1.

1Scurt istoric

Guta este cunoscută încă din Antichitate ca “ boala bogaţilor”; în scrierile egiptene apare
menţionată în jurul anului 2600 î EN in descrierea artritei degetului mare al piciorului.Mai
tarziu, Hippocrate în lucrarea sa “Aforisme” remarca absenţa acesteia în cazul eunucilor şi a
femeilor aflate în post menopauza. Guta si hiperuricemiile sunt stari patologice definite prin
cresterea concentratiei sangvine a acidului uric peste limitele normalului: 7mg% la barbati si
6mg% lafemei. Aceasta situatie poate apare fie ca urmare a cresterii productiei de acid uric
( fie din cauza unor anomalii enzimatice sau secundar degradarii crescute a a acizilor celulari si
alimentari), fie printr-un deficit de eliminare a acestuia(excretia renala si intestnala
insuficienta) sau, desoreori din combinatia acestor doua procese.
Nu toate persoanele cu hiperuricemie dezvolta in mod obligatoriu guta, aparitia acesteia din
urma fiind in mod direct corelata cu nivelul hiperuricemiei si cu vechimea ei.
Termenul “gută” este derivat din latinul “guttae”, insemnand picătură; podagra este o altă
denumire sub care era cunsocută deoarece se manifestă cel mai des prin artrita acută a
articulaţiei metarso-falangiene a degetului mare de la picior.Alte localizări sunt, prin
similitudine, evocate prin aceeaşi construcţie lingvistică:gonagra, omagra, cheiragra etc.
Şase secole, mai târziu,Galen, descrie primul, tofii gutoşi. Thomas Sydenham, un faimos
medic englez, el însuşi suferind de gută,descrie simptomele acesteia:
Pacienţii cu gută sunt, în general, fie bărbaţi în vârstă, fie bărbaţi al căror stil de viaţă
extravagant din perioada tinereţii a determinat îmbătrânirea prematură – printre viciile cele
mai răspândite numărându-se promiscuitatea prematură şi alte pasiuni excesive. Victima nu
prezintă niciun simptom seara, în momentul culcării. Noaptea, în jurul orei două, victima se
trezeşte cu dureri severe în degetul mare al piciorului; în cazuri mai rare, durerea este
resimţită în călcâi, gleznă sau căpută. Durerea este asemănătoare cu cea simţită în caz de
scrântire, însă în unele zone, senzaţia este de apă rece, fiind urmată de frisoane şi febră
uşoară... Victima îşi petrece noaptea în chinuri, fără somn, mişcându-şi neîncetat partea
afectată şi modificându-şi în permanenţă poziţia corpului; la rândul său, durerea de la nivelul
articulaţiei este neîncetată şi se agravează pe măsură ce se apropie criza.”(
http://ro.wikipedia.org/wiki) De-a lungul timpului, s-a observat că guta apărea la persoane
care consumau cantităţi mari de carne şi băuturi alcoolice şi care aveau un indice de masă
corporală ridicat (erau supraponderali sau obezi, cu alte cuvinte). Era deci vorba despre
persoane care mâncau foarte abundent şi consistent – un lux pe care în trecut nu şi-l permiteau
decât cei cu o situaţie materială foarte bună; de aici numele de “boala regilor” sau “boala
bogătaşilor”
In 1697, cercetatorul olandez Antonie van Leeuwenhoek , descrie pentru prima data, la
microscop prezenta cristalelor de uraţi prin analiza pacienţilor săi.
Medicul englez,sir Alfred Baring Garrod(1819-1907) este primul care descoperă legatura
dintre gută şi prezenţa acidului uric în sânge,precum şi primul reumatolog care numeşte boala
artrita reumatoidă.
De-a lungul istoriei, au fost menţionate o mulţime de personaje care sufereau de gută:
Printre acestea se numără domnitori (Ludovic al XIV-lea, Regina Victoria), ecleziaşti (M.
Luther, J. Calvin), filosofi (Aristotel, K. Marx), savanţi (Ch. Darwin, I. Newton), politicieni
(Disraeli, Dick Cheney), scriitori (J. Conrad, Pablo Neruda), actori (L. Olivier, L. Pavarotti),
pictori (L. da Vinci), preşedinţi americani (B. Franklin, G. Washington).

1
 M. Luther a avut mari dificultăţi legate de boala sa, pe care le-a menţionat astfel în jurnalul
său “…guta îşi râde de mine şi de doctori, iar rinichii mei nu se mai supun mersului cu
trăsura..”, poate chiar încercând să motiveze o eventuală absenţă.
B. Franklin a fost un personaj sedentar, supraponderal şi alcoolic, care spunea că “este
evident că D-zeu a vrut să fim beţivani, din moment ce a făcut articulaţiile mâinii de
dimensiunea exactă ca să putem duce paharul la gură”. A lipsit la multe dintre întîlnirile
pentru redactarea Declaraţiei de Independenţă, iar la unele a stat descălţat din cauza podagrei.
Cu ocazia Convenţiei Constituţionale de la Philadelphia (1787) a trebuit să fie transportat într-
un cărucior special din cauza unei crize severe de gută. Este celebru dialogul ipotetic al lui
Franklin cu guta din noaptea de 22 octombrie 1780 ora 12 p.m. în care o întreba: “Vai de
mine! Ce am greşit ca să merit o suferinţă atât de cruntă?”. Iar răspunsul a fost: “Multe;
printre altele ai mâncat şi ai băut prea mult…”

1.1.2Ultimele descoperiri legate de gută

“ Boala regilor”, cum mai este numită afectează aproximativ 2% din populaţia Terrei,fiind
alături de obezitate, diabet de tip 2 una dintre bolile civilizaţiei moderne.
Guta, nu apare la animale, deoarece acestea prezintă enzima urat-oxidaza care reduce acidul
uric din sânge.
Atacul acut de gută este una dintre cele mai intense 10 tipuri de durere cunoscute în patologie
, alături de colica renală şi nevralgia trigeminală şi nu este de mirare că boala a fost devreme
vazută ca o pedeapsă divină pentru atitudinea hedonistă de a abuza de plăcerile alimentare,
bahice sau sexuale. În mitologia lor, vechii greci personificaseră Podagra ca fiica născută ca
urmare a seducerii Afroditei de către Bacchus .O altă legendă spune că guta provine dintr-
unul din râurile Infernului – Cocytus. Un număr de 189 de versete din Biblie vorbesc despre
gută; majoritatea în context punitiv. Despre guta regelui Asa se face menţiunea de „pedeapsă
pentru păcate” (Ioan, 117:132), iar el însuşi o descria ca „un ac în carne vie… ca un fier
înroşit” (Regi 15:23). Araeteus din Cappadocia spunea că “nici o durere nu este mai puternică
decât aceasta…”  iar mult mai târziu J. Conrad în celebra sa carte  „În inima întunericului”
vorbea despre propria sa suferinţa în termeni ca “…naufragiul trupului” sau “oroare, oroare!”

De multe ori, pseudoguta,cristale de fosfat de calciu depuse in articulatii este confundata cu

guta, datorita simptomelor asemanatoare: “durere, umflatura, transpiratii, rigiditatea
articulatiilor”, dar artrita gutoasa presupune prezenta cristalelor de urati.

2
 Conform ultimelor studii aparute in Analele bolilor reumatice, cercetatorii britanici au
comparat 59204 pacienti ce sufereau de guta cu 238805 care nu prezentau aceasta boala.
309 pacienti prezentau atat simptome de guta cat si de Alzeiheimer, iar 1402 doar de
Alzeiheimer. Concluziile acesora au relevat ca subiectii cu un nivel icrescut al acidului uric in
sange, prezentau un risc cu 24% mai scazut de a dezvolta Alzeiheimer, decat cei care aveau
nivel normal al uricemiei. Deoarece acidul uric protejează împotriva stresului oxidativ, în
acest caz prezintă beneficii.
Într-un studiu din 1987,s-a demonstrat legătura dintre consecinţele apneei în somn, lipsa de
oxigen din sânge şi nivelul crescut de acid uric din sânge.
Exista o legatură între IMC si gută, cu cât acesta este mai mare, cu cât riscul de a dezvolta
această boală e mai mare.Un indice al masei corporale peste 30 creşte cu peste 50% şansele
de a dezvolta guta.
Unul dintre remediile naturiste pentru gută este busuiocul(Ocimum bassilicum), care prin
conţinutul sau în eugenol,blochează activitatea COX, similar antiiflamatoarele
nesteroidiene.În plus, busuiocul, ajută şi în cazul artritei gutoase, datorită compusului beta-
carolifen, care intervine in ciclul arhoidonic.
Guta,este considerată, “ o boala a barbaţilor”, cu 95% dintre cazuri, chiar dacă prezintă
aceleaşi nivel al acidului uric în sânge, femeile au şanse scăzute de a dezvolta această
problemă, estrogenul având un rol adjuvant al rinichiului în epurarea acidului uric.
Conform ultimelor studii,făcute in SUA, din domeniul geneticii, genele SLC2A9/GLUT9 sunt
asociate cu un nivel scazut al acidului uric în sânge, în vreme ce geneleABCG2 sunt asociate
cu valori mai mari,prevalenţa ei fiind crescută la barbaţi. Determinările funcţionale efectuate
au arătat că genele SLC2A9 si GLUT9 transportă uraţii la nivelul polilor apicali ai tubului
renali proximali, ceea ce demonstrează rolul lor in excreţia renală a uraţilor.(
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20110790)
În ediţia din 9 martie a revistei “ Nature genetics”,gena SLCA9,cunoscută de cercetatori ca
gena ce transportă fructoza, are un rol în metabolismul acidului uric.Aceştia au studiat genele
a mai mult de 12000 de persoane şi au demonstrat că existenţa ei poate creşte sau scădea
riscul unei persoane de a dezvolta gută.
http://www.medicalnewstoday.com/articles/100073.php
Cercetatorii de la univeritatea Hopkins au aflat legătura cum o mutatţe a genei SLCA9
contribuie la dezvoltarea bolii prin degradarea unei pompe celulare care curăţă reziduurile
acide din sânge.Mutaţia, denumită Q141K, rezultă dintr-un schimb al unui aminoacid cu altul,
împiedicând ca proteina ABCG2 să pompeze rezidurile de acid uric în sânge şi mai apoi în
urina.Conform doctorului, William Cuggino, profesor universitar şi directorul
departamentului de fiziologie al universităţii de medicină John Hopkins,proteina unde are loc
mutaţia este ABCG2, este mai bine cunoscută pentru rolul ei de a pompa citostaticele din
sângele pacienţilor diagnosticaţi cu cancer.In nefroni, această proteină este crucială pentru a
îndeparta acidul uric din sânge.Ceea ce acest studiu demonstrează este modul în care o
mutaţie inhibă funcţia ABCG2.

http://www.news-medical.net/news/20130409/Johns-Hopkins-researchers-find-how-
gout-linked-genetic-mutation-contributes-to-disease.aspx

1.2.Substanţele azotate neproteice

3
 Sunt reprezentate de produşii de catabolism ai proteinelor: uree, creatină, creatinină, acid
uric, acizi aminaţi. Separarea lor din plasmă sau ser se face după precipitarea proteinelor.
Azotul, conţinut de toate substanţele micromoleculare aflate în filtrat, constituie azotul
neproteic sau rezidual. Normal este în cantitate de 25-35 mg/dL, cea mai mare parte (80%)
revenind azotului ureic. Deoarece principala cale de eliminare a azotului organic din organism
este calea renală, insuficienţa excretorie a rinichiului determină creşterea azotului neproteic
din sânge. Uzual, se dozează ureea care, deşi nu este toxică prin ea insăşi, creşte o dată cu
toate celelalte substanţe azotate neproteice, majoritatea toxice. Uricemia normală este în
relaţie cu sexul: 3,5-7 mg/dL la barbaţi şi de 2,5-6 mg/dL la femei. De notat că, dupa
menopauză, valorile uricemiei la cele două sexe se egalează.Uricozuria este de 500-800
mg/24 ore când regimul alimentar este normal, iar 200 mg se elimină zilnic pe cale digestivă.
(Crasnic

.
1.2.1FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI CREATINEI ŞI CREATININEI
Creatina este sintetizată din aminoacizi la nivelul ficatului şi rinichilor. O mică cantitate de
creatină este eliminată urinar iar cea mai mare parte este captată de muşchi, fosforilată şi apoi
transformată în creatinină, care difuzează în plasmă şi apoi este excretată prin urină. Creatina
plasmatică are valori de 0,2-0,8 mg/dl. În condiţii normale, creatina nu se elimină prin urină
decât în cantitate foarte mică, de 0-50 mg/24 ore. Creatinuria este prezentă la copii şi la
gravide. Valorile crescute ale creatinei în urină reprezintă un indicator fidel al leziunilor
musculare. Astfel, la pacienţii cu afecţiuni musculare (amiotrofie, distrofie musculară,
tireotoxicoză), transformarea creatinei în creatinină este perturbată şi se produce o
hipercreatinemie cu creatinurie variabilă de la o zi la alta. Dispariţia creatinei din urină este un
indicator fidel al încetării procesului lezional muscular.
Creatinina, produs al catabolismului muscular, creşte în insuficienţa renală cronică,
fără însă a da naştere la simptome toxice deosebite. Este un semn mai precoce de retenţie
azotată şi un test fidel de apreciere a capacităţii funcţionale renale pentru că nivelul său
plasmatic nu depinde de conţinutul în proteine al regimului alimentar. Creatinina plasmatică
are valori de 0,7-1,4 mg/dL (62-132 mol/L).
Cantitatea de creatinină urinară este reprezentativă pentru totalitatea masei musculare active.
În condiţii normale se elimină o cantitate de 1-2 g/24 ore

1.2.2 FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI UREEI (20-46 mg/dL)

Amoniacul rezultat din procesele de dezaminare este îndepărtat rapid, astfel încât concentraţia
lui în sânge nu trece peste 20 g/dl. Îndepărtarea amoniacului se realizează prin fixarea lui de
către acidul glutamic, pentru a forma glutamina şi prin formarea de uree. În acest mod,
amoniacul cu o toxicitate mare, se transformă în produşi netoxici şi este excretat.
Glutamina furnizează amoniac pentru sinteza de uree în ciclul ureogenetic şi pentru secreţia
de amoniac în rinichi. Rinichiul, fiind bogat în glutaminază, scindează cu uşurinţă glutamina
în acid glutamic şi amoniac, care este secretat în tubii renali şi serveşte pentru neutralizarea
surplusului de radicali acizi. Sinteza de uree se face plecând de la CO2 şi NH3 prin intermediul
ciclului lui Krebs la care participă ornitina, citrulina şi arginina. Formarea de uree are loc
exclusiv în ficat.

4
Pe lângă un aport alimentar de proteine care întreţine un bilanţ azotat echilibrat, fondul comun
de aminoacizi este constituit mai ales din acizii aminaţi proveniţi din alimentele recent
ingerate, iar ureea excretată prin urină este dependentă de ingestia de proteine. Un regim
alimentar echilibrat determină o excreţie de uree de 15-40 g/24 ore
Mecanismul care asigură îndepărtarea amoniacului din organism este reprezentată prin şirul
de reacţii care îl transformă în uree, substanţă cu toxicitate mult mai redusă şi foarte
difuzabilă, care se elimină uşor prin urină.De aceea, ureogeneza trebuie socotită drept un
proces de “transformare de eliminare a amoniacului”.Ea reprezintă una din activităţile cele
mai importante de sinteză desfăşurate în organism, zilnic realizându-se 0,3-0,6 moli uree, ceea
ce corespunde la cca 20-40g substanţă.
Ureogeneza este specifică celulei hepatice, procesul desfăşurându-se parţial în mitocondrii,
apoi în rest în citoplasmă, datorită prezenţei aici a tuturor enzimelor care intervin în
sinteză.Ureea realizată difuzează în plasmă, fiind transportată sanguin la rinichi,locul
principal de eliminare.
Ureogeneza se realizează în cadrul unui şir de cinci reacţii cuplate, ultima furnizând drept
unul din cei doi produşi, ornitina, care are semnificaţia unui reactant în reacţia a doua a şirului
de reacţii; în acest fel, procesul biochimic al ureogenezei se desfăşoară , parţial, drept un
proces ciclic.
Cantitatea de uree prezentă în sânge, la un moment dat este determinată pe de o parte de
intensitatea catabolismului AA-ilor şi a procesului ureogenetic, pe de alta parte însă de
intensitatea eliminarii renale a substanţei.
Concentraţia ureei în sange, este în mod normal, în condiţiile catabolismului proteic, precum
şi a eliminării renale normale de 20-40mg/ml.Creşterea concentraţiei sanguine a ureei este
interpretată,de regulă ca semn al insuficienţei renale de eliminare; în mod corect însă o
asemenea interpretare trebuie să ţină cont şi de nivelul ureogenezei,respectiv de aportul de
proteine.
Ficatul este organul principal al catabolismului AA-ilor, dată fiind posibilitatea realizării aici
a tuturor căilor metabolice ce constituie mecanisme catabolice sau sunt prilejuite de acestea,
unele procese biochimice realizandu-se predominant aici: (ureogeneza, gluconeogeneza). În
diverse ţesuturi există particularităţi de elimianare a AA-ilor. Astfel ţesutul muscular este
sediul unei puternice dezaminări de AA, în condiţiile proteolizei stimulate în perioada de
aport caloric insuficient, fiind în interrelaţie cu funcţia ureogenetică a ficatului, în sensul
prelucrării adecvate a amonaicului eliberat, ceea ce face necesar transferul acestuia în sânge,
sub formă netoxică.
Degradarea catabolică a nucleotidelor este posibilă şi este, în organismul animal normal, în
echilibru cantitativ cu sinteza, asigurându-se menţinerea constantă a concentraţiei poli-
respectiv mononucleotidelor.Acestea din urmă sunt în mică măsură nucleotide libere, în
maxima proporţie provenind din acizi nucleici sub actiunea dezoxiribo respectiv
ribonucleazelor. Mononucleotidele se descompun sub acţiunea mononucleotidelor, care sunt
fosfataze cu specificitate relativă, cu eliberarea nucleozidului şi a Pa. Nuclezidele sunt
degradate sub actiunea nucleozidazelor, care fiind hidrolaze ale legaturii N-glicozidice,
elibereaza bazele şi riboza sau pot fi degradate sub acţiunea nucleozid-fosforilazelor, care
acţionează fosforolitic, cu descompunerea nucleozidelor în baze purinice si pirimidinice şi
riboza-P.
Degradarea nucleului purinic nu se poate realiza decat parţial, la om si maimuţele
superioare,constând din dezaminarea heterociclului şi oxidarea lui progresivă la hipoxantină
şi în final la acid uric, care este produsul final al catabolismului purinic, eliminat

5
urinar;procesul este diferit pentru adenozină, respectiv guanozină. În cazul adenozinei, calea
predominantă a degradării realizează o dezaminare, cu obţinere de inozină si amoniac,
inozinfosforilaza eliberând apoi hipoxantina si P-riboza; există şi căi alternative,când
dezaminarea afectează nucleotidul intact(AMP), cu transformarea acestuia in IMP, iar acesta
poate fi descompus, sub acţiunea unei nucleotidaza, apoi şi sub acţiunea unei nucleozidaze, la
hipoxantina si riboză.
Atât hipoxantina, cât şi xantina se oxidează sub acţiunea aceleiaşi xantinoxidaze,cu
formarea uratului; în cadrul acestei reacţii se formează radicali superoxid care,sub actiunea
superoxid-dismutazei se transforma in H2O2.
Catabolismul bazelor purinice are ca produşi finali CO2, H2O si NH3.Comportă
dezaminarea citozinei, cu transformarea acesteia în uracil,iar ulterior, în mod similar pentru
uracil şi timină, deschiderea hidrolitică a inelului, precum şi dezaminarea cu eliminare de
amoniac şi decarboxilarea catenei cu eliberare de CO2; restul, adica beta-alanina în cazul
uracilului şi beta-aminoizobuitiratul, în cazul tiaminei, se catabolizează la amoniac, dioxid de
carbon si apa.
Producţia de urat se realizează predominant în ficat, apoi se produce transportul, pe cale
sanguină, la rinichi, substanţa fiind eliminată activ,prin secreţie tubulară.Eliminarea zilnică
este masura catabolismului purinic, care însa, în parte insemnată(aproximativ 0,2g urat/24
ore, faţa de total 0,5g urat/24 ore)prelucrează purine exogene.Rezerva normala de urat, la om,
este de aproximativ 1g, ceea ce corespunde unei valori a uricemiei(concentratia in plasma) de
1-5 mg/100ml.
Cresterea concentraţiei corespunde unei creşteri a rezervei, care în mod patologic ajunge la
15-25g, ceea ce caracterizează guta.In asemenea cazuri, datorită solubilităţii reduse a
uratului, acesta se depune in ţesuturi, mai frecvent periarticular(tofi gutoşi).In proporţie de 70-
80% din cazuri, acumularea de urat se datorează unui defect de eliminare renală, în circa 20%
din cazuri corespunde unui exces de sinteza; în aceste din urmă cazuri, alopurinolul, un
analog sintetic de structură a hipoxantinei(in pozitia 7,C;in pozitia 8,N)este capabil să reducă
uricemia, atât prin inhibarea xantinoxidazei(printr-o inhibitie de sinucidere), cât şi prin
inhibarea GLN-aminotransferazei.
Amoniacul este o substanţa toxică,mai ales neurotoxică, chiar la concentraţii sanguine mici;
intoxicaţia cu amoniac se manifestă prin tremor, pronunţia ştearsa a cuvintelor, vedere
estompata, apoi în cazurile grave comă şi moarte.
Producţia de amoniac este apreciabilă, ţinând seama de faptul că, in 24 de ore elimină cca
30-50mmol amoniac, dar mai ales o buna parte a azotului ureic(zilnic se elimina 300-600
nmol uree)provine de asemenea din amoniac.Totuşi, concentraţia amoniacului în plasmă, la
om este în mod normal foarte redusă, fiind de aproximativ 0,06mmol/l în vena portă şi practic
nulă(4-14ug/100ml) în circulaţia sistemică, datorită acţiunii de preluare intensă şi promptă a
substanţei de către ficatul integru.Amoniogeneza renală(realizată în celulele tubului distral)
reprezintă un fenomen de deosebită importanţă, prin faptul că poate asigura eliminarea unei
cantităţi importante de amoniac în urină şi prin aceasta intervine în conservarea rezervei de
cationi.Pe de alta parte insa, aceasta substanţă toxică, amoniacul, este în acelaşi timp şi o
substanţă utilă, azotul amoniacal fiind utilizat direct sau indirect, în sinteza unor constituienţi
ai organismului(AA, baze purinice-pirimidinice, aminoglucide) sau ca substanţa
functională.In legătura cu dubla semnificaţie a amoniacului, în organismul animal s-au
selecţionat mecanisme biochimice care, pe de o parte, asigură eliminarea masivă a acestuia, ca
substanta activă,pe de alta parte însa face posibila utilizarea ei adecvată, în procese de sinteza
si funcţionale.

6
 Principala sursă de amoniac o reprezintă procesele biochimice de dezaminare a AA-ilor, căci
acestea furnizează majoritatea cantităţii de amoniac ce se formează.Pe lânga aceasta se mai
generează cantitaţi de amoniac în catabolismul nucleotidelor pirimidinice şi purinice,prin
oxidarea aminelor, precum şi într-o masură oarecare, prin descompunerea ureei eventual
prezente în lumenul intestinal(sub actiunea ureazei bacteriene, cu eliberare de amoniac, care
se absoarbe portal, sângele acestei vene având o concentraţie de amoniac, in mod normal,
superioară concentraţiei sângelui sistemic).O sursă secundară de amoniac este reprezentată de
glutamină şi asparagina, formată din acid glutamic şi amoniac şi care, sub acţiunea
glutamazei(respectiv aspartazei) se poate descompune hidrolitic din nou la amoniac şi
GLU(respectiv ASP); aceasta însă intervine în procesul de reutilizare a amoniacului în
prealabil fixat.
Funcţia de bază a procesului descris este cea a transformării amoniacului toxic, produs mai
ales prin dezaminarea AA-ilor, în uree, substanţă de eliminare urinară.În acest sens este de
remarcat relaţia stransă dintre procesul descris şi transformarea reversibilă GLU-
alfacetoglutarat, operată de glutamatdehidrogenaza, precum şi de transaminaza glutamic-
oxalacetică, căci GLU furnizează pe de o parte primul atom de azot din molecula de uree, prin
furnizarea amoniacului utilizat in reacţia de sinteză a carbamil-fosfatului, pe de altă parte şi a
celui de al doilea atom de azot, sub forma gruparii –NH2 din ASP, care participă la reacţia de
sinteză a arginino-succinatului.
În afara acestei funcţii de bază, primele 4 reacţii ale procesului văzut participă la sinteza
unor cantităţi de ARG,aminoacid sintetizabil în mod limitat în organism; în acest caz este
exclusă activitatea arginazică, puternică în ficat, care catalizează reacţia a 5-a a ureogenezei.
Ciclul ureei se desfăşoară atât în mitocondrie,cât şi în citosol.
Sunt cunoscute 5 defecte innascute de metaboilsm care afectează ureogeneza, fiind
caracterizate prin diminuarea activităţii enzimelor ce caracterizează reacţiile 1-5 descrise.
Amoniacul este reutilizat, în sinteza unor compuşi azotaţi(AA, nucleotide purinice şi
pirimidinice, aminoglucide), precum şi rol funcţional.(Crasnic,Gligor:121)
Inhibitori ai sintezei nucleotidelor purinice sunt azoserina şi mai ales di-azo-oxo-norleucina
care blochează GLN-amidamintransferaza care asigură aminarea 5-P-ribozei, precum şi GMP
sintetazei. Mercaptopurina inhibă sinteza AMP, prin inhibarea adenilo-succinazei(care
scindeaza adenilosuccinatuli in AMP si fumarat)
In cazul nucleotidelor pirimidinice, într-o primă etapă se formează un nucleu pirimidinic, apoi
acesta este legat de P-riboză, urmand definitivarea nucleotidelor.
Precursor al sintezei este carbamil-fosfatul, format sub acţiunea catalitică a
carbamiltransferazei II.Carbamilfosfatul reacţionează cu ASP cu formarea
carbamilaspartatului(eliberandu-se Pa); acesta se condensează apoi cu formarea acidului
orotic(intermediar fiind acidul dihidroorotic care se oxideaza), un nucleu pirimidinic cu o
substituire la C6, printr-o grupare carboxil; CPS II,aspartattransferaza şi dihidroorotaza par sa
formeze un complex enzimatic, complexul A; prin reacţia acidului orotic cu P-ribozil-PP, se
formeaza orotidin-5-monofosfat, un nucleotid pirimidinic complet constituit, care se
decarboxileaza enzimatic, formandu-se UMP; acesta transformat în UTP, se aminează la C4,
printr-o reactie cu GLN, formandu-se CTP.TMP se constituie prin metilare la C5, dupa o
reducere operata la C2.
Pentru a inţelege mecanismul producerii gutei, este necesară o prezentare succintă a
metabolismului acidului uric. Acidul uric reprezinta produsul final de metabolism al bazelor
purinice. Acidul uric este o substanta care rezultă parţial din degradarea acizilor nucleici
alimentari dar mai ales, din sinteza şi ulterior degradarea acizilor nucleici din organism.

7
El este ultimul produs de degradare a bazelor purinice; în cadrul ansamblului de reacţii
catabolice care conduc la obţinerea acidului uric , fiind foarte importante ultimele etape, care
implică prezenţa unei enzime:xantin-oxidaza.
Aceasta enzima transforma hipoxantina în xantină apoi xantina in acid uric.
Acidul uric va fi ulterior eliminat din organism predominant pe cale renală şi în proporţie
redusă pe cale digestivă.In cursul pasajului sau renal, acidul uric este filtrat glomerular şi
ulterior reabsorbit activ la diverse nivele tubulare(resorbţia tubulară a acidului uric este
crescută de hipernatriemie şi scăzută de salicilaţii administarţi în doze mari şi probenicid).
Guta poate rezulta din supraproducţia de acid uric, deficit în eliminare sau prin ambele
mecanisme.
Pentru a înţelege mecanismul producerii gutei, este necesară o prezentare succintă a
metabolismului acidului uric. Acidul uric reprezintă produsul final de metabolism al bazelor
purinice. Creşterea producerii de acid uric reprezintă, de cele mai multe ori, o consecinţă a
defectelor de metabolizare a nucleotidelor purinice. Sinteza nucleotidelor purinice urmează
două căi metabolice: de novo şi prin reciclarea produşilor interni (salvare a purinelor).
Producerea de novo implică sinteza purinelor şi a acidului uric din precursori nonpurinici.
Substanţa de plecare este riboză-5-fosfatul, care este convertit, trecând printr-o serie de
produşi intermediari, în nucleotide purinice (acid inozinic, acid guanilic şi acid adenilic).
Această cale este controlată de mai multe mecanisme de reglare. Cele mai importante sunt:
reglarea prin feed-back negativ realizată de nucleotidele purinice prin două enzime: amido-
fosfo-ribozil-transferază (amido-PRT) şi 5-fosfo-ribozil-1-pirofosfat-sintetaza (PRPP) şi
activarea amido-PRP prin substratul său PRPP.

Calea a doua de reciclare a produşilor interni reprezintă mecanismul prin care bazele purinice
libere (din descompunerea acizilor nucleici şi din aportul alimentar) sunt utilizate pentru
sinteza nucleotidelor purinice. Această cale presupune condensarea bazelor purinice libere
(hipoxantina, guanina şi adenina) cu PRPP pentru formarea nucleotidelor purinice (acid
inozinic, acid guanilic şi acid adenilic). Aceste reacţii sunt catalizate de două transferaze:
hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza (HGPRT);
adenin-fosforibozil-transferaza (APRT).

8
În lipsa ori suprasolicitarea HGPRT, hipoxantina şi guanina sunt degradate în xantină şi apoi
în acid uric, substanţă responsabilă de producerea gutei.
Guta este o afecţiune metabolică familială caracterizată prin episoade
recurente de artrită acută datorată depozitelor de uraţi în cartilaje şi articulaţii.
Paraclinic, este crescut nivelul seric al acidului uric şi se pot forma calculi
renali de acid uric (uraţi).

1.3Fiziopatologia declanşării gutei

Fiziopatologia declanşării unei crize de gută este iniţiată de fagocitarea cristalelor de uraţi de
către sinoviocite cu eliberare de prostaglandine, enzime lizozomale, interleukina 1 (IL-l) şi
leucotriene B4 (LTB4) şi atragerea polimorfonuclearelor şi macrofagelor care vor elibera în
continuare alţi mediatori proinflamatori.
Prin definitie,inflamaţiaeste reacţia sau răspunsul ţesutului viu faţă de o lezare a lui. Reacţiei
inflamatorii îi sunt specifice diferite modificari biochimice şi fiziologice care au loc chiar în
leziunea lezată reprezentând, în ansamblu măsuri de aparare ale ţesutului faţă de unele
substanţe noxice determinate sau determinate de cele mai multe ori faţă de invazia microbiana
asociată.Principlalele manifestări ale inflamaţiei(umflare, temperatură ridicată, durere,
pierderea funcţiei respective) au fost cunoscute şi descrise de foarte multă vreme, însă
mecanismul alterărilor caracteristice vasculare şi biochimice s-au studiat numai în ultimul
timp. Există doua tipuri de inflamaţie: acută şi cronică.(Arseni,Oprescu:342)
Global, procesul inflamator acut are loc în urmatoarele etape:
-lezarea care iniţiaza procesul inflamator;
-producerea hiperemiei care rezultă din dilatarea arteriolelor, capilarelor şi venulelor;
-creştera permebeabiliăţii vasculare şi apariţia edemelor;
-invadarea leucocitelor polimorfonucleare, macrofagelor şi limfocitelor;
-limitarea inflamaţiei prin circumscrierea regiunii cu ţesut nou, conjunctiv, fibros;
Leucocitele polimorfonucleare migrează prin spaţiile libere dintre celulele endoteliale ale
venulelor şi se acumulează în compartimentul interstiţial din regiunea lezată.În spaţiul
interstiţial monocitele suferă transformari trecând în macrofage. Ele îndeplinesc în inflamaţia
cronică aceleaşi roluri cu ale leucocitelor polimorfonucleare în inflamaţia acută.Funcţia de
fagocitoză a limfocitelor polimorfonucleare şi a macrofagelor este mult influenţată de
modificarile metabolice şi de schimbarile de ph survenite adesea, atât extracelular, cât şi
intracelular, în regiunile inflamate.În regiunile inflamate apar şi mastocitele, care au un rol
important în inflamaţia acută.
Un rol important în reacţia inflamatorie îl joacă şi capilarele limfatice. Între celulele
endoteliale ale capilarelor limfei se află spaţii relativ mari care asigură trecerea moleculelor
proteice cu greutate moleculară mare şi a macrofagelor.Ca rezultat, fluxul limfatic creşte, şi
odata cu el, se drenează în leziunile lezate diverşi mediatori ai inflamaţiei.
Orice cauza care poate determina lezarea tisulară poate avea ca rezultat o reacţie
inflamatorie.Acestor cauze ale reacţiilor inflamatorii li se spune, în genera stimuli.Ei pot fi de
natură foarte variată:mecanici, traumatici, termali, chimici, biochimici şi imunologici.Dintre
aceştia, un interes particular îl reprezintă cei chimici.
Organismul reacţionează faţă de un stimul(celula sau molecula străină) printr-un raspuns
imun care are rolul să localizeze şi, eventual, să îndepărteze stimulul respectiv.Acest răspuns
este realizat de către un sistem imunitar care în timpul funcţionării determina o reacţie
inflamatorie.

9
 În răspunsul imun sunt implicaţi trei categorii de factori importanţi: antigenii, limfocitele
antigen-reactive şi anticorpii.
În genere, antigenii sunt macromolecule (cu greutăţi moleculare mai mari de 10000) din
categoria proteinelor sau polizaharidelor.Unii antigeni sunt rezultaţi din combinarea între ele a
proteinelor cu polizaharide, cu lipidele sau cu acizii nucleici.Există şi antigeni cu moleculă
mică.Aceştia odată introduşi în corp au capacitatea să se adsoarbă pe proteinele organismului
formând anigeni conjugaţi.Ca şi antigenii cu molecula mare, antigenii conjugaţi pot determina
formarea anticorpilor sau pot reacţiona cu asemenea componenţi imunitari constituiţi în
prealabil.Indiferent de compoziţia şi marimea lor, antigenii sunt usor biodegradabili.
Limfocitele antigen-reactive.Acestea sunt limfocite modificate sau activate de către
stimularea antigenică pentru a produce diverşi compuşi biologic-activi şi pentru a reacţiona
cât mai eficace cu antigenii lor specifici.Limfocitele antigen-reactive asigură imunitatea
mediată celular.
Anticorpii sunt constituiţi din glicoprotene solubile.Ca şi limfocitele antigen-reactive,
anticorpii au capacitatea de a reactiona specific si eficace cu antigenii care le induc formarea.
Caracteristica fundamentala a raspunsului imun o reprezintă specificitatea
reactantilor:antigen-limfocite,antigen-reactive sau antigen-anticorp.Aceasta înseamnă că atât
limfocitele antigen-reactive cât şi anticorpii au capacitatea să reacţioneze numai cu acelaşi
antigen sau cu antigeni similari care induc formarea lor.Această reacţie specifică de imunitate
este cea care iniţiază procesul inflamator.De aceea, reacţiile de imunitate-realizate de către
sistemele respective-sunt considerate şi ele ca iniţiatori ai inflamaţiei.
Mediatorii chimici endogeni ai inflamaţiei determinaţi de stimulii noxici sunt de două feluri:
deteriorări vasculare produse direct de către stimuli
deteriorari vasculare determinate indirect, prin eliberarea şi activarea unor compuşi endogeni
care mediază majoritatea modificărilor vasculare şi celulare.
Principalele categorii de mediatori endogeni ai inflamaţiei sunt:amine
vasoactive(amina),proteaza(bradikinina,kalidina),acizilipidici
solubili(izolectina,prostaglandinele),limfokine(proteine intracelulare din limfocite stimulate).
(Aurora Popescu,1981:138)
Sub actiunea stimulilor noxici(ca şi a iniţiatorilor imunologici, chimici),histamina este
eliberată din mastocite prin liză celulară.Odată eliberată histamina intervine direct asupra
microvascularizaţiei, provocand vasodilatarea arteriolelor si a venulelor.Histamina actioneaza
direct asupra celulelor endoteliale vasculare, în special , ale venulelor determinând formarea
de spaţii goale la nivelul joncţiunilor intercelulare,ceea ce are ca rezultat scurgerea prin goluri
a fluidului şi proteinelor plasmatice.
Una dintre polipeptidele kinice, bradikinina ,ia naştere sub acţiunea kalicreinei din plasma
asupra fracţiunii a2-globulinice din proteinele plasmatice.
În natură, se întâlnesc patru serii de prostaglandine :E,F,A,B.Prostaglandinele din seria
E, în mod paricular prostaglandina E2,joacă un rol important de mediator chimic endogen în
procesul inflamator. În timpul proceselor inflamatorii o importantă sursă de fosfolipaze o
constituie lizozomii din polimorfonuclearele neutrofile. Metabolismul acidului arahidonic
cuprinde două căi majore (Fig.1):
1. Calea ciclooxigenazei
2. Calea lipooxigenazei
denumite astfel după enzima care iniţiază aceste căi metabolice.

1.3.1Calea ciclooxigenazei

10
 Iniţial se formează un endoperoxid ciclic – prostaglandina G 2 (PGG2) care sub acţiunea
unei peroxidaze se transformă în prostaglandina H 2 (PGH2). Aceasta din urmă este instabilă şi
constitue precursorul produşilor finali de metabolism ai acestei căi (PGE 2, PGD 2, PGF2a, PGI2
şi tromboxan TXA2).
Fiecare din aceşti produşi rezultă în urma acţiunii unei enzime specifice, unele dintre ele
prezente doar la nivelul unor anumite ţesuturi.
De exemplu, plachetele sanguine conţin enzima tromboxan sintetază, ceea ce face ca
principalul produs final al PGH2 la acest nivel să fie TXA2. Acesta este un puternic
vasoconstrictor şi are efect facilitator asupra agregării plachetare, dar este la rândul său un
produs instabil transformându-se rapid în forma inactivă TXB2.
Celulele endoteliului vascular conţin predominant prostaciclin sintetază, care duce la
formarea prostaciclinei PGI2 substanţă cu efect puternic vasodilatator şi inhibitor al
agregabilităţii plachetare.
La nivelul celulelor mastocitare principalul produs final este PGD2 care alături de PGE2 şi
PGF2 exercită o acţiune vasodilatatoare şi de potenţare a formării edemului.
Aspirina şi antiinflamatoriile nesteroidiene exercită o acţiune inhibitorie asupra
ciclooxigenazei inhibând astfel sinteza prostaglandinelor. Din contra, lipooxigenaza nu este
inhibată de administrarea acestor medicamente.
1.3.2 Calea lipooxigenazei

Prima etapă o constitue adiţia unei grupări hidroperoxid la carbonul 5-, 12-, sau 15- a acidului
arahidonic în prezenţa enzimei 5-, 12-, şi respectiv 15-lipooxigenază. Cel mai cunoscuţi sunt
metaboliţii rezultaţi în urma acţiunii 5-lipooxigenazei, enzimă prezentă în special la nivelul
polimorfonuclearelor neutrofile.
Iniţial, se formează un produs instabil 5-HPETE, care este ulterior redus la 5-HETE (o
substanţă cu efect chemotactic asupra neutrofilelor) sau formează un grup de compuşi denumiţi
leucotriene. Prima din acest grup este denumită leucotriena A 4 (LTA4), care la rândul ei va forma prin
hidroliză enzimatică leucotriena B4 (LTB4) sau prin adiţia de glutation, leucotriena C4 (LTC4).
LTC4 este transformat în leucotriena D4 (LTD4) şi aceasta în final în leucotriena E4
(LTE4). LTB4 este un puternic agent chemotactic şi determină agregarea neutrofilelor. LTC 4,
LTD4 şi LTE4, exercită efecte vasoconstrictoare, bronhospasm şi creşterea permeabilităţii
vasculare.
La nivelul neutrofilelor se produc şi lipoxine (derivaţi trihidroxi- ai acidului
arahidonic) care au un puternic efect proinflamator.
În consecinţă, fiecare etapă a inflamaţiei poate fi mediată de prostaglandine şi
leucotriene. Prostaglandinele şi leucotrienele sunt prezente la nivelul exudatului inflamator şi
agenţii care inhibă ciclooxigenaza exercită in vivo acţiune antiinflamatorie. Glucocorticoizii
medicamente cu efect puternic antiinflamator induc sinteza unei proteine cu efect inhibitor
asupra fosfolipazei A2 enzimă implicată în sinteza acidului arahidonic pornind de la
fosfolipidele celulare. Blocând sinteza acidului arahidonic glucocorticoizii împiedică
generarea de prostaglandine şi leucotriene.
Factorul activator plachetar reprezintă şi el un mediator derivat din fosfolipide. Derivă
prin stimularea antigenică a bazofilelor sensibilizate cu IgE, determinând:
agregarea plachetelor şi eliberarea factorilor incluşi în acestea,
creşterea permeabilităţii vasculare,
chemotaxia, aderarea şi agregarea leucocitelor şi

11
 o serie de modificări hemodinamice sistemice.
Factorul activator plachetar poate fi produs de numeroase celule cum ar fi: bazofile,
neutrofile, monocite şi celulele endoteliale.
Factorul activator plachetar acţionează direct pe celulele ţintă dar stimulează şi sinteza
unor mediatori cum ar fi prostaglandinele şi leucotrienele.

Tabel 1: Mediatorii lipidici şi acţiunea lor majoră

Acţiune Mediator lipidic

Pirogenică PGE2
Vasoconstricţie TXA2
Vasodilataţie, permeabilitatea PGI2, PGE2, PGD2, PGF2
Contracţia CM, permeabilitatea LTC4, LTD4, LTE4
Chemotaxie leucocitară LTB4, 5-HETE, PAF
Agregarea plachetară TXA2, PAF

Citokinele sunt polipeptide produse de numeroase celule, în special limfocite şi macrofage

activate, care modulează funcţia a diferite celule. Cunoscute de mult timp ca fiind implicate în
răspunsul imun celular, citokinele joacă un rol important în procesul inflamator. Cele mai
importante citokine implicate în medierea inflamaţiei par a fi: IL-1, TNF şi IL-8.
Il-1 şi TNF prezintă numeroase proprietăţi biologice. Ambele sunt produse de macrofagele
activate. IL-1 poate fi produsă şi de alte celule. Secreţia lor este stimulată de endotoxine,
complexe imune, toxice exogene, factori fizici şi o serie de procese inflamatorii.
Efectele lor se realizează pe trei căi:
- efectul autocrin – acţionează chiar pe celulele care le produc,
- efectul paracrin – acţionează pe celulele din vecinătate (noduli limfatici, spaţiile
articulare),
- efect endocrin – acţionează la nivel sistemic.
În inflamaţie, efectele cele mai importante se realizează prin acţiunea la nivelul
celulelor endoteliale şi la nivelul fibroblastelor.
La nivel endotelial, IL-1 şi TNF determină o serie de modificări reunite sub numele de
“activare endotelială”. Aceasta include sinteza şi exprimarea la suprafaţă a moleculelor de
adeziune endotelială care induc o creştere a efectului trombogen al endoteliului.
Ele sunt în mare parte responsabile de apariţia febrei în faza acută a inflamaţiei.
TNF determină de asemenea agregarea şi activarea neutrofilelor, eliberarea enzimelor
proteolitice de la nivelul celulelor mezenchimale, fiind responsabil de distrucţiile tisulare.
TNF induce sinteza oxidului nitric care mediază efectul hipotensor în cadrul şocului
septic, diminuă contractilitatea miocardului şi relaxarea musculaturii netede vasculare.

12
 Tabel II: Principalele efecte ale IL-1 şi TNF

Substratul Efecte
 Febră
 Somnolenţă
Efect sistemic (răspunsul  scade apetitul
de fază acută)  sinteză a proteinelor de fază acută
 efecte hemodinamice (şoc)
 neutrofilie
 creşte adezivitatea leucocitară
 creşte sinteza de PGI
Efecte la nivel de  activitate procoagulantă
endoteliu  scade eliberarea de anticoagulanţi
 creşte eliberarea de IL-1,IL-8,IL-6, PDGF
 accentuează proliferarea
 creşte sinteza de colagen
Efecte la nivel de  activează colagenaza
fibroblaste  activează proteazele
 creşte sinteza de PGE
 creşte secreţia de citochine (IL-6,IL-1)
Efecte pe leucocite

Trebuie subliniat că efectele IL1/TNF depind de titrul acestora.

IFN- este un puternic activator al macrofagelor şi neutrofilelor stimulând enzimele

responsabile de arderile oxidative şi distrugerea microbilor fagocitaţi. De asemenea, este un stimul
important pentru sinteza oxidului nitric.
Chemokinele reprezintă o familie de proteine denumite astfel deoarece au efect chemoatractant
pentru celulele inflamatorii.
IL–8 este un polipeptid de dimensiuni mici (8000 Kdaltoni) produsă de macrofagele activate şi de
alte celule cu un puternic efect chemotactic şi de activare a neutrofilelor.
Alte chemokine includ:
factorul plachetar 4 cu efect chemotactic pentru neutrofile, monocite şi eozinofile,
MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1) chemotactică pentru monocite,
RANTES -chemotactic pentru celulele T CD4 + cu memorie şi monocite şi
eotaxin - chemotactic pentru eozinofile. Rolul acestora este de recrutare a diferitelor populaţii
celulare la nivelul inflamaţiei.

Tabel III: Principalele tipuri de citokine (Hulin Ivan – Pathophysiology, Slovak Academic Press,
1997)

Tipul de citokine
Grupul mare de citokine
Limfokine MAF, MMIF, MCF, LMIF, TF, HRFs
Interleukine IL-1,...............IL-15

13
Factori de necroză TNF-caşectin,TNF--limfotoxin
Interferoni IFN-, IFN-, IFN-, IFN-
Factori stimulatori de colonii G-CSF, GM-CSF, M-CSF
Factori de creştere AFGF, bFGF, EGF, NGF, PDGF, VEGF
Factori transformanţi TGF-, TGF-
 - chemokine IL-8, NAP-2, PF-4, TG
 - chemokine MCP-1, MIP, RANTES
Proteine de stress HSPs, GRPs, SOD

Citokinele proinflamatorii:
- Interleukina 1 (IL-1) si TNF mediază migrarea şi activarea locală a celulelor fagocitare şi
eliberarea mediatorilor lipidici de tipul PGE2, tromboxanului şi factorului activator
plachetar (PAF).
- IL-1 induce şi sinteza de IL-8, care este un factor chemotactic extrem de activ pentru
neutrofile şi monocite, stimulând totodată şi eliberarea enzimelor din neutrofile.
- IL-1 si TNF actioneaza sinergic pentru a media efectele inflamatorii locale şi sistemice, şi
anume: local, produc chemotaxia neutrofilelor, eliberarea de granule, amplifică
metabolismul oxidativ; la distanţa, ţintele celulare sunt celulele endoteliale, hepatocitele,
fibroblaştii.
- Febra din cadrul răspunsului inflamator, având rol protectiv, este consecinţa indirectă a
acţiunii IL-1 pe celulele endoteliale capilare din hipotalamus. Acestea secretă
prostaglandine, care ridică pragul termostatului hipotalamic.

1.3.2Produşii leucocitelor
Polimorfonuclearele neutrofilele şi macrofagele activate de agenţii chemotactici şi
complexele imune eliberează radicali liberi de oxigen şi enzime lizozomale care contribuie la
reacţia inflamatorie.
Radicalii liberi de oxigen (ROS) sunt implicaţi în următoarele procese:
lezarea celulelor endoteliale şi creşterea permeabilităţii vasculare,
inactivarea antiproteazelor cum ar fi 1-antitripsina,
lezarea altor celule (celule tumorale, eritrocite),
peroxidarea lipidelor.
Neutrofilele conţin la nivel lizozomal o parte din mediatorii inflamaţiei acute (Tabel).
Eliberarea acestora de la nivelul neutrofilelor se face pe mai multe căi, cum ar fi: moartea
celulară, eliberarea în timpul digestiei intracelulare şi prin endocitoză.
Proteazele neutre includ enzime cum ar fi
 elastaza,
 colagenaza şi
 catepsina
care mediază leziunile tisulare prin degradarea elastinei, colagenului şi a altor proteine
tisulare. Proteazele pot scinda fracţiunile C3 şi C5 a complementului generând anafilatoxine.
 Kalicreina eliberată de la nivel lizozomal determină sinteza
bradikininei.
 Proteinele cationice exercită numeroase efecte biologice:
- degranularea mastocitară şi creşterea permeabilităţii vasculare
- efect chemotactic pentru monocite

14
 - imobilizează neutrofilele la locul inflamaţiei.

Tabel III: Constituenţii stocaţi în granulele PMN (Hulin Ivan – Pathophysiology, Slovak Academic
Press, 1997)

Constituenţi GRANULE
Azurofile Specifice Depozite mici
Substanţe anti- Mieloperoxidaza Lizozim
Microbiene Lizozim Lactoferin
Defensine
BPI
Proteinaze neutre Elastaza Colagenaza Gelatinaza
Catepsina G Activator de Activator de
Proteinaza 3 Complement Plasminogen
Hidrolaze acide Catepsina B Fosfolipaza A2 Catepsina B
Catepsina D Catepsina D
Glucuronidaza Glucuronidaza
Manozidaza Manozidaza
Fosfolipaza A2
Alte substanţe Condroitin Citocrom B558 Citocrom B558
4-sulfat MCF
Histaminaza
Vitamina B12

Alţi mediatori: Substanţa P determină, de asemenea, vasodilataţie şi creşterea

permeabilităţii vasculare atât direct cât şi prin stimularea degranulării mastocitare.
Oxidul nitric este produs de endoteliu, macrofage şi alte celule având efect
vasodilatator şi potenţial citotoxic.
Având în vedere că timpul de înjumătăţire al oxidului nitric (NO) este ordinul
secundelor, acesta va afecta doar celulel situate în apropierea sursei de oxid nitric. NO este
sintetizat de novo pornind de la L-arginină, oxigen molecular şi NADPH cu ajutorul enzimei
oxid nitric sintetază. Aeastă enzmă există sub trei forme:
- Tip I (ncNOS) prezentă la nivel neuronal şi stimulată de creştera calciului
intracelulare (Ca ++)
- Tip II (iNOS) prezentă la nivelul a numeroase celule (hepatocite, fibra miocardoică,
epiteliul respirator); activarea sa este independentă de Ca ++. Enzima este prezentă şi la nivelul
enpiteliului celulelor musculare netede şi macrofage şi este activată de citokine şi alţi
mediatori ai inflamţiei în specila IL-1,TNF-, IFN- şi de lipopolizaharidul prezent în
peretele celular al bacteriilor gram negative.
- Tip III (ecNOS) se găseşte în special la nivelul endoteliului. Activitatea sa depinde
de prezenţa calciului intracelular cu efect de potenţare.

1.4Efectele sistemice ale inflamaţiei

Semnele clinice şi de laborator ale efectelor sistemice induse de inflamaţie sunt cunoscute
de multă vreme. Mai bine studiate au fost febra şi leucocitoza. A devenit evident că invazia

15
microbiană, lezarea tisulară, reacţiile imunologice şi procesele inflamatorii induc la gazdă o
constelaţie de răspunsuri, denumite “răspunsul de fază acută”. Răspunsul cuprinde
modificări metabolice, endocrinologice, neurologice, imunologice. Majoritatea modificărilor
apar la câteva ore sau zile după iniţierea infecţiei sau inflamaţiei. Răspunsul de fază acută
include creşteri masive ale sintezei hepatice de “proteine de fază acută“ (Tabel XIV) -
reactanţi de fază acută (vezi şi metabolismul proteinelor). Funcţia principală a proteinelor
pozitive de fază acută - APP (se numesc pozitive substanţele a căror cantitate creşte) este
aceea de a forma împreună cu liganzi de diferite origini complexe proteină-ligand, care sunt
îndepărtate din circulaţie de către celulele RES. Acest fenomen are ca efect inactivarea
proteazelor şi neutralizarea moleculelor toxice (anioni superoxid, dimeri de hemoglobină).
Principalul reglator al genelor APP este IL-6. Dintre APP, frecvent şi facil se dozează: CRP,
fibrinogenul şi haptoglobina.
Leucocitoza se întâlneşte obişnuit cu un număr crescut de neutrofile imature circulante.
Nivelul seric al fierului şi zincului sunt scăzute, pe când creşterea cantităţii de ceruloplasmină
atrage mărirea conţinutului de cupru seric.
Trasăturile caracteristice ale răspunsului de fază acută sunt febra şi balanţa negativă de azot.
Hipergamaglobulinemia este frecventă. Răspunsul de fază acută are trăsătura caracteristică de
a fi o reacţie generalizată a gazdei, indiferent de natura localizată sau sistemică a bolii, care îl
induce fiind în principal determinat de citokine.
Răspunsul biologic sistemic se caracterizează prin: accelerarea V.S.H., pozitivarea reacţiilor
de floculare ale proteinelor plasmatice, sinteza "proteinelor de fază acută", modificarea aspectului
electroforetic al serului şi al leucogramei.

Tabel IV: Reactanţi de fază acută

Grup de substanţe Proteine individuale

Proteine pozitive (cresc)

Proteine majore Amiloidul seric A, CRP

Proteine Complement C2, C3, C4, C5, C9, B

Factori de coagulare Fibrinogen, f. von Willebrand

Inhibitori de proteinaze
1- antitripsina, 1-antichimo-tripsina, a1-
antiplasmina, inhibitorul 1 al activatorului
plasminogenului

Proteine transportoare de metale

Haptoglobină, hemopexină, SOD-Mn
ceruloplasmină,

16
 Glicoproteina acidă, LP (a),
Alte protein
Proteina transportoare de manoză

Proteina trans.de lipopolizaharide

Albumina, pre-albumina,

Proteine negative (scad) Transferina, apo AI, apo AII,

Glicoproteina bogată în histidină

Diagnosticul de reacţie inflamatorie se stabileşte folosind teste nespecifice, ce

definesc prezenţa fenomenului fără a-i preciza însă şi cauza, dar care îi măsoară gravitatea şi
permit urmărirea evoluţiei sale.

1.4.1Evoluţia inflamaţiei

Consecinţele inflamaţiei acute sunt influenţate de natura şi intensitatea agentului

etiologic, de sediul şi ţesutul afectat precum şi de capacitatea gazdei de a reacţiona. În
general, inflamaţia acută are următoarele posibilităţi evolutive:

1. Rezoluţie completă
Atunci când leziunea este limitată, când cantitatea de ţesut distrusă este mică şi când
ţesutul lezat are capacitatea de regenerare, evoluţia este către regenerare completă histologică
şi funcţională. Acest tip de evoluţie implică neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea
permeabilităţii vasculare şi oprirea migrării leucocitelor. Efectul combinat al macrofagelor şi
drenajul limfatic determină dispariţia edemului inflamator, a celulelor inflamatorii şi
detritusurilor necrotice.
Vindecarea propriu-zisă începe din stadiile precoce de evoluţie ale inflamaţiilor acute.
Ea se intersectează cu fenomenele lezionale pe care începe să le substituie încă de la începutul
fazei de asanare a focarului inflamator.

17
Patogenia artritei gutoase acute (după Kumar, Cotran, Robbins, Basic Pathology, sixth edition, 1997)
Creşterea nivelului de acid uric în sânge şi alte lichide din organism (lichidul sinovial)
favorizează precipitarea acestuia sub formă de cristale de uraţi de sodiu. Apariţia acestor
cristale la nivelul articulaţiilor determină activarea complementului şi atragerea de
polimorfonucleare neutrofile şi macrofage la nivel membranelor sinoviale. Fagocitarea
acestor cristale generează radicali liberi şi leukotriene (mai ales leukotriene B 4) cu efect
inflamator. Neutrofilele lizate eliberează enzimele lizosomale, cu efect proteolitic.
Fiziopatologia declansarii unei crize de guta este initiata de fagocitarea cristalelor de urati de
catre sinoviocite cu eliberare de prostaglandine, enzime lizozomale, interleukina 1 (IL-l) si
leucotriene B4 (LTB4) si atragerea polimorfonuclearelor si macrofagelor care vor elibera in
continuare alţi mediatori proinflamatori. Polinucleare neutrofile şi mastocite repereaza aceste
cristale de urat, straine organismului si au tendinta sa le distruga prin fagocitoza.In cursul
fagocitozei, veziculele lizozomale ale polinuclearelor,fiind lezate de catre cristalele de acid
uric, elibereaza enzime proteolitice care produc autodigestia fagocitelor. Pe de alta parte,
mastocitele atrase de catre cristalele de urat, vor elibera prostaglandine,histamina si
leucotriene(degranulare mastcitara) cu rol proinflamator.Toti acesti factori conduc catre
crearea unei reactii inflamatorii intense care va determina aparitia crizei de guta
După endocitarea uraţilor, macrofagele eliberează mediatori proinflamatori precum: IL-1,
IL-6, IL-8 şi TNF-. Aceste citokine intensifică procesul inflamator local (articular) şi
activează celulele sinoviale şi condrocitele care eliberează proteaze (colagenaza) ce determină
lezarea ţesuturilor adiacente. Toate aceste procese determină apariţia tofilor gutoşi la nivelul
articulaţiilor metatarso-falangiene.
Guta cronică se caracterizează prin prezenţa tofilor gutoşi, a artropatiei gutoase cronice,
litiazei urice, nefropatiei gutoase. Tofii gutoşi se localizează şi sub tegumente, dar cel mai des
la nivel articular şi periarticular (cartilaje, epifize osoase, sinoviale şi structuri periarticulare).
Tofii gutoşi cresc în dimensiuni şi pot determina deformări articulare, anchiloze, subluxaţii.
Ei pot ulcera. Reacţia articulară cronică la “agresiunea” urică realizează aspecte clinice
similare cu poliartrita cronică.
Un alt organ care suferă foarte mult în cursul gutei şi a cărui alterare poate constitui pericolul
letal pentru bolnav este rinichiul. Cea mai zgomotoasă formă a afectării renale în gută este
litiază urică. Litiaza urică apare la aproximativ 25 % din subiecţii cu gută. O treime din cazuri
au hiperuricozurie, peste 800 mg/24 h şi urina acidă (pH sub 5,5), ceea ce favorizează
precipitarea acidului uric în parenchimul renal şi apariţia litiazei renale.
Infiltraţia intraparenchimatoasă cu cristale de acid uric poate duce la o nefropatie
interstiţială, la care contribuie şi infecţia urinară, consecutivă nefropatiei obstructive. Pe de
altă parte, foarte mulţi gutoşi sunt şi hipertensivi, ceea ce poate duce de asemeni la modificări
renale, mai mult arteriolare. Noţiunea de nefropatie gutoasă este rezultanta tuturor acestor
procese intricate. Nefropatia gutoasă se poate manifesta prin dureri lombare, proteinurie,
hematurie, leucociturie, cilindrurie, eliminare crescută de cristale de uraţi, uneori
hipertensiune arterială, cu evoluţie spre insuficienţă renală cronică progresivă

18
1.4.2 Evolutia hiperuricemiei

Hiperuricemia poate evoulua în urmatoarele direcţii:

1.hiperuricemia asimptomatică

2.artrita acută gutoasă   poate apare după 10 - 20 ani de hiperuricemie asimptomatică

      iniţial este monoarticulară, apoi devine poliarticulara; începe în articulaţia

●
metatarsofalangiană a halucelui (stress mecanic), apoi glezna, calcâii, genunchi,degetele
mîinilor, pumn (la periferie temperatura este scazută şi favorizează precipitarea ac. uric)
apare exploziv, în plină stare de sănatate, de obicei noaptea pot apare şi dupa traumatisme,
intervenţii chirurgicale, ingestie de alcool, rapid apar semne de inflamaţie ce pot da aspect
pseudoflegmonos;  semne generale: febră, astenie, iritabilitate,poate dura cîteva ore sau zile,
dupa care cedează, lasând pielea de pe suprafeţele articulare afectate descuamată,      atacurile
ulterioare vor fi mai persistente. Atacul acut de gută apare de obicei după vârsta de 40 ani şi
interesează în 50 % din cazuri articulaţia metatarsofalangiană a halucelul (podagră) unilateral,
dar artrita gutoasă se poate localiza la orice articulaţie. Debutul este brusc, de obicei nocturn,
cu o durere vie a articulaţiei interesate.
La examenul local se observă semnele inflamaţiei: tumor, rubor, creşterea temperaturii
locale. Examenele de laborator evidenţiază VSH crescut, leucocitoză cu neutrofilie. Examenul
de certitudine pentru diagnostic îl reprezintă identificarea cristalelor de urat monosodic în
lichidul sinovial al articulaţiei afectate. Durerea poate ceda spontan după 7-8 zile.
Criza acută de gută poate reapare după un timp variabil de luni sau ani, ca apoi să fie din ce
în ce mai frecventă, uneori poliarticulară. Factorii declanşatori ai ataculul dc gută sunt:
microtraumatismele articulare, abuzurile alimentare cu carne, viscere, vânat, alcool, grăsimi
animale, stresuri psihice, diverse medicamente (ACTH, antibiotice, saluretice), infecţii. criza
acuta de guta, care se manifesta sub forma de durere articulara foarte intensa, ce afecteaza
preferential articulatia metatarsofalangiana a halucelui si este insoţită de tumefiere, eritem
local şi hiperestezie cutanată; în absenţa tratamentului, episoadele artritice acute,survenite
imprevizibil, tind să devină poliarticulare, mai intense şi mai durabile;

3.perioada intercritică:2/3din bolnavi prezintaă al doilea atac în primul an de boală;

4.Guta cronică: acumularea de acid uric în organism duce la depuneri tisulare(tofi) în

cartilaj,epifiza osoasă,sinovilală,teci tendioase,tegument(derm),parenchim renal. Deşi
nedureroşi prin ei insuşi, tofii gutoşi determină prin prezenţa lor diminuarea mobilităţii
articulare precum şi deformarea articulaţiei afectate. Guta cronică se caracterizează prin
prezenţa tofilor gutoşi, a artropatiei gutoase cronice, litiazei urice, nefropatiei gutoase. Tofii
gutoşi se localizează şi sub tegumente, dar cel mai des la nivel articular şi periarticular
(cartilaje, epifize osoase, sinoviale şi structuri periarticulare). Tofii gutoşi cresc în dimensiuni
şi pot determina deformări articulare, anchiloze, subluxaţii. Ei pot ulcera. Reacţia articulară
cronică la “agresiunea” urică realizează aspecte clinice similare cu poliartrita cronică. Guta
cronica se caracterizeaza prin prezenta tofilor gutosi, a artropatiei gutoase cronice, litiazei
urice, nefropatiei gutoase. Tofii gutoşi se localizează şi sub tegumente, dar cel mai des la
nivel articular şi periarticular (cartilaje, epifize osoase, sinoviale si structuri periarticulare).

19
Tofii gutoşi cresc în dimensiuni şi pot determina deformari articulare, anchiloze, subluxaţii.
Ei pot ulcera. Reacţia articulară cronică la “agresiunea” urică realizează aspecte clinice
similare cu poliartrita cronică.
Complicaţiile renale sunt nefropatia urică şi litiaza urinară. Litiaza urinară urică,
responsabilă de apariţia colicilor renale;tofii gutoşi, asociaţi gutei netratate după aproximativ
10 ani de evoluţie a bolii; ei reprezintă acumularea tisulară a unor depozite de urat monosodic,
localizate la nivelul cartilajului articular, tendoanelor, membranei sinoviale şi a tesuturilor
moi.
Un alt organ care suferă foarte mult în cursul gutei şi a cărui alterare poate constitui
pericolul letal pentru bolnav este rinichiul. Cea mai zgomotoasă forma a afectării renale în
guta este litiaza urică. Litiaza urică apare la aproximativ 25 % din subiecţii cu guta. O treime
din cazuri au hiperuricozurie, peste 800 mg/24 h şi urina acidă (pH sub 5,5), ceea ce
favorizează precipitarea acidului uric în parenchimul renal şi apariţia litiazei renale. Infiltraţia
intraparenchimatoasă cu cristale de acid uric poate duce la o nefropatie interstiţială, la care
contribuie şi infecţia urinară, consecutivă nefropatiei obstructive. Pe de alta parte, foarte mulţi
gutoşi sunt şi hipertensivi, ceea ce poate duce de asemenea la modificari renale, mai mult
arteriolare. Notiunea de nefropatie gutoasă este rezultanta tuturor acestor procese intricate.
Nefropatia gutoasă se poate manifesta prin dureri lombare, proteinurie, hematurie,
leucociturie, cilindrurie, eliminare crescută de cristale de uraţi, uneori hipertensiune arterială,
cu evoluţie spre insuficienţă renală cronică progresivă. Un procentaj de 5 % dintre pacientii
cu sindrom gutos prezinta boala (sd.) Lesch-Nyhan. Copii cu acestă boală se nasc normali,
dar, la aproximativ un an de la naştere încep să prezinte simptome neurologice ca spasticitate,
atetoză şi retardare intelectuală; în aproximativ 50 % din cazuri apar crize epileptiforme. Unii
copii prezintă şi malformaţii congenitale şi anemie megaloblastică, dar simptomul cel mai
caracteristic al bolii este automutilarea. Copiii au tendinta să-şi roada falangele şi buzele, şi
uneori, pot deveni agresivi faţă de persoanele din anturaj. Cei mai multi manifestă şi o gută
severă precum şi litiază urică. Defectul enzimatic, ce stă la baza acestei afecţiuni este deficitul
(sau lipsa) enzimei HGPRT. Locusul genetic al acestei enzime este pe braţul lung al
cromosomului X şi, ca atare, boala va fi prezentă la barbaţi, femeile fiind purtătoare şi
transmiţătoare. Se pare că existenţa doar de 1% din activitatea enzimatică normală poate
preveni simptomele neurologice, dar nu pe cele gutoase. Explicaţia biochimică a
modificărilor neuropsihice este dificilă. Se pare că acestea nu depind de nivelul uricemiei
(gutoşii nu au fenomene neurologice). Acumularea în SNC a hipoxantinei şi xantinei ar putea
explica doar parţial fenomenele. Se pare însă că SNC ca şi alte ţesuturi extrahepatice recurg la
sinteza “in situ” de nucleotide direct din purine, prin reacţia catalizată de HGPRT. Blocarea
acestei căi directe (salvage pathway), în sindromul Lesch-Nyhan, produce astfel o depleţie de
nucleotide necesare celulelor nervoase. Anemia megaloblastică prezentă uneori în acest
sindrom este explicată prin relativa reducere a cantităţii de tetrahidrofolat, utilizat în exces de
purinosinteză.

20