ușor
Mr 376.5 solubil în clorură de metilen, puțin
solubil în acetonă, foarte puțin
solubil în metanol.
Prezintă polimorfism.

61

Obținere.
Una din cele mai simple metode de obținere a estradiolului este
reducerea grupei ceto în C17 ai estronului, folosind diferiți reducători,
de ex., borhidrid de potasiu:

CH3 O CH3 OH

KBH4
borhidrid de potasiu

HO HO
estron estradiol

Identificare.
Pentru identificarea benzoatului de estradiol se prevede:
ü spectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de
absorbție al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al substanţei
standard; trebuie să fie identice.

62

Puritate.
Se prevede determinarea:
ü rotație optică specifică;
ü substanțe înrudite (HPLC);
ü pierdere prin uscare.
Dozare.
Se prevede dozarea benzoatului de estradiol prin metoda
spectrofotometrică în UV-, la 231 nm (solvent – etanol anhidru).
Conservare.
Ferit de lumină.
Acțiune farmacologică.
Estrogen.
Forme farmaceutice.
Comprimate filmate, comprimate vaginale, sprei, gel.

63

21
 3/29/22

HEMIHIDRAT DE Denumire chimică.

ESTRADIOL Hemihidrat de estra-1,3,5(10)-
Estradiolum hemihydricum trien-3,17β-diol.
Estradiol hemihydrate Descriere.
CH3 OH Pulbere cristalină albă sau
H aproape albă sau cristale incolore.
H
. 1/2 H2O
Solubilitate.
H H
Practic insolubil în apă, solubil în
HO
acetonă, puțin solubil în etanol
(96%), foarte puțin solubil în
C18H24O2,.H2O clorură de metilen.
Mr 281.4

64

Identificare.
Pentru identificarea hemihidratului de estradiol se prevede:
o
ü determinarea punctului de topire: 175 – 180 C;
ü spectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de absorbție al
substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al substanţei standard; trebuie să fie
identice;
ü CSS; spotul substanței de analizat (hemihidratul de estradiol) trebuie să corespundă
după mărime și Rf cu spotul standardului.
ü reacția cu reactivul sulfomolibdic, proaspăt preparat. Apare o colorație albastră care
în lumina ultravioletă la 365 nm prezintă o fluorescență verde intensă. Se adăuga
amestec format din 1 ml acid sulfuric și 9 ml de apă; colorația devine roz cu o
fluorescență gălbuie;
ü determinarea apei.

Puritate. Se prevede determinarea: rotație optică specifică; substanțe înrudite

(HPLC); apă.
Dozare. Se prevede dozarea hemihidratului de estradiol prin metoda
spectrofotometrică în UV-, la 238 nm (solvent – etanol 96% și hidroxid de sodiu 0,1 M);
absorbanța specifică fiind 335.
Conservare. Ferit de lumină.
Acțiune farmacologică. Estrogen.
Forme farmaceutice. Comprimate, gel.

65

VALERAT DE ESTRADIOL Denumire chimică.

Estradioli valeras Pentanoat de 3-hidroxiestra-
Estradiol valerate 1,3,5(10)-trien-17β-il.
O
CH3 O Descriere.
H
CH3 Pulbere cristalină albă sau
H
aproape albă sau cristale
H H incolore.
HO

Solubilitate.
C23H32O3 Practic insolubil în apă, ușor
Mr 356.5 solubil în clorură de metilen,
solubil în etanol (96%).

66

22
 3/29/22

Identificare.
Pentru identificarea valeratului de estradiol se prevede:
ü spectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de
absorbție al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al
substanţei standard; trebuie să fie identice;
ü HPLC.

Puritate.
Se prevede determinarea: aspectul soluției; rotație optică specifică;
substanțe înrudite (HPLC); pierdere prin uscare.
Dozare.
Se prevede dozarea valeratului de estradiol prin metoda HPLC.
Conservare.
Ferit de lumină.
Acțiune farmacologică.
Estrogen.
Forme farmaceutice. Comprimate, gel.

67

ETINILESTRADIOL Sinonime.
Ethinylestradiolum Microfollin forte.
Ethinylestradiol Denumire chimică.
19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-
CH3 OH
CH trien-20-in-3,17-diol.
H Descriere.
H H Pulbere cristalină albă sau
HO ușor gălbuie.
C20H24O2 Solubilitate.
Mr 296.4 Practic insolubil în apă, ușor
solubil în etanol (96%). Se
dizolvă în soluții diluați de
hidroxizi alcalini.
Prezintă polimorfism.

68

Obținere.
Se obține la condensarea estronei cu acetilenă:

CH3 O CH3 O
C CH
HC CH
acetilen
HO HO
estron etinilestradiol

69

23
 3/29/22

Identificare
Pentru identificarea etinilestradiolului se prevede:
ü spectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de
absorbție al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al
substanţei standard; trebuie să fie identice;
ü CSS; spotul substanței de analizat (etinilestradiol) trebuie să
corespundă după mărime și R f cu spotul standardului.
Metode neoficinale:
ü spectrul în ultraviolet al soluției, obținute în amestec etanolului și
hidroxidului de sodiu, în regiunea 220-330 nm prezintă două maxime;
la 241 nm și la 299 nm; și două minime; la 226 nm și la 271 nm;
ü spectrul în ultraviolet al soluției alcoolice 0,005% prezintă un maxim la
280 nm; absorbanța specifică fiind 65-69;

70

Identificare
Metode neoficinale
ü reacția cu acid sulfuric conc.; apare o colorație roșie-oranj și
prezintă fluorescență galben-verzuie. La adăugarea 10 ml apă,
colorația virează în violet și apare un precipitat violet;
ü reacția pentru hidroxil fenolic; se formează benzoatul de
etinilestradiol cu p. t. 199-202 oC:

CH3 OH CH3 OH
O C CH C CH

Cl O
+
HO O
benzoil clorid etinilestradiol
benzoat de etinilestradiol

71

Dozare
Se prevede dozarea etinilestradiolului prin metoda HPLC.
Metode neoficinale:
ü acido-bazică de substituție în mediu hidro-organic (solvent -
tetrahidrofuran). La adăugarea azotatului de argint se elimină o cantitate
echivalentă de acid nitric, care se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M,
punctul de echivalenţă fiind determinat potenţiometric, folosind indicator
de sticlă. Etinilestradiol rezultă cu azotatul de argint o sare dublă,
formată din sarea de argint al etinilestradiolului și șase molecule
azotatului de argint:
H2O - 7 AgNO3
R-C CH R-C C + H3O + R-C C - Ag . 6 AgNO3 + HNO3 + H2O

ü metoda spectrofotometrică, în mediu de etanol anhidru, la 281 nm;

72

24
 3/29/22

Identificare
ü metoda fotocolorimetrică, în baza reacției cu diazoreactivul (amestec
format din acid sulfanilic, nitritul de sodiu și acid clorhidric). În mediu
bazic se formează bisazocompus:
HO-SO2
CH3 OH
N C CH

HO
N
HO-SO2 N

Conservare.
Ferit de lumină.
Acțiune farmacologică.
Stimulează proliferarea endometrului și epiteliului vaginal, dezvoltarea
ulterului și a caracterilor sexuale secundare feminine în cazul retardării,
înlătură tulburările cauzate de insuficiența estrogenilor endogeni.
Forme farmaceutice.
Сomprimate.

73

ANTICONCEPȚIONALE HORMONALE
n Acțiune farmacologică.
Contracetiv oral.
RIGEVIDON
Estroprogestativ monofazic
Rigevidon (compoziție fixă). Inhibă
Rigevidon ovulația și previne sarcina
nedorită.
n Forme farmaceutice.
Comprimate filmate.

CH
H3C
CH3 OH
OH C CH
H H H

H H H H
O HO
levonorgestrel etinilestradiol

74

LEVONORGESTREL Sinonime.
Levonorgestrelum Postinor.
Levonorgestrel Denumire chimică.
13-Etil-17-hidroxi-18,19-dinor-
CH
H3C 17α-pregn-4-en-20-in-3-onă.
OH Descriere.
H H Pulbere cristalină albă sau
H aproape albă.
H
O
Solubilitate.
Practic insolubil în apă, puțin
C21H28O2 solubil în clorură de metilen,
foarte puțin solubil în etanol
Mr 312.5 (96%).

75

25
 3/29/22

Obținere.
CH3
Se obține conform schemei: CH2
O

O
OH
CH2
O
+
MgCl 2-etil-1,3-
CH3O CH3O
ciclopentandion
6-metoxi-1-tetralon vinilmagnesiu
clorid
O O
1.
H3 C H3 C H3C O CH3, piridin
O OH
2. H3C SO3 H

O O
CH3O CH3O

1. H2, Pd-C
H3C 2. KOH, CH3OH H3 C
O - C - CH3 OH

O 3. Li, NH3, NH2

CH3O CH3O

CH
1. Al[OCH(CH3)2]3, H3C-CO-C2H5 H3C
2. LiC CH OH
3. HCl H H

1. aluminiu triisopropilat, H H
metil etil ceton
O
2. Litiu acetilenid
levonorgestrel

76

Identificare.
Pentru identificarea levonorgestrelului se prevede:
üputere rotatorie specifică;

üspectroscopia IR: se efectuează prin compararea spectrului de absorbție

al substanţei de analizat cu spectrul de absorbție al substanţei standard;
trebuie să fie identice.
üPuritate. Se prevede determinarea: putere rotatorie specifică; substanțe
înrudite (HPLC); pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
üDozare. Se prevede dozarea levonorgestrelului prin metoda acido-
bazică de substituție în mediu hidro-organic (solvent – tetrahidrofuran), se
titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M, punctul de echivalenţă fiind
determinat potenţiometric ( vezi etinilestradiol).
Conservare. Ferit de lumină.
Acțiune farmacologică. Progestagen sintetic utilizat ca contraceptiv
postcoital. Mecanismul acțiunii anticoncepționale constă predominant în
creșterea viscozității mucusului cervical și inhibiția ovulației.
Forme farmaceutice.
Comprimate.

77

TRI-REGOL

levonorgestrel etinilestradiol

Contraceptiv oral, trifazic, în care doza

progestagenului (levonorgestrel) crește
gradual pe parcursul ciclului menstrual,
tinzând să mențină fondul hormonal al
femeii cât mai apropiat de cel natural.
Inhibă maturarea foliculului și ovulația.

78

26