CAPITOLUL II

REPRODUCEREA CELULARĂ

Reproducerea celulară este fenomenul prin care se asigură

continuitatea în timp a celulelor, menţinerea şi perpetuarea organismelor
de-a lungul generaţiilor şi se realizează în urma diviziunii celulare,
prin care dintr-o celulă rezultă două celule fiice.
Diviziunea celulară este posibilă numai după ce se produce
reproducerea biochimică, proces care necesită substanţe nutritive,
energie şi informaţie genetică.
Reproducerea biochimică se produce în 4 faze:
- acumularea de substanţe anorganice;
- sinteza substanţelor organice simple (aminoacizi,
monozaharide);
- sinteza proteinelor;
- sinteza ADN-ului.
Prin reproducerea biochimică se produce duplicarea componente-
lor celulare şi dublarea masei celulare. În etapa următoare are loc
diviziunea propriu-zisă prin care rezultă două celule fiice.
Ciclul celular sau ciclul de viaţă a unei celule reprezintă perioada
cuprinsă între momentul apariţiei unei celule şi momentul terminării
propriei diviziuni. Are 2 faze: a) interfaza sau intercineza şi b) diviziunea
celulară sau cineza.
A) Interfaza precede diviziunea şi este perioada dintre două
diviziuni succesive, caracterizată printr-o activitate metabolică
intensă în care se produce reproducerea biochimică. Cuprinde
3 perioade:
- perioada presintetică (G1) durează de la sfârşitul mitozei până
la începutul sintezei de ADN. La un ciclu celular complet de 16
ore, G1 durează cca 5 ore. În această etapă nucleul prezintă o
structură optic uniformă, cromozomii sunt despiralizaţi, vizibili
fiind doar nucleolii. În celulă se sintetizează intens ARN,
proteine, enzime, se acumulează ATP, se sintetizează organite
celulare;
- perioada sintetică (S) este perioada în care se sintetizează
ADN-ul şi durează cca 7 ore. În paralel continuă sinteza de
ARN;
- perioada postsintetică (G2) este perioada între sinteza de
ADN şi începerea diviziunii celulare şi durează cca 3 ore. În
această perioadă continuă sinteza de ARN şi de proteine.
B) Diviziunea celulară (M - de la mitoză) durează cca o oră.
 La celulele eucariote ciclul celular durează între 10 şi 25 ore, cu
diferenţe în funcţie de specie, tip celular etc., dar sunt celule care se
divid mai rapid în 8 ore, sau mai rar, în 100 de zile sau mai mult.
Perioada G1 este cea mai variabilă, în timp ce perioadele S şi G2
sunt mai constante pentru un anumit tip celular.
Există două momente ale ciclului celular, numite puncte de
restricţie, a căror depăşire permite parcurgerea etapelor următoare, iar
dacă nu îl depăşesc celulele rămân blocate la acel nivel. Primul (R1),
care este cel mai important este situat între G1 şi S, iar al doilea (R2)
între G2 şi M. Celulele unui ţesut depăşesc diferit punctele de restricţie
şi parcurg în timpi diferiţi ciclul celular, astfel încât populaţiile celulare
sunt asincrone.
Se consideră că depăşirea punctului de restricţie R1 şi începere
sintezei de ADN depinde de realizarea unei concentraţii prag a unei
proteine, denumită proteina U. Când celula nu beneficiază de un aport
nutritiv corespunzător, sau primeşte semnale ce reduc sinteza de
proteină U, ciclul celular se opreşte şi celula nu se mai divide rămânând
într-o stare stabilă, într-un punct de odihnă respectiv în faza Go. Al
doilea punct de restricţie R2, a cărui depăşire permite intrarea în
diviziune, depinde de activarea unei protein-enzime care induce
dezasamblarea membranei nucleare şi condensarea cromozomilor.

În funcţie de modul cum parcurg ciclul celular se deosebesc trei

categorii de celule:
1. Celule care şi-au pierdut capacitatea de a se divide, după
parturiţie, fiind oprite în faza G1, cum sunt neuronii şi unele
celule musculare;
 2. Celule cu capacitate redusă de a se divide cum sunt
hepatocitele şi unele celule endocrine, dar care în condiţii
speciale de exemplu în hepatectomie se divid rapid refăcând
partea pierdută;
3. Celule care se divid rapid, cum sunt celulele măduvei osoase
hematogene, celulele liniei germinative spermatice, ale
epiteliului mucoasei intestinale. Aceste celule se găsesc în
ţesuturi în două compartimente sau grupe celulare:
- compartimentul proliferativ cu celule care se divid rapid;
- compartimentul neproliferativ cu celule care se divid doar în
anumite condiţii şi care conţine celule de rezervă, numite celule
sursă sau celule STEM aflate în faza Go.

DIVIZIUNEA CELULARĂ

Diviziunea celulară reprezintă a doua fază a ciclului celular în care

se realizează distribuirea materialului genetic şi a componentelor
celulare la cele două fiice. Sunt două modalităţi de realizare a diviziunii
celulare: diviziunea directă sau amitoza şi diviziunea indirectă care
poate fi mitoză sau meioză.
Diviziunea directă sau amitoza este forma inferioară de
reproducere, specifică organismelor unicelulare. La metazoare apare în
procesele de regenerare sau în condiţii patologice în unele procese
tumorale. Nu prezintă aparat mitotic şi materialul genetic se poate
repartiza inegal între cele două celule fiice. Cele mai frecvente modalităţi
de diviziune directă sunt : înmugurirea, sciziparitatea şi clivajul.

Diviziunea indirectă

Diviziunea indirectă se caracterizează prin procese complexe care

au loc în citoplasmă şi nucleu având ca rezultat o distribuire egală a
materialului genetic între celulele fiice. Există două tipuri de diviziune
indirectă:
a) mitoză sau diviziune ecvaţională specifică celulelor somatice prin
care se produc celule diploide -2n;
b) meioză sau diviziune reducţională specifică numai celulelor
gametice şi produc celule haploide -1n.
 MITOZA

Etapele mitozei:
• profaza împreună cu o fază intermediară prometafaza ( 30
minute sau 50% din durata totală);
• metafaza ( 8 minute sau 13,4%);
• anafaza ( 4 minute sau 6,6 %);
• telofaza (18 minute sau 30%).
Profaza cuprinde o serie de fenomene caracteristice care se
desfășoară atât în citoplasmă cât și în nucleu. În citoplasmă devine
vizibil al doilea centru celular, lângă un centriol vechi asamblându-se
unul nou. Centriolii dublați ai centrozomului se îndepărtează și se
deplasează spre polii celulei, între ei formându-se fusul de diviziune din
filamente de microtubuli. În nucleu dispare nucleolul și se condensează
cromatina nucleară din care se desprind cromozomii sub forma unor
bastonașe. În prometafază sub acțiunea enzimelor lizozomale se
dezintegrează membrana nucleară și cromozomii se deplasează spre
mijlocul fusului de diviziune conectându-se la fibrele acestuia.
În Metafază cromozomii realizează placa metafazică și clivează
longitudinal despicându-se în cele două cromatide surori astfel că
numărul de cromozomi se dublează. Fusul de diviziune are fibre lungi
care se leagă de cei doi centrozomi aflați la polii celulei numite Fibre
Polare și fibre scurte Cinetocorice sau Fibre de jumătate de fus de
care se prind cromozomii prin cinetocorii cromatidelor.
În anafază cromozomii fii se deplasează spre cei doi poli ai celulei.
Telofaza. Cromozomii ajunși la unul din polii celulei se unesc
formează un ghem sau un spirem în jurul căruia se reface membrana
nucleară. În cele două nuclee se reformează nucleolii. Începe clivarea
citoplasmei, sinteza de membrană celulară și separarea totală a celulei
mame în două celule fiice.
În urma mitozei, dintr-o celulă mamă rezultă două celule fiice cu
acelaşi număr de cromozomi cu celula mamă. În funcţie de gradul
asemănării celulelor fiice cu celula mamă se deosebesc patru forme de
mitoză:
a. m. Homotipică – celulele fiice sunt asemănătoare între ele şi
cu celula mamă. Este întâlnită la celulele foarte tinere care nu
sunt în faza de diferenţiere;
b. m. Heterotipică - celulele fiice sunt asemănătoare între ele, dar
sunt mai mature faţă de celula mamă. Este întâlnită la celulele
care sunt în faza de diferenţiere;
c. m. Asimetrică – una din celulele fiice se aseamănă cu celula
mamă, iar cealaltă este diferită;
 d. m. De întinerire – din celula mamă rezultă două celule cu
caracteristici specifice celulelor mai tinere mai active. De ex.
prin diviziunea limfocitului (celula matură) rezultă două
limfoblaste (celulele tinere).
După dublarea componenţilor celulari (în interfază) şi depăşirea
punctelor de restricţie ale ciclului celular începe mitoza a cărei
declanşare este influenţată de trei grupe de factori:
➢ factori intracelulari ( raportul nucleo/citoplasmatic, raportul
nucleolo/nucleolar, volumul citoplasmei);
➢ factori intercelulari ( raportul care trebuie să existe în
fiecare ţesut între celulele tinere, celulele care se divid şi
cele bătrâne, uzate);
➢ factori generali (temperatura, lumina, vitaminele, hormonii).
Dintre grupele de factori, factorii intercelulari sunt cei mai
importanţi mai ales când un grup de celule moare.
Semnificaţia biologică a mitozei este următoarea:
- asigură constanţa numărului de cromozomi (a materialului
ereditar) în procesul de dividere a celulelor somatice;
- asigură integritatea structurală a ţesuturilor în caz de pierdere a
celulelor (substituirea eritrocitelor, a celulelor din epiteliul
intestinului etc.);
- asigură creşterea şi dezvoltarea organismului pluricelular;
- asigură regenerarea ţesuturilor şi a organelor.

MEIOZA

Meioza este tipul de diviziune celulară indirectă specifică celulelor

gametice care permite formarea celulelor reproducătoare haploide
(gameţii), cu un singur set de cromozomi - n. Meioza este precedată de
interfază, în care are loc reduplicarea moleculelor de ADN (4n). Este
alcătuită din două diviziuni succesive, însă între ele nu se mai produce
sinteza de ADN. Meioza se desfășoară în două faze:
• prima diviziune se numeşte meioza I şi este reducțională;
• a doua diviziune se numeşte meioza II şi este ecvațională.
Etapa reducțională sau meioza I. Meioza I poate dura zile, luni
sau chiar ani în funcţie de specie. Ovocitele primare rămân în profaza I
până la pubertate iar spermatogoniile intră în meioză numai la pubertate.
Din celula-mamă (ce contine 2n cromozomi bicromatidici) rezultă
două celule haploide (cu n cromozomi bicromatidici), numărul
cromozomilor devenind jumătate din cel al celulei-mamă.
Etapa reducțională constă din patru faze: profaza cu o fază
intermediară - prometafază, metafaza, anafaza, respectiv telofaza.
 Profaza I se caracterizează prin modificări specifice ale
cromozomilor şi este alcătuită din cinci stadii succesive: leptonem,
zigonem, pachinem, diplonem şi diachineză.
1. În leptonem se produce condensarea cromatidei, cromozomii
devin vizibili, cu aspect de filamente lungi şi se ataşază cu ambele
capete de învelişul nuclear. Fiecare cromozom este duplicat, format din
două cromatide surori, ce sunt ataşate intim una de alta printr-o lamă
proteică.
2. În zigonem cromozomii omologi se apropie și se asociază
fenomen numit sinapsă sau conjugare formând perechi de
cromozomi omologi numite bivalenți. Deoarece fiecare pereche de
cromozomi omologi are patru cromatide, aceste structuri se numesc și
tetrade cromatidiene. Asocierea cromozomilor perechi se realizează
printr-o reţea proteică şi la ea participă un cromozom din setul matern şi
unul din setul patern.
3. În pachinem cromozomii sunt mai condensaţi şi între
cromozomii omologi la nivelul chiasmelor (a punctelor de lipire), are loc
fenomenul de recombinare intracromozomială sau crossing-over care
constă în ruperea unei cromatide materne şi una paternă în acelaşi
punct şi sudarea încrucişată a fragmentelor. În acest fel cromozomul
bivalent care cuprinde patru cromatide va fi format din: o cromatidă
paternă pură, o cromatidă maternă pură şi două cromatide mixte
modificate genetic.
Schimbul reciproc de fragmente şi de gene între cromozomii
omologi este un fenomen universal, produce variabilitate genetică şi are
importanţă foarte mare în transmiterea caracterelor ereditare.
4. În diplonem perechile de cromozomi încep să se despartă
rămânând legate în punctele numite chiasme, la nivelul cărora s-a
produs crossing-overul şi începe sinteza de ARN.
5. În diachineză încetează sinteza de ARN, cromozomii se
condensează, se îngroaşă şi se detaşează de învelişul nuclear.
Cromatidele surori sunt unite la nivelul centromerilor, iar cele mixte
- nesurori sunt unite la nivelul chiasmelor.
Prometafaza I. Se dezorganizează membrana nucleară şi se
formează fusul de diviziune.
Metafaza I. Cromozomii se ataşează de fibrele fusului de diviziune
şi se formează placa metafazică.
Anafaza I. Cromozomul bivalent se desface şi fiecare pereche de
cromozomi omologi (bicromatidic) care rămân legaţi la nivelul
centromerului se deplasează spre un pol al celulei. Migrarea
cromozomilor este aleatorie: fiecare din cromozomii de origine maternă
sau paternă va migra spre unul din poli, în mod independent de
migrarea celorlalți cromozomi.
 Telofaza I. Cromozomii se grupează la cei doi poli, se
despiralizează și se pregătesc de interfază, iar nucleul se reface
progresiv.
Etapa ecvațională sau meioza II. Etapa ecvațională sau
diviziunea homeotipică se desfășoară ca o mitoză obișnuită şi se
deosebesc cele patru faze: profaza II (cu prometafază II), metafaza II,
anafaza II și telofaza II.
Profaza II. După scurta interfază în care cromozomii și-au pierdut
individualitatea, aceștia încep să se individualizeze iarăși în citoplasmă,
apare fusul de diviziune și dispare membrana nucleară.
Metafaza II. Cromozomii bicromatidici se asociază, la nivelul
kinetocorilor, cu fibrele fusului de diviziune și migrează în regiunea
ecuatorială a fusului de diviziune.
Anafaza II. În această fază cromozomii din placa ecuatoriala se
scindează în cele două cromatide, care devin cromozomii fii și care se
deplasează către polii celulei.
Telofaza II. Ajunși la poli, cromozomii suferă un proces de
despiralizare și își pierd individualitatea.
La sfârşitul meiozei II se formează patru nuclei haploizi, care
înconjurați de citoplasmă și ulterior, de pereții celulari, devin patru celule
haploide ce vor forma gameții.
Celulele obţinute în rezultatul meiozei au o evoluţie diferită. La
masculi, toate cele patru celule vor deveni gameţi-masculi în urma
procesului de spermatogeneză. La femele, trei dintre cele patru celule
avortează, transformându-se în nuclee polare, iar cea de-a patra celulă
se transformă în gamet-femelă.
Importanța meiozei constă în faptul că permite menținerea unui
număr identic de cromozomi la descendenți comparativ cu părinții, deci
permite păstrarea numărului de cromozomi caracteristici speciei de-a
lungul generațiilor. Diviziunea meiotică este un proces obligatoriu și
necesar organismelor care se înmulțesc pe cale sexuală. Asigură
diversitate (heterogenitate) genetică ca rezultat al crossing-overului,
astfel că, populaţiile organismelor devin mai heterogene şi se pot adapta
mai uşor la condiţiile mediului.
 Deosebirile dintre mitoză şi meioză

Nr.
Mitoza Meioza
crt.
Este caracteristică celulelor Este caracteristică celulelor
1.
somatice. germinale.
În rezultatul dividerii se obţin două În consecinţa dividerii se obţin
2.
celule diploide. patru celule haploide.
Este compusă dintr-o singură Este compusă din două diviziuni
3.
diviziune. succesive.
Profaza are o durată lungă (în
comparaţie cu cea a mitozei) şi
4. Profaza este de scurtă durată.
este alcătuită din 5 stadii
succesive.
Cromozomii omologi nu formează Cromozomii omologi în profaza I
5.
bivalenţi. formează bivalenţi.
Nu se formează sinapsa În profaza I se formează
6.
(complexul sinaptonemal). sinaptonul.
De regulă, nu apar chiasme şi nu În profaza I are loc (cu o frecvenţă
7.
are loc crossing-overul. destul de înaltă) crossing-overul.
În profază se poate sintetiza
În profază nu se sintetizează
8. suplimentar o mică cantitate de
suplimentar ADN.
ADN).
În anafază spre poli migrează În anafaza I spre poli migrează
9. câte o cromatidă din fiecare câte un cromozom din fiecare
cromozom. bivalent.

DIFERENŢIEREA CELULARĂ

Diferenţierea celulară este procesul biologic în care pornindu-se

de la o singură celulă se formează tipuri celulare stabile, care se
deosebesc între ele d.p.v. morfofuncţional. Prin diferenţiere se produce:
▪ creşterea şi dezvoltarea organismelor;
▪ regenerarea celulelor şi a ţesuturilor lezate sau uzate;
▪ formarea unor noi indivizi;
▪ adaptarea organismelor la mediu şi evoluţia speciilor.
Diferenţierea celulară este un fenomen biologic universal, fiind
prezent la toate speciile de plante şi animale. Se desfăşoară pe tot
parcursul vieţii unui individ înregistrând intensitatea maximă în
embriogeneză. La mamifere diferenţierea celulară are un caracter
ireversibil, o celulă diferenţiată nu mai poate produce celule fiice cu
caractere embrionare.
 MECANISMELE DIFERENŢIERII CELULARE

Diferenţierea celulară la mamifere începe în momentul formării

celulei ou sau a zigotului. Zigotul şi primele 8-16 celule rezultate din
primele diviziuni au potenţial maxim de diferenţiere, adică din ele se pot
diferenţia oricare din tipurile funcţionale ale adultului. Aceste celule sunt
numite celule totipotente sau pluripotente şi au toate genele
derepresate adică active putând urma orice traseu evolutiv. Dacă sunt
introduse într-o regiune a unui embrion cu structuri specializate, pot
genera noi structuri în funcţie de indicaţia primită de la regiunea suport.
Sub acţiunea unor factori extracelulari denumiţi factori
determinanţi, la celulele pluripotente o parte din gene sunt represate,
devin inactive. Celulele pluripotente urmează un anumit traseu evolutiv
transformându-se în celule determinate. Din celulele determinate iau
naştere cele trei straturi sau foiţe embrionare, fiecare dintre ele
generând un număr limitat de celule.
Factorii care determină alegerea unui anumit traseu evolutiv spre
celula specializată se numesc factori inductori, care acţionează
etapizat şi limitat în timp. Fiecare inductor determină creşterea
numărului de gene represate şi produce o anumită direcţionare sau
diferenţiere celulară.
Sub acţiunea unui grup de factori inductori celulele determinate se
transformă în celule STEM multipotenţiale şi apoi în celule STEM
direcţionate. Din aceste celule STEM se formează celulele
specializate tinere (blaştii) şi celulele specializate mature, cu un
număr caracteristic de gene active, specific fiecărui tip celular. De
exemplu celulele STEM din măduva osoasă hematogenă sunt capăt de
serie pentru: hematii, leucocite şi trombocite, iar celulele nediferenţiate
din epiteliu sunt capăt de serie pentru diverse tipuri de celule epiteliale.
Organismul adult nu mai are celule pluripotente, însă fiecare ţesut
şi organ (excepţie face ţesutul nervos şi muscular cardiac) are încă
rezerve de celule stem care pot continua programul de diferenţiere şi
reface celulele specializate adulte uzate sau lezate.
La mamifere celula diferenţiată are aceeaşi cantitate de ADN şi
număr de gene ca şi celula pluripotentă, însă diferă numărul de gene
active (nerepresate), a căror exprimare determină diferenţierea
fenotipică şi funcţională a celulelor specializate mature: neuroni, miocite,
eritrocite, enterocite, nefrocite, macrofage, etc.
 CARACTERISTICILE CELULELOR DIFERENŢIATE

1. Prezintă specializare funcţională;

2. Au morfologie (formă şi structură) specifică. De exemplu în
celulele implicate în sinteza de proteine au anumite organite
mai dezvoltate: RER şi complexul Golgi;
3. Compoziţie chimică diferită în funcţie de tipul celular;
4. Prezintă adezivitate de substrat, ceea ce permite formarea de
ţesuturi şi organe;
5. Prezintă joncţiuni intercelulare relativ stabile şi permeabile
care permit funcţionarea sincronă a celulelor din ţesuturi;
6. Au capacitate redusă de diviziune sau sunt indivizibile
(neuronul, hematia, celula musculară cardiacă);
7. Prezintă inhibiţie de contact când densitatea celulelor dintr-un
ţesut atinge un anumit prag.

CARACTERISTICELE CELULELOR NEDIFERENŢIATE

1. Nu au funcţii specifice. Rolul lor este de a genera prin

diferenţiere diverse tipuri de celule specializate;
2. Nu au structuri specifice, fiind asemănătoare între ele;
3. Nu au compoziţie chimică specifică;
4. Prezintă adezivitate de substrat, când vin în contact se
recunosc şi pot forma ţesuturi şi organe;
5. Prezintă joncţiuni intercelulare relativ labile care se refac şi
desfac cu rapiditate;
6. Prezintă capacitate mare de diviziune, dintr-un număr mic de
celule generându-se multe celule;
7. Prezintă inhibiţie de contact ca şi celulele diferenţiate.

Celulele mature pot suferi fenomenul de:

- modulaţie (modificări structurale şi funcţionale minore, pasagere
şi reversibile care le fac să semene cu celula tânără din care au
provenit, ex. Fibrocitele se transformă în fibroblaste);
- metaplazie (transformarea unei celule diferenţiate într-o celulă
diferenţiată de alt tip, specifică numai ţesutului epitelial şi conjunctiv).
ÎMBĂTRÂNIREA ŞI MOARTEA CELULARĂ
Fiecare celulă parcurge patru stadii sau faze:
- Funcţionarea normală;
- Îmbătrânirea;
- Agonia;
 - Moartea celulară.
Celulele îmbătrânite prezintă modificări ale nucleului (picnoză-
retractarea şi condensarea nucleilor, cariorexis-fragmentarea nucleului,
carioliză-dizolvarea nucleului) şi ale citoplasmei (scăderea bazofiliei,
acumularea de pigmenţi de uzură, acumularea de lipide). Celulele în
agonie prezintă în plus modificări ale organitelor celulare şi ale stării
coloidale a citoplasmei. Îmbătrânirea şi moartea celulară este explicată
prin: teoria erorilor şi teoria morţii programate a celulelor.
Teoria erorilor consideră că îmbătrânirea celulară este rezultatul
acumulării defectelor genetice rezultate în urma acţiunii agenţilor
mutageni sau a radicalilor liberi din mediu asupra ADN-ului şi în diferite
etape de transmitere a informaţiei genetice. O altă cauză ar putea fi
încorporarea ADN-ului viral în genomul celulei. Această teorie nu poate
explica variabilitatea duratei de viaţă a diferitelor tipuri de celule.
Teoria morţii programate susţine că fiecare tip de celulă are
înscris în programul său genetic o anumită durată de viaţă, respectiv un
anumit număr de diviziuni celulare sau de generaţii.
Cercetări asupra unor culturi de celule au arătat că fibroblastele
provenite din ţesutul embrionar se divid de 50 de ori, în timp ce
fibroblastele recoltate de la persoane mature sau în vârstă numărul de
diviziuni scad treptat pe măsură ce organismul de la care s-a recoltat
celula este mai bătrân. Dacă culturile de celule sunt îngheţate mai mulţi
ani, la dezgheţare, culturile se divid exact de atâtea ori ca şi celulele
neîngheţate de aceeaşi generaţie. Acest lucru demonstrează existenţa
unui ceas biologic în fiecare tip de celulă.
Îmbătrânirea se poate traduce prin scăderea ritmului sau chiar
oprirea completă a procesului de diviziune. În cazul celulelor nedivizibile
în cursul vieţii organismului ( neuronul, celule musculare), îmbătrânirea
este rezultatul acumulării de macromolecule ce modifică structura şi
compoziţia chimică iniţială ( substanţe reziduale, nedegradate, de
depozit, etc.).
La nivelul organismului ca întreg, îmbătrânirea se produce prin
îmbătrânirea cumulată a celulelor ce alcătuiesc organele şi ţesuturile,
deci prin îmbătrânirea subsistemelor ce formează organismul.
Moartea celulei. Sunt descrise trei tipuri de moarte a celulelor:
oncoza (autodistrugere programată genetic), apoptoza ( moarte
celulară lentă sub acţiunea unor factori intrinseci) şi necroza ( moarte
celulară violentă produsă de cauze patogene, traume, ce cuprind un
număr mare de celule).