11/18/2022

Farmacoterapie şi interacţiuni medicamentoase la

pacienţi cu boli musculoscheletice
Afecțiunile musculo-scheletale acoperă un spectru larg de afecțiuni, ale
oaselor, articulațiilor, tendoanelor, mușchilor și nervilor ce controlează
sistemul muscular.
Aceste afecțiuni sunt destul de frecvente, iar incidența lor crește odată cu
vârsta.

Principalele afecțiuni musculo-

scheletale
• Artrita, inclusiv artrita reumatoidă, artrita psoriazică, lupus,
osteoartrita, guta și spondilita anchilozantă

• Leziuni musculare, tendinoase și ligamentare

• Osteoporoza

1
 11/18/2022

Tulburări non-musculo-scheletice care cauzează durere la nivelul

oaselor, mușchilor, articulațiilor și ligamentelor

• utilizarea excesivă la locul de muncă sau în timpul practicării sportului

• postură defectuoasă
• repaus prelungit la pat, cum ar fi în timpul unei boli sau după o
intervenție chirurgicală
• infecții ale oaselor, mușchilor sau ale altor țesuturi moi

Principalele afecțiuni
musculo-scheletale

• Artrita & Osteoartrita

• afecțiune care provoacă durere și
inflamație la nivelul articulațiilor, fiind
cauzată de deteriorarea cartillajului.
• 100 de tipuri de artrită.
• Osteoartrita (OA) este cel mai frecvent tip
și se caracterizează ca fiind o boală
cronică degenerativă articulară.

2
 11/18/2022

Artrita & Osteoartrita- Simptome

• Osteoartita determină ruperea cartilajului articular, iar
absența lui provoacă dureri puternice localizate la
nivelul oricărei articulații. Cel mai frecvent sunt
afectate mâinile, genunchii, șoldurile sau coloana
vertebrală, iar bolnavul resimte dureri puternice, mai
ales la finalul zilei sau după activități fizice solicitante.
• Pe măsură ce osteoartrita se agravează în timp, oasele
se pot modifica structural și pot dezvolta creșteri
numite osteofiți. Fragmente de os sau cartilaj pot
aparea în jurul articulației. În organism, se produce un
proces inflamator și se dezvoltă citokine (proteine) și
enzime care afectează în continuare cartilajul. În
stadiile finale ale acestei afecțiuni, cartilajul se uzează
și nu mai permite o lubrifiere, ducând la deteriorarea
articulațiilor

Principalele afecțiuni
musculo-scheletale
• Artrita reumatoidă

• boală cronică degenerativă, de componentă

autoimună, care determină inflamația
articulațiilor. Inflamația poate fi atât de severă încât
afectează aspectul și funcțiile articulațiilor. La nivelul
mâinii, artrita reumatoidă poate provoca deformări
ale articulațiilor degetelor. Acest lucru face ca
mișcarile să fie limitate.

3
 11/18/2022

Artrita reumatoide - Semne și simptome

• Articulații umflate, rigide, care de obicei se activează
dimineața sau după un repaus fizic îndelungat. De
asemenea, se disting frecvent semne de oboseală, febră și
pierderea poftei de mâncare.
Artrita reumatoidă precoce tinde să afecteze mai întâi
articulațiile mai mici – în special articulațiile degetelor de
la mâini și picioare, însă pe măsură ce boala progresează,
simptomele se răspândesc adesea la încheieturi, genunchi,
glezne, coate, șolduri și umeri. În cele mai multe cazuri,
simptomele apar bilateral, localizate în aceleași articulații.
Aproximativ 40 % dintre persoanele care prezintă artrită
reumatoidă prezintă, de asemenea, semne și simptome
care nu implică articulațiile. Artrita reumatoidă poate
afecta multe structuri non-articulare.

Osteoartrita/artrita reumatoidă

4
 11/18/2022

Leziuni musculare, tendinoase și

ligamentare
• Contracția bruscă a unui mușchi sau exercițiile fizice
efectuate într-un ritm alert, care depășește
capacitatea organsimului de refacere reprezintă
traumatisme, ce devin leziuni musculare. Atunci
când încercăm să împiedicăm o cădere, apare o
contracție excesivă, o mișcare bruscă, în general a
tendoanelor mai slăbite, ceea ce provoacă leziuni
tendinoase, inflamații sau chiar ruperea tendoanelor.
• Cele mai frecvente țesuturi moi afectate sunt
mușchii, tendoanele și ligamentele. Aceste leziuni
apar adesea în timpul activităților fizice, însă uneori
și activitățile cotidiene pot provoca o vătămare.
Entorsele, contuziile, tendinitele și bursitele, sunt
leziuni obișnuite ale țesuturilor moi.

Guta
Principalele afecțiuni
musculo-scheletale
• Cauza principala a bolii este acumularea
in exces a acidului uric in corp, care in
timp se cristalizeaza si duce la formarea
de urati (cristale in forma de ace) la
nivelul
articulatiilor. Hiperuricemia este
declansata atat de predispozitii
genetice, cat si de factori ce tin de dieta
si stilul de viata adoptat

10

5
 11/18/2022

• Osteoporoza
Osteoporoza este o afecțiune a sistemului osos.
Principalele • Oasele devin fragile, astfel încât chiar și o căzătură ușoară sau
afecțiuni musculo- reflexele ori activitățile de zi cu zi, precum tusea sau aplecarea,
pot provoca apariția unei fracturi.
scheletale • De cele mai multe ori, fracturile apar la încheietura mâinii, șold
sau coloana vertebrală.

11

Simptomatologie

• De obicei nu există
simptome în stadiile
incipiente ale pierderii
osoase. Dar, odată ce oasele
au fost slăbite de
osteoporoză, pot apărea
semne și simptome care
includ:
• Dureri de spate, cauzate
de o vertebră fracturată
• Pierderea înălțimii în timp
• O postură înclinată
• Fragilitate osoasă

12

6
 11/18/2022

Simptomatologie comună
• Simptom principal:

• DUREREA

• durere musculară (mialgie) cauzată de o leziune, infecție, crampe sau spasm, diminuarea fluxului
sanguin către mușchi
• dureri osoase cauzate de o leziune ( fractură, infecție, tumori sau tulburări hormonale)
• durere la nivelul tendoanelor și ligamentelor ( entorsă sau inflamație - tendinită sau tenosinovită)
• dureri articulare (artrita)
• fibromialgie, care provoacă durere în tendoane, mușchi și articulații în tot corpul
• durere de compresie nervoasă din afecțiuni care pun presiune pe nervi, cum ar fi sindromul
tunelului carpian, sindromul tunelului cubital și sindromul tunelului tarsian

13

Analgezice nonopioide - destinate tratamentului

durerii uşor-moderate.
paracetamolul aspirina şi alte antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS).
Analgezice opioide - destinate tratamentului
Tratamentul durerii severe: codeină, oxicodonă, tramadol,
durerii - morfină
analgezice
Analgezice adjuvante - indicate în durerile
neuropatice:duloxetina, anestezice locale,
relaxante musculare, capsaicină

14

7
 11/18/2022

Analgezice
non-opiode
= AINS

15

AINS

O
Ar HC C OH
R

R= H, CH3, alchil
Ar = aril, heteroaril

16

8
 11/18/2022

AINS
• În general, AINS-urile constau structural dintr-un fragment acid (acid
carboxilic, enoli) atașat la o funcționalitate plană, aromatică.

pKa 3-5
ionizat la pH
fiziologic.
Grupa acidă este esențială pentru
activitatea inhibitoare a COX

O cale majoră de eliminare pentru multe

AINS este glucuronoconjugarea (și
inactivarea), urmată de eliminarea renală.
grupa de legare (legare ionică) cu
proteinele plasmatice. Toate AINS Formează săruri cu
sunt puternic legate de proteinele bazele
plasmatice (interacțiuni
medicamentoase!).

17

AINS – caracter acid

18

9
 11/18/2022

19

ACID ARAHIDONIC
1
9 8 6 5 3
2 COOH
7 4
10
13 20
16 18
11 12 14 15 17 19

ciclooxigenaze
8
6 5 COOH
O 11 15
13
O

PGG2
OOH
Vasoconstrictor
Stimulează agregarea plachetară
/O/
Vasodilatatoare 8

Inhibă agregarea plachetară COOH

6 5 8
6 5 COOH
O O 11 15 O 15
13
7 5 1 O O 11 13
COOH PGH2
9 OH TXA2 OH
6
11

Pro-inflamatori
15 20
14
13

Stimulează musculatura netedă

HO
PGI2
OH

9 HO
1
7 5
11
6 COOH
9
PGJ2
O 11
15 20
14
13
- H2O HO PGF2 O
HO HO 7 5
1
7 5
1 6 COOH
COOH 9
6
9
11
15 20
11 14
15 20
13
14
13 HO PGE2
Citoprotectori
O PGD2 OH
HO

20

10
 11/18/2022

AINS- Efecte
Mecanism
Efect Antiinflamator Inhibarea biosintezei PGE2 și PGI2, care amplifică procesul inflamator prin creștereapermeabilitatea
terapeutic vasculară și facilitarea pătrunderii leucocitelor la locul inflamației, acționând ca
puternicvasodilatatoare
Analgezic Inhibarea producției de prostanoizi, care mediază sensibilizarea periferică și centrală:PGE2 și PGI2
reduc pragul la stimularea nociceptorilor, ;PGE2 crește excitabilitatea neuronilor în măduva spinării

Antipiretic Inhibarea biosintezei PGE2 în centrul de reglare a temperaturii din hipotalamus, unde se
activeazăneuroni termosensibili, stimulând creșterea temperaturii corpului

Efect GI Acțiune sistemică:

advers Suprimarea biosintezei PGE2 și PGI2 produse de COX-1, care prezintă efecte citoprotectoare asupra
mucoasei GI, prin inhibarea secreției de acid gastric, stimularea producției de mucus și bicarbonat,
menținerea gradientului de pH la suprafața mucoasei și creșterea fluxului sanguine
Acțiune topică:
Perturbarea stratului de fosfolipide active de la suprafeței mucoasei, afectând rezistența acestora;
Fenomenul de trapping

CV Dezechilibru între biosinteza mediată de COX-2 a PGI2, un inhibitor al agregării plachetare și

vasodilatator,în celulele endoteliale și producția de TXA2 dependentă de COX-1, un agonist plachetar
protombotic și vasoconstrictor, în trombocite
Renal Inhibarea biosintezei PGE2 și PGI2, care au un rol important în menținerea debitului sanguin renal și
al filtrarării glomerulare, în inhibarea resorbției tubulare de sodiu, în antagonismul vasopresinei și în
reglarea eliberării de renină

21

AINS - Indicaţii
PROCESE INFLAMATORII Alte tipuri de dureri
• Artrită reumatoidă • Cefalee, migrenă
• Osteoartrită • Durere post-operatorie
• Artropatii de natură inflamatorie • Fracturi, entorse
• Spondilită anchilozantă • Dureri dentare
• Alte durereri de natură inflamatorie • Dismenoree
• Gută, în criza acută • Durerea din colica biliară, renală
• Gripă (febră)

AFECŢIUNI MUSCULO-SCHELETALE
• Periartrite
• Tendinită
• Bursite

22

11
 11/18/2022

AINS - Reacţii adverse

Gastro-intestinale
• Indigestie (greţuri, vomă, dispepsii),
• Reflux gastro-esofagian,
• Ulcer peptic,
• Hemoragii gastrointestinale şi perforaţii,
• Eroziuni la nivel intestinal:
• Ibuprofen, naproxen, indometacin
• Mecanism:
• Iritativ direct
• Inhibarea PG cu rol în protecţia gastrică

23

24

12
 11/18/2022

25

pKa

Aspirina 3,5
Indomethacin 4.5
diclofenac 4.15
Naproxen 4,15
Ketoprofen 4,45
Ibuprofen 4,85
Piroxicam 6,3
Celecoxib 11,1

26

13
 11/18/2022

AINS - Clasificare
DCI COX2/COX1 Doza/zi Risc relativ GI

Celecoxib (specific) 0.7 200-400mg -

Meloxicam 0.37 7.5-15mg -
Diclofenac 0.5 75-150mg 3.9
Ibuprofen 0.9 600-1800mg 2.9
Naproxen 3 500-100mg 3.0
Piroxicam 3.3 10-20mg 18
Ketoprofen 61 150-300 5.4
Indometacin 80 75-150mg 6.3
Aspirina > 100 1300-2600mg 3.1

27

28

14
 11/18/2022

Factori de risc ( Ade Adebajo, Non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain and immobility-associated osteoarthritis: consensus guidance for primary
care, BMC Family Practice 2012, 13:23 http://www.biomedcentral.com/1471-2296/13/23)

• Vârstă înaintată: riscul se dublează cu fiecare deceniu de după vârsta de 55 de ani

• Sex masculin: riscul unei complicații gastrointestinale superioare estede două ori mai
mare la bărbați decât la femei
• Antecedente de tulburări gastrointestinale, cum ar fi ulcerul gastroduodenal,
• Sângerări GI
• Utilizarea medicamentelor precum aspirina, warfarina, corticosteroizi, inhibitori
selectivi ai recaptării serotoninei, venlafaxină sau duloxetină
• Comorbiditate gravă, cum ar fi bolile cardiovasculare,insuficiență hepatică sau renală,
diabet sau hipertensiune
• Utilizarea prelungită a AINS
• Utilizarea dozei maxime de AINS (Ibuprofen 2400mg/zi Naproxen 1gram/zi))
• Prezența infecției cu Helicobacter pylori
• Consumul excesiv de alcool
• Fumatul excesiv
29

FDA- Black Box Warnings !!! (toate AINS)

• Gastrointestinal risk
• NSAIDs increase risk of serious GI adverse events, including bleeding,
ulceration, and gastric or intestinal perforation, which can be fatal
• GI adverse events may occur at any time during use and without
warning symptoms
• Elderly patients are at greater risk for serious GI events

30

15
 11/18/2022

31

AINS - Reacţii adverse

• La nivel cardiovascular
• Risc trombotic

• Cele mai importante evenimente cardiovasculare adverse includ moartea

cardiovasculară, infarctul miocardic (MI) și accidentul vascular cerebral.
• Comitetul consultativ al FDA a concluzionat că nu există o perioadă de latență
a riscului trombotic CV și, prin urmare, pacienții ar trebui să ia cea mai mică
doză de AINS pentru cea mai scurtă perioadă de timp posibilă.

32

16
 11/18/2022

Black Box Warnings !!! (toate AINS)

• Cardiovascular risk
• Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) may increase risk of
serious cardiovascular thrombotic events, myocardial infarction (MI),
and stroke, which can be fatal
• Risk may increase with duration of use
• Patients with existing cardiovascular disease or risk factors for such
disease may be at greater risk
• NSAIDs are contraindicated for perioperative pain in setting of
coronary artery bypass graft (CABG) surgery

33

34

17
 11/18/2022

• Elliott M. Antman. Circulation. Use

of Nonsteroidal Antiinflammatory
Drugs, Circulation, 2007, Volume:
115, Issue: 12, Pages: 1634-1642

35

AINS - Reacţii adverse

Renale Factorii de risc includ
• Nefrită interstiţială, disfuncție hepatică sau
• Insuficienţă renală acută, renală severă preexistentă,
• Retenţie de sodiu şi apă sindrom nefrotic cu
• HTA proteinurie
• insuficienţă cardiacă vârstă înaintată
Diabet
! Risc de leziuni renale permanente, cu risc de hipertensiune și
insuficiență renală (nefropatie analgezică).
Acest risc poate crește în condiții de solicitare
insuficiență cardiacă
fizică, asociată cu pierdere a sărurilor și congestivă.
deshidratare

36

18
 11/18/2022

AINS - Reacţii adverse

Respiratorii Hematologice
• Rinite • Trombocitopenie
• Pneumonii • Anemie hemolitică
• Bronhospasm • Agranulocitoză
• Anemie aplastică
• Neutropenie
Cutanate
• Fotosensibilizare
• Prurit, urticarie SNC
• Eritem polimorf • Cefalee, migrenă
• Edem angio-neurotic • Tulburări auditive
• Sindrom Stevens-Johnson • Ameţeli, greaţă
• Simptome de meningită aseptică

Pierderea sarcinii 80%, Aspirină 60%

37

Esteri ai acidului salicilic

Acidul acetilsalicilic
Proprietăţi fizico-chimice:
COOH
- Cristale aciculare, albe, fără miros sau slab de acid
O C CH3
acetic, gust acru.
O - Hidrolizează parţial în aerul umed,
Acid acetilsalicilic - Greu solubil în apă,
- Se dizolvă în soluţii de amoniac, hidroxizi şi bi-, carbonaţi.
Acţiune:
• Analgezică: doză de 500 mg, după 30’ şi durează 3-6 ore; se
administrează 4 x 500 mg/zi
• Antipiretică, după 500 mg, efectul apare în 30’ şi este maxim
după 3 ore
• Antiinflamatoare, la doze superioare: 3-6 g/zi
• Antiagregantă plachetară, la doze mici: 50-100-350 mg/zi

38

19
 11/18/2022

COX1 434
Acidul acetilsalicilic – mod de Ile

acţiune H3C CH
Tyr355

O C2H5
NH2+
O C CH3 HO
NH C NH2 - +
COO
H5C2
(CH2)3 OH H ..
120 OH H O
Arg H3C
H3C CH3 N CH
CH2
CH
Ile523
Trp
387 Ser530
349 385
Tyr348 Val Tyr

COX1 Ile434
Inhibă exprimarea genică a COX2
H3C CH
Tyr355
C2H5
+
NH2
Reduce conc. enzimelor COX2 OH O HO
NH C NH2 COOH
C CH3
H5C2
(CH2)3 OH ..
120 OH H O
Arg H3C
H3C CH3 N CH
CH2
CH
523
Ile
530
Trp
387 Ser
348 Val349 Tyr385
Tyr

39

Acidul acetilsalicilic – mod de acţiune

40

20
 11/18/2022

Acidul acetilsalicilic
• Forme farmaceutice
• Comprimate 50 mg, 75 mg, 100 mg, 300 mg, 325 mg, 500 mg
• Comprimate efervescente 324 mg
• Comprimate masticabile 500 mg
• Asocieri cu:
• paracetamol, cafeină, clorfeniramin;
• cafeină, clorfeniramin;
• paracetamol, cafeină; Analgezic, antipiretic
• codeină, paracetamol, cafeină;
• acid ascorbic;
• pseudoefedrină;
• bisoprolol; Antihipertensiv + antiagregant plachetar
• atorvastatină și ramipril;
• Alte antiagregante plachetare: DIPIRIDAMOL – Aggrenox (200mg + 25mg)
• Aspirina tamponată
• Se poate asocia cu carbonat de calciu sau oxid de magneziu, gluconat de
calciu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu

41

Diclofenac sodic
• Acţiune
- Analgezică CH2 COOH
NH
- Antiinflamatoare Cl Cl

- Antiagregantă plachetară
- Antipiretică
OH
CH2 COOH
NH CH2 COOH
Cl Cl CH2 COOH
CH2 COOHNH CH2 COOH
4 Cl Cl NH NH
N
SGlu Cl Cl Cl
Cl Cl Cl
OH 4
OH
+
 
+
OH OH
O Efect slab,
CH2 COOH CH2 COOH
NH Se regăseşte NH
Cl Cl Cl Cl

SHepatocit
OH
!!! hepatotoxic OH

42

21
 11/18/2022

Diclofenac sodic
• Forme farmaceutice:
• Comprimate gastrorezistente a 25, 50 mg;
• Comprimate (capsule moi) gastrorezistente 50 mg;
• Comprimate cu eliberare modificată 75 mg;
• Comprimate cu eliberare prelungită 100 mg;
• Capsule cu eliberare prelungită a 150 mg;
• Pulbere pentru soluţie orală a 50 mg diclofenac potasic
• Supozitoare 12,5; 25; 50; 100; 120 mg
• Soluţie injectabilă 75 mg diclofenac sodic/3 ml – Atenţie la asocieri!!!
• Gel, cremă 1%, 5%
• Spumă cutanată 30 mg/g
• Sistem transdermic
• Soluţie oftalmică 0,1%
• Apă de gură 0,074mg/100 ml

43

Diclofenac sodic Diclofenac potasic

Sarea cu deanol
• Asocieri
• Diclofenac 50 mg + Misoprostol 200 μg (CH3)2N CH2 CH2 OH
ARTHROTEC comprimate H
- Diclofenac 75 mg + Omeprazol 20 mg
DICLOPRAM caps. elib. modificată TRATUL:
• Diclofenac 50 mg + Paracetamol 500 mg - Capsule enterosolubile,
ACECLOFEN supozitoare - Fiole,
• Diclofenac 0.30 mg + Orfenadrină citrat 0.12 mg/1 ml - Supozitoare.
NEODOLPASSE sol. perfuzabilă
• Diclofenac 50 mg + Tiamină 50 mg + Piridoxină 50 mg
+ Ciancobalamină 0,25 mg
TRATUL PLUS
▪ Diclofenac 10 mg + heparină 1000 UI
ANTIFLEBITIC cremă
ALLE FORTE cremă

44

22
 11/18/2022

Derivaţi ai diclofenacului
Aceclofenac

CH2 COO CH2 C OH

NH O
Cl Cl
Acid diclorofenil-amino-fenil-acetil-oxiacetic

• Gruparea esterică eficacitate, complianţă, siguranţă

• Forme farmaceutice:
• Comprimate filmate, pulbere pentru suspensie orală a 100
mg și cremă 15 mg/g - AFLAMIL

45

III.2. Derivaţi ai acidului propionic

O

C
CH COOH
H3C
HC H2C CH COOH CH3
CH COOH
H3C CH3 H3CO
CH3
Ibuprofen Ketoprofen Naproxen

CH COOH C
N COOH
CH3 O
F
Flurbiprofen
Ketorolac

O O CH2CH2COOH

CH COOH C CH COOH N
S
CH3 O CH3
Fenoprofen Suprofen Oxaprozin

46

23
 11/18/2022

Derivaţi ai acidului propionic

Ibuprofen

H3C
HC H2C CH COOH
H3C CH3

Acid (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionic

Acţiuni:
Izomerul S+ activ
Analgezic eficient şi rapid
Antipiretic
Antiinflamator

47

Ibuprofen-metabolizare
CH3 H CH3 H CH3
CH3 AcetilCoAsintetaza
C COOH H3C CH CH2 C COSCoA
H3C CH CH2
R(-) Ibuprofen R (-) Ibuprofen SCoA

Ibuprofen SCoA
racemaza

CH3 H CH3 CH3 H CH3

C COOH Hidrolaza H3C CH CH2 C COSCoA
H3C CH CH2
S(+) Ibuprofen S(+) Ibuprofen SCoA

CH3 H CH3
H3C CH CH C COOH

CH3 H CH3 OH

H3C CH CH2 C COOH CH3 H CH3

R(-) Ibuprofen
H3C C CH2 C COOH

CH3 H CH3 OH
HOOC CH CH2 C COOH
CH3 H CH3
HOH2C CH CH2 C COOH

48

24
 11/18/2022

Ibuprofen
• Forme farmaceutice
• Comprimate, drajeuri, capsule 200, 400, 600, 800 mg
• Capsule cu eliberare prelungită 300 mg
• Comprimate orodispersbile 100 mg
• Suspensie orală, sirop
• Comprimate efervescente
• Supozitoare 60,125 mg • Izomerul S+ activ
• Gel 5% • Seractil 200, 300, 400 mg
• Plasture
• Asocieri:
– + codeină 12,8 mg
– +paracetamol 500 mg
• Săruri cu lizina, trometamol
• Soluţie injectabilă 5, 10 mg/ml
(tratam. ductus arteriosa la
prematuri)

49

Ketoprofen
FOTOSENSIBILIZARE
▪ Forme farmaceutice:
▪ capsule 50 mg
▪ comprimate filmate 100 mg
▪ capsule cu eliberare prelungită (SR) 100, 

200 mg C

▪ granule pentru soluţie orală CH COOH

▪ supozitoare 100 mg CH3

▪ gel 2,5% Acid (RS)-2-(3-benzoilfenil)propionic

▪ spumă cutanată 15%

▪ aerosol cutanat 5%
▪ sol. inj./perf. 160 mg/2ml
▪ sarea cu lizină: ARTROSILENE:
▪ efect analgezic rapid şi puternic
▪ capsule enterosolvente asociere
▪ cu omeprazol: KEITHON

50

25
 11/18/2022

DEXketoprofen
Acid (2S)-2-[3-(benzoil)fenil] propionic 

C
NH2
CH COOH
HO C OH

Tador CH2OH CH3

Sare cu trometamol
- comprimate 25 mg
- soluţie injectabilă sau concentrat pt. perfuzie

SKUDEXA comprimate 25 mg dexketoprofen + 75 mg tramadol

51

CH COOH
Naproxen CH3

Acid (+)(S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propionic H3CO

• Se utilizează izomerul S(+) cu efecte AI superioare ibuprofenului

• Efecte analgezice foarte bune (antinociceptiv)
400 mg naproxen ~75-150 mg petidină
>325 mg aspirină+ 30 mg codeină
• Durata efectelor mare T1/2 = 10-14 ore
• Preferat pacienţilor cu probleme cardiace.
• Forme farmaceutice
• Comprimate 250, 375, 500 mg (conţin sare de sodiu în cantitate
echivalentă)
• Comprimate cu cedare prelungită 375, 500 mg, asociere cu esomeprazol
• Gel
VIMOVO
• Supozitoare 500mg, Suspensie orală 125mg/ml
• Naproxen sodic comprimate 220 mg - MOMENDOL

52

26
 11/18/2022

Acizi enoli -Oxicami

Derivaţi de benzotiazină Derivaţi de tieno-tiazină

OH O OH O
C N R R S C N
H H
N
N CH3 N CH3
S S
O O O O

R = H TENOXICAM
R= PIROXICAM
N
R = Cl LORNOXICAM

N
R= CH3 MELOXICAM
S

R= ISOXICAM
N CH3
O

53

Piroxicam
• Acţiune:
• Antiinflamatoare
• Analgezică
• Antiagregantă plachetară

• Avantaje:
• Moleculă lipofilă→ absorbţie rapidă
• T1/2: 38 ore → administrare de doză unică zilnică
• Efecte condroprotectoare

• Atenționări!
• Nu se administrează în afecţiuni dureroase acute,
• Este prescris în boli degenerative articulare

54

27
 11/18/2022

Piroxicam
• Indicaţii
• Artroză
• Poliartrita reumatoidă
Nu de primă alegere
• Spondilita anchilozantă
• postoperator - cataractă
• Posologie: • Efecte adverse
• Max 20 mg/zi - GI
- cutanate
• Termen scurt

• Forme farmaceutice:
• Capsule 10, 20 mg
• Comprimate efervescente 20 mg
• Pulbere pt. sol orală
• Supozitoare 10, 20 mg
• Soluţie injectabilă 20 mg/ml
• Gel 0,5, 15, cremă 3%
• Combinaţii: Sindolor gel

55

Meloxicam
OH O N
C N CH3
H S
N CH3
S
O O

4-Hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă-1,1-dioxid.

• Inhibitor selectiv COX-2 • Preparate farmaceutice

• comprimate 7,5; 15 mg
▪ Avantaj: incidenţa reacţiilor adverse GI
• supozitoare 7,5; 15 mg
▪ Indicaţii de elecţie: • soluţie injectabilă 15 mg/1,5 ml
Osteoartrită
Artrită reumatoidă Zynrelef (asociere cu bupivacaina – tratamentul
Spondilită anchilopoietică durerii post intervenții chirurgicale

56

28
 11/18/2022

Oxicami

TENOXICAM
LORNOXICAM
• T1/2: 42-98 ore (72)
• T1/2: 3-5 ore
• Forme farmaceutice
• Forme farmaceutice
• comprimate 10, 20 mg
• comprimate 4mg, 8 mg
• liofilizat pentru soluţie
• liofilizat pt. sol. inj. 8 mg/flacon
injectabilă 20 mg/flacon
XEFO

57

Nimesulida
Indicații:
Avantaje • dureri acute,
▪ Toleranţă digestivă şi renală bună • dismenoree primară.
▪ Precauţii
▪ Persoane cu probleme hepatice – se
impune urmărirea funcţiei hepatice O
O
NH S CH3
▪ Forme farmaceutice:
O2N O
▪ Comprimate a 100mg
▪ Granule sau pulbere pentru suspensie N-(4-Nitro-2-fenoxifenil)metan-sulfonamida
orală.
▪ gel 30 mg/g – entorse,

▪ Atenţie!! Nu se administrează mai mult de

15 zile. O
OH
O

▪De a 2-a alegere. NH S CH3

O2N O

Metabolit activ

58

29
 11/18/2022

Coxibi(e) SO2 NH2

CYP2C19
• Celecoxib
N N
• Primul introdus în terapie (1998)
H3C CF3
• Metabolizare hepatică C450 → metaboliţi inactivi
• T1/2: 6-12 ore
• Indicaţii:
• Tratamentul simptomatic al bolii artrozice,
• Poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilopoietice,
• !!Polipoza adenomatoasă colorectală familială – RETRASĂ
UTILIZAREA
• Forme farmaceutice
• CELEBREX capsule 100, 200 mg

• ! Atenţionare risc de evenimente cardiovasculare grave mai ales la pacienţii

cu factori de risc
• Inhibitor CYP2D6

59

Dynastat (pulbere pentru soluţie

injectabilă – sare sodiu 20 şi 40mg)
Coxibi(e) SO2 CH3 Indicaţii: dureri post-operatorii (i.v.,
i.m.)
O
SO2 NH C C2H5

Etoricoxib Cl T1/2 = 22’

N
CH3

Indicaţii: H3C N
O
N
• Tratamentul simptomatic al bolii artrozice,
Parecoxib
• Poliartritei reumatoide (PR),
• Dureri şi procese inflamatorii asociate artritei SO2 NH2
gutoase acute.
Durată lungă de acţiune: T1/2: 22 ore
CH3
Arcoxia comprimate 30, 60, 90,120 mg
O
N

Valdecoxib
Atenţionări:
T1/2 = 8h
Persoane cu TA de 140/90 mmHg
Se indică monitorizarea TA pe o perioada de 2 săptămâni de la începerea terapiei
Dureri la nivelul pieptului, retenţie hidro-salină

60

30
 11/18/2022

Alternative ?
• abordări non-farmacologice,
• pachete de compresie la cald sau la rece, odihnă, exerciții prescrise, aparate TENS
sau consult la un kinetoterapeut.
• Pacienții cu durere cronică pot beneficia de sprijin psihologic, cum ar fi terapia
comportamentală cognitivă.
2. Opțiunile farmacologice alternative pot include:
• Paracetamol
• Opioide cu potență slabă/moderată.
• Medicamente precum gabapentina sau amitriptilina pentru durerea
neuropatică;
• AINS cu aplicare topică
• Există o varietate de preparate topice fără prescripție medicală (de exemplu, geluri, creme)

61

Paracetamol

Klinger-Gratz PP, Ralvenius WT,

Neumann E, Kato A, Nyilas R, Lele
Z, Katona I, Zeilhofer HU. Anderson BJ. Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms
Acetaminophen Relieves of action. Paediatr Anaesth. 2008 Oct;18(10):915-21.
Inflammatory Pain through
CB1 Cannabinoid Receptors in the
Rostral Ventromedial Medulla. J
Neurosci. 2018 Jan 10;38(2):322-
334.

62

31
 11/18/2022

Metabolizarea paracetamol
NHCOCH3 HO N COCH3 NCOCH3

CYP450

OH OH O
Paracetamol
N-acetil-p-chinon-iminã (NAPQI)
Acetaminofen
metabolit toxic
proteine hepatice
N-acetil-cisteinã glutation
NHCOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3

proteine
S CH2
S_glutation OH
hepatice
OH CH COOH
OH
NHCOCH3
CH2 SH
HOOC CH (CH2)2 CONH CH CONH CH2 COOH
NH2

63

Antidot – intoxicația acută

64

32
 11/18/2022

Anilide
Paracetamol
• Indicaţii Antipiretic
• febră Analgezic
• dureri diverse (singur sau asociat)

• Forme farmaceutice
• Comprimate a 500 mg, 1 g
• Comprimate efervescente a 500 mg
• Comprimate masticabile 80 mg
• Sirop, suspensie sau soluţie orală 120 mg/5 ml, 200 mg/5 ml, 250
mg/5 ml,
• Pulbere efervescentă 80 mg, 150 mg
• Supozitoare a 80 mg, 125mg, 250mg, 500mg
• Soluţie perfuzabilă a 10mg/ml (1g/30 -100ml)

65

Paracetamol - asocieri
• Codeină
• Oxicodonă
• Tramadol
• Ibuprofen
• Diclofenac

66

33
 11/18/2022

AINS topice
• AINS topice sunt formulări sub formă de cremă, gel sau spray aplicate
direct cutanat la locul durerii, cu absorbţie rapidă şi atingerea unor
concentraţii mult mai mari la nivel local decât în sânge.
• Eficacitatea lor este condiţionată de
• capacitatea de a penetra pielea (dependentă de dimensiunile şi de gradul
de lipo- şi hidrosolubilitate al moleculei),
• de tipul de formulare utilizată (gelurile, spray-urile şi microemulsiile
pătrund mai repede decât cremele)
• de concentraţia atinsă la locul acţiunii (suficient de mare încât să inhibe
COX)
• concentraţia atinsă la nivel plasmatic (cât mai redusă)(

67

AINS topice -
• Dificultatea obţinerii unei formule cu penetrabilitate cutanată bună.
• Variabilitate interindividuală ca urmare a gradului diferit de
permeabilitate cutanată dintre indivizi şi dintre pielea sănătoasă şi cea
bolnavă.
• Riscul metabolizării moleculei de către enzime aflate la nivel cutanat
înainte de absorbţie
• Limitarea utilizării lor la procesele dureroase/inflamatoare
superficiale (entorse, luxaţii, dureri musculare sau ale articulaţiilor
extremităţilor) şi pe locurile cu piele indemnă (nu pe leziuni cutanate
deschise)

68

34
 11/18/2022

INTERACȚIUNI AINS
• Interacțiuni ale AINS asupra efectului altor medicamente
• Antihipertensive
• Anticoagulante
• Antidiabetice orale (sulfonamide)
• Antidepresive
• Aspirina
• Interactiuni ale altor medicamente asupra efectului AINS
• Inhibitori/inductori Cyp
• Prokinetice
• Sechestranții acizilor biliari

69

INTERACȚIUNI AINS
• Agenţi antihipertensivi – (AINS)
• Toate medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) în doze adecvate pentru a reduce
inflamația și durerea pot crește tensiunea arterială atât la persoanele normotensive, cât și la cele
hipertensive
• Asocierea AINS cu medicamentele antihipertensive pot diminua
eficacitatea antihipertensivelor (crește tensiunea arterială).
• risc crescut de dezvoltare/agravare boli cardiovasculare (cardiopatie
ischemică,AVC, insuficiență cardiacă congestivă sau boală arterială
periferică)

• Efectul prohipertensiv este dependent de doză și implică probabil

inhibarea COX-2 la nivel renal, ceea ce reduce excreția de sodiu și crește
volumul intravascular.

70

35
 11/18/2022

INTERACȚIUNI AINS
• AINS-Diuretice

• AINS pot reduce răspunsul la diuretice

• Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiul poate

determina hiperkaliemie (se recomandă monitorizarea potasemiei).

71

INTERACȚIUNI AINS

• Antitrombotice-AINS

• AINS pot accentua efectul anticoagulantelor, cum este

warfarina

• Metabolismul S-warfarinei, izomerul warfarinei cel mai

relevant din punct de vedere clinic, apare prin CYP2C9,
Ibuprofen și alte AINS sunt, de asemenea, substraturi ale
CYP2C9 și pot crește astfel activitatea anticoagulantă prin
întârzierea metabolismului S-warfarinei.
• Competiție pentru situsul de legare la nivelul proteinelor
plasmatice (caracter acid) – deplasarea anticoagulantelor

72

36
 11/18/2022

INTERACȚIUNI AINS
• AINS-aspirină
• interacțiune farmacodinamică aspirină administrată concomitent cu
anumite AINS.

• aspirina inhibă ireversibil COX-1 la nivelul trombocitelor, timpul de

înjumătățire plasmatică al aspirinei este foarte scurt, aproximativ 15-
20minute , în timp ce timpul de înjumătățire al mai multor AINS neselective
este mult mai lung, de ex. ibuprofen2-4 ore; naproxen 12-17 ore

• FDA recomandă administrarea ibuprofenului cu ≥8 ore înainte sau ≥30 de

minute după administrarea de aspirină cu eliberarea imediată pentru a
reduce probabilitatea unei interacțiuni potențiale asupra funcției
plachetare.

73

74

37
 11/18/2022

INTERACȚIUNI AINS
• AINS-ISRS
• Inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS) cresc riscul de
sângerare prin inhibarea aderenței
și funcției trombocitelor (reduc
semnificativ conținutul de
serotonină al trombocitelor și, prin
urmare, reduc funcția normală a
trombocitelor)
• ISRS sunt inhib enzimatici -
CYP2C9 -(inhibarea metabolizării
unor AINS-ibu, diclofenac)

75

INTERACȚIUNI AINS
• AINS-sulfonamide antidiabetice
Glimepirid

• Cresc riscul de hipoglicemie

• Competiție pentru situsurile de legare la nivelul proteinelor

plasmatice –caracter acid

76

38
 11/18/2022

INTERACȚIUNI AINS
• AINS-alcool
• Aportul de alcool este un factor de risc pentru sângerarea gastro-
intestinală
• exacerbată într-o manieră dependentă de doză la persoanele care
utilizeaza AINS.
• toxicitate directă asupra mucoasei gastrice
• dezvoltarea varicelor esofagiene
• scăderea sintezei factorilor de coagulare în boala hepatică cronică și ciroza.

77

INTERACȚIUNI AINS
• Interactiuni ale altor medicamente asupra efectului AINS
• Inhibitori/inductori Cyp – cresc/scad conc. Plasmatice ale AINS.

• Prokinetice
• Metoclopramida crește conc. Plasmatică a paracetamolului (favorizează
absorbția la nivel GI)

• Sechestranții acizilor biliari

• Inhibă absorbtia intestinală a AINS, scad conc plasmatică

78

39
 11/18/2022

Paracetamol – interacțiuni

! alcoolism chronic - risc de hepatotoxicitate medicamente potenţial hepatotoxice

inductoare ale enzimelor microzomale hepatice

fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, topiramat, rifampicina

Colestiramina: reduce absorbţia paracetamolului, dacă se administrează în prima

oră de la ingestia de paracetamol

COC

Anticoagulante orale

79

80

80

40
 11/18/2022

Opiodele în afecțiunile musculoscheletale

• tratament ineficient cu ANA/AINS
• Apariția de efecte secundare la tratamentul cu ANA/AINS
• prezența unor contraindicații la tratamentul cu ANA/AINS

81

Morfina și derivați
• Medicamente simptomatice
• Au capacitatea de a diminua sau a suprima durerea
• Efect intens
+
• anxiolitic, sedativ
• euforizant

• Acţionază receptorii – μ (MOR), k (KOR), δ (DOR) –

localizați la nivelul creierului sau a măduvei spinării

82

41
 11/18/2022

Morfina și derivați
• Acţionarea receptorilor μ:
• Acţionarea receptorilor k:
• Analgezie,
• Analgezie,
• Euforie,
• Sedare,
• Deprimare respiratorie!!,
• Disforie!!,
• Bronhospasm,
• Mioză,
• Inhibarea motilităţii
gastro- intestinale, • Diureză.
• Efecte emetice,
• Imunosupresie, • Acţionarea receptorilor δ:
• Dependenţă fizică, • Analgezie,
• Toleranță: • Deprimare respiratorie,
• Analgezie, • Imunosupresie.
• Euforie,
• Depresie respiratorie.

83

Morfina

• Contraindicaţii
- afecţiuni respiratorii (emfizem,
astm),

- insuficienţa hepatică severă,

Eliberare - travaliu (asfixia nou-născutului),

His (OH
6) - traumatisme craniene (deprimă
respiraţia şi creşte presiunea LCR),

- hipertrofie de prostată (produce

retenţie de urină),

- abdomen acut (maschează evoluţia).

84

42
 11/18/2022

A description of clinical characteristics and treatment patterns observed within

prescribed opioid users in Germany and the UK
•2014, Pain Management 4(4):267-76

85

Morfina și derivați – Clasificare

I. Compuși cu structură policiclică CH3

16
N
E 9
H
1. Agoniști μ 1 11
10

B
15 8
14
• Morfina 2 A 12
13
C
7

D
•
6
Codeina HO
3 4
O
5
OH
• Dihidrocodeina
• Hidrocodona
• Oxicodona

86

43
 11/18/2022

Opioide policiclice – reprezentanţi (derivatizare)

Agonişti μ
CH3

CH3 D N
B
D N A H
B H3CO 3 14 8
A H 13
C
H3CO 3
13
14 8 O 7
6
C Hidrocodona
7
O CH3 O
6
Codeina N
D
OH B
A H
HO
CH3 E C
CH3
D N O
B D N
A H
OH B
H3CO 3
13
14 8 A OH
C H3CO 3
13
14 8
O 7
C
6
Dihidrocodeina O 7
6
Oxicodona
OH
O

87

I. Opioide policiclice - specialităţii

DCI analgezic Potența Forme farmaceutice
opioid µ relativă față
de morfină
Dihidrocodeina 0.1x Comprimate cu eliberare prelungită de 60,
90 şi 120 mg
Codeina 0,083 x Comprimate, + asocieri (paracetamol,
ibuprofen...)
Oxicodona =1 Comprimate retard, + asocieri cu naloxona
(Targin)

88

44
 11/18/2022

Codeina
Interacţiuni
Hipnoticele,sedativele,tranchilizantele,
antidepresivele triciclice, fenotiazinele,
anestezicele generale,
antihistaminicele sedative, alcool
etilic.

Prodrug al morfinei pentru

ef. analgezic
Asociere cu AINS ptr potențarea efectului Interacțiuni
analgezic Inhib Cyp bupropion, amiodarpna, difenhidramina
inductori

89

Extensia moleculară a moleculei

CH3

D N
B
A OH
H3CO 3 14 8
13
C
O 7
6
Oxicodona
Oxicodona cpr elib. Prel. 20, 40, 60, 80
Oxicodona + Naloxona 5/2,5, 10/5, 20/10, 30/15,
O
40/20
90

90

45
 11/18/2022

Interacțiuni opiode
Inhibitorii CYP3A4,
antibioticele macrolide (claritromicină,
eritromicină și telitromicină), Inductorii CYP3A4,
antifungicele azolice (voriconazol, itraconazol rifampicina, carbamazepina, fenitoina și
și posaconazol) sunătoarea pot induce metabolizarea
inhibitorii de protează (boceprevir, ritonavir, oxicodonei și pot determina o creștere a
indinavir, nelfinavir și saquinavir clealance-ului oxicodonei, ceea ce
sucul de grepfrut conduce la o reducere a concentrațiilor
plasmatice de oxicodonă
pot determina reducerea clearance-ului
oxicodonei, ceea ce poate conduce la o
creștere a concentrațiilor plasmatice de
oxicodonă.

doza de oxicodona va trebui ajustată

corespunzător.

91

Tramadol
Inhibă recaptarea 5-HT Inhibă recaptarea NE

H3C H H3C H
N CH2 N CH2
Sindrom serotoninergic: H3C H3C

- agitație, HO HO
H3CO H3CO
- comă,
- tulburări de ritm,
- HTA, (1R, 2R) (+) - Tramadol (1S, 2S) (-) - Tramadol
- tulburări de coordonare, Se utilizează ca amestec al izomerilor
- tulburări digestive. cis2-[(Dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
CYP2D6

H3C H
N CH2
H3C
HO
HO

Agonist pe receptorii μ

92

46
 11/18/2022

Tramadol

• Metabolizare

OH

OCH3 HO
.. CH3
CH2 N
CH3
HO
.. CH3 OCH3
CH2 N
CH3

HO
..
CH2 NH2

93

OCH3
Tramadol
HO
2-Dimetilamino-metill- 1-(3-metoxifenil-cyclohexanol
CH3
CH2 N x HCl
CH3 Avantaj: NU deprimă respirația la doze
terapeutice
Indicaţii:
• Dureri de intensitate moderată şi severă, acute sau cronice

Forme farmaceutice:
• preparate parenterale - fiole a 50 mg/ml
• orale: comprimate, orodispersabile, capsule a 50 mg,
comprimate cu eliberare prelungită a 100, 150, 200, 300 mg,
soluţie orală 100 mg/ml,
• Supozitoare a 100 mg
• Asocieri cu analgezice – antipiretice sau AINS:
tramadol 37,5 (75) mg + paracetamol 325 (650) mg – Doreta,
Palgotal, etc.
• tramadol 75 mg + dexketoprofen 25 mg - Skudexa

94

47
 11/18/2022

Tramadol-interacțiuni
IMAO.
(ISRS),
inhibitori ai recaptării serotonin-norepinefrinei (IRSN), Convulsii
antidepresive triciclice
Antipsihotice

hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide analgezice sau antitusive şi Deprimare SNC
antihistaminice H1 sedative

Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici CYP3A4 (scade efectul

analgezic)
inhibitori CYP3A4 (crește conc. plasmatică de tramadol)
Inhib CYP2D6 – pot scăde ef analgezic- inhib. formării met. activ.

Setroni ?

95

Tapentadol
OCH3 OH
Inhibă recaptarea NE

HO
CH
.. CH3 .. CH3
CH2 N H2C CH CH2 N
CH3 CH3
CH3 CH3
TRAMADOL
TAPENTADOL

3-(1R,2R)-3-Dimetilamino)-1-etil-2-
metilpropil-fenol
Agonist pe receptorii μ

• potenţial analgezic superior tramadolului

• Comprimate a 50; 75; 100 mg; soluţie orală - Palexia
• comprimate cu cedare prelungită a 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250 mg –
Palexia retard...
• Atenție la pacienții cu afecțiuni respiratorii

96

48
 11/18/2022

Bravo Lidia, Llorca-Torralba

Meritxell, Berrocoso Esther, Micó
Juan Antonio-Monoamines as Drug
Targets in Chronic Pain: Focusing on
Neuropathic Pain - Frontiers in
Neuroscience , 2019

97

Duloxetina
• normalizează pragurile algice şi atenuează comportamentul algic
• potenţează căile descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos central.

• 60 mg/1x/zi

O
S
NH
CH3

98

49
 11/18/2022

Duloxetina- metabolizare
O
S
NH
CH3
O
Duloxetine S
NH
CYP2D6 CH3
OH
Duloxetine

O
O H
S
NH2 S
NH OH
CH3 S
NH
Metabolizare – extensiv (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), OH
CH3
variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%),
determinată de sex, vârstă, fumat şi tipul de metabolizator
CYP2D6.
Inhib. inhibitor moderat al CYP2D6 Degradare
Cp gastroresistente!

99

Duloxetina DDI
• (IMAO): risc de sindrom serotoninergic
• Inhibitori ai CYP1A2:
• Fluvoxamina (100mg o dată/zi)
• Inductorii CYP1A2:
• fumătorii au concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
• Medicaţia SNC:se recomandă prudenţă la asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune centrală, incluzând
alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital,
antihistaminice sedative).
• Medicamente serotoninergice: risc de sindrom serotoninergic (inclusiv tramadol)

• Efectul duloxetinei asupra altor medicamente

• Medicamente metabolizate de CYP2D6:
• prudenţă la administrarea de medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidonă, antidepresive
triciclice [ATC], flecainida, propafenona, metoprolol, nebivolol, carvedilol, propranolol).

100

50
 11/18/2022

101

101

51