HEPATITA CRONICĂ CU VIRUSUL

HEPATITEI C (VHC)

Dr. Eugen Tcaciuc

Disciplina de gastroenterologie
Departamentul Medicină Internă
USMF „Nicolae Testemițanu”

Chișinău
 Virusul hepatitei C (VHC)
Istorie
 Existența a cel puțin încă două virusuri decât A și B a fost
presupusă de cercetători încă în anii 70 ai sec. XX.

 VHC - descoperit în 1989 de cercetători americani

(Hounghton M., Choo Q. și alții) și confirmat în 1994 de
către cercetătorii japonezi (Kaito M., Watanabe S. și alții).

Choo Q.-L., Kuo G., Weiner A. J., Hounghton M. Isolation of a cDNA clone derived
from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244: 359
– 362.
Kaito M., Watanabe S. et al. Hepatitis C virus particle detected by immunoelectron
microscopic study. J Gen Virol. 1994 Jul;75 ( Pt 7): 1755-60.
 Structura virusului hepatitei C

 VHC - virus ARN

 Constituie un gen propriu în familia Flaviviridae: genul

Hepacavirus.

 Este foarte apropiat ca structură de:

 Virusul hepatitei G

 Virusul febrei galbene

 Virusul febrei Dengue.

Structura virusului hepatitei C

 VHC – înveliș lipidic, are apr. 50 nm (de la 30 la 60

nm) în diametru, conține un nucleul (core) și proteine
de înveliș.
 Structura virusului hepatitei C

ARN-ul viral, linear, monocatenar, polarizat pozitiv, înconjurat de

nucleocapsida care, la rândul ei, este înconjurată de proteinele de
înveliș E1 și E2.

Genomul VHC e alcătuit din apr. 9600 nucleotide și conține o

singură genă codantă și 2 regiuni terminale (3´ și 5´) netranslate:
5´UT și 3´ UT (untranslated).

Regiunea 5´ și 3´ sunt înalt conservate și conțin semnale pentru

replicare și translație.

Regiunea 5´ este utilă diagnosticului ARN-VHC (PCR).

 Structura virusului hetatitei C
 Genomul VHC are un lanţ de
citire deschis, translat
Proteina C pentru a lega o proteină din
care derivă proteinele virale
post-transcripţionale.
Proteina M  Genomul conţine o regiune
5’, bine conservată, apoi
regiunea core (C) şi învelişul
Proteina E (E) – care sunt regiuni
structurale; conţine şi 5
regiuni nestructurale (NS1 –
NS5).
5’ Gene structurale Gene non-structurale 3’

C M E NS1 NS NS NS3 NS NS NS
2A 2B 4A 4B 5
 Proteinele nonstructurale:
NS2 NS3 NS4a NS4b NS5a NS5b

 NS2 – codifică o proteină intens hidrofobă, găsită în

asociație cu membrana celulară.
 NS3 – regiunea aminoterminală – determină sinteza
proteazelor cu rol în clivarea (desfacerea) posttranslație a
peptidelor virale.
 NS4a – regiunea carboxiterminală – rol în sinteza helicazei
cu rol în desfacerea ARN-ului viral în timpul replicării.
 NS4b – proteină hidrofobă legată de membrană.
 NS5a – proteină cu rol în reglarea replicării virale.
 NS5b – rol în sinteza ARN polimerazei ARN dependentă.
 Virusul hepatitic C
Replicare
 Nu necesită intermedierea ADN-ului pentru replicare, nu se
integrează în genomul gazdei.
 Se atașează pe receptorul CD-81 al membranei hepatocitului, prin
intermediul proteinei de înveliș E2.
 Replicarea – în interiorul hepatocitului prin intermediul ARN-
polimerazei ARN-dependente, sintetizate sub codificarea NS5b.
 Replicare virală extrem de înaltă, estimată la mai mult de 10
miliarde de virioni pe zi (1010 – 1012).
 Datorită replicării virale înalte și deficienței ARN-polimerazei de a
„citi” corect informația, apare o diversitate a virusului cu fiecare
ciclu al replicării.
Virusul hepatitic C
Replicare
 Între secvențele nucleotidelor există >34% diferențe,
aceasta determinând marea diversitate a variantelor
virusului.

 Există un sistem de clasificare a VHC în 6 tipuri majore,

denumite genotipuri (clasificare Simmonds), cu o
similaritate a secvențelor nucleotide între 66 – 69%.

 Fiecare genotip are >70 diferite subtipuri sau

subgenotipuri, care au 77 – 80% de secvențe similare.
 Virusul hepatitic C
Replicare
 Ciclul viral al virusului C începe cu
conjugarea virionului cu receptorii
specifici.
 Genomul ARN servește ca șablon
pentru replicarea virală și ca
mesager ARN pentru producerea
virală.
 El se transformă în poliproteină
care se disociază sub acțiunea
proteazelor.
 Începe crearea virusului de novo.
 Virusul hepatitic C
Replicare
 Comparativ cu alţi viruşi hepatitici, VHC posedă cel mai înalt
potenţial de cronicizare (60 - 85%).

 VHC virusul posedă o capacitate unică de a-şi schimba în

permanenţă structura antigenică, de multe ori schimbându-se
timp de un minut.

 VHC provoacă leziuni hepatice direct, prin mecanism citopatic şi

îndirect, mediat imunologic:

 Argumente: foliculii limfoizi portali; corelația ALT cu densitatea

limfocitelor T-citotoxice.

 În legătura cu această particularitate a virusului - evoluţia

infecţiei VHC este lentă.
 PATOGENIE
Mecanism citotoxic

 Efectul imediat este prin acţiunea citotoxica directă

determinată de multiplicarea virală în hepatocite.

 Se estimeză că >50 % din acestea sunt afectate de

virus, efectul citotoxic fiind direct proporţional cu nivelul
viremiei.

 Genotipul 1b are acțiune citotoxică cea mai exprimată.

PATOGENIE
Mecanism imun

 Mecanismul tardiv rezidă în liza celulelor

infectate de către:
 Anticorpi
 Toxicitatea directă celulară
sau
 Fenomene secundare autoimune determinate
de virus.
 PATOGENIE
Imunitatea celulară

 Prezenţa limfocitelor în parenchimul hepatic a fost

interpretată ca o evidenţă a reacţiei imunologice a
organismului, verigă a afectării hepatice.
 Producerea leziunilor hepatocitare implică cooperarea
limfocitelor CD4+ şi CD8+ .
 Procesarea antigenului VHC se realizează la nivelul
celulelor Kupffer, care prezintă antigenul celulelor CD8+,
HLA-1 dependente, care îşi exercită acţiunea citotoxică de
liză imună asupra hepatocitelor infectate.
 PATOGENIE
Imunitatea celulară
 Clearance-ul viral este asociat cu dezvoltarea şi persistenţa
unui răspuns puternic al limfocitelor T- citotoxice şi al celulelor
T-helper.
 Răspunsul celulelor T-helper este foarte important,
deoarece pierderea lui este asociată cu creșterea viremiei.
 De asemenea, răspunsul slab al limfocitelor T- citotoxice la
persoanele cu hepatită cronică cu VHC este insuficient să
controleze veremia şi evoluţia genetică a virusului, dar
suficient să determine afectarea hepatică prin intermediul
citokinelor inflamatoare.
 PATOGENIE
Imunitatea umorală

 Anticorpii față de VHC sunt direcționați față de epitopii tuturor

proteinelor virale.
 Rolul anticorpilor circulanți anti-VHC în patogeneza leziunilor
hepatocitare este incomplet cunoscut, dar se pare că este inadecvat
pentru clearance-ul viral.
 Existența ”quasispeciilor” permite virusului să scape de controlul
imun, să dezvolte rezistență la tratament antiviral.
 ”Quasispecii” – heterogenitate genetică, datorată mutațiilor virusului
în timpul replicării la același pacient, (în special la nivelul celor 31
aminoacizi ale reg. N-terminale hipervariabile ale lui E2 (HVR), cât și
la nivel de nucleotide).
Histopatologia
în hepatita cronică cu VHC
 Examenul histopatologic permite:
 Evaluarea activității necroinflamatorii
 Evaluarea gradului fibrozei
 Influențarea deciziei terapeutice
 Diagnosticul diferențial cu alte afecțiuni.

 Activitatea inflamatorie și fibroza sunt cuantificate

cu ajutorul unor scoruri:
 Scorul Knodell
 Scorul Ishak
 Scorul METAVIR (cel mai larg aplicat în practică).
Histopatologia
în hepatita cronică cu VHC
 Modificările histologice sunt similare cu alte
hepatite virale:
 Hepatita periportală sau de interfață.
 Unele trăsături caracteristice etiologiei VHC:
 Leziuni de ducte biliare
 Prezența agregatelor și foliculilor limfoizi în
spațiul port
 Steatoză macro- și microveziculară
 Poate fi prezența excesivă a fierului în țesutul
hepatic.
Hepatita cronică cu VHC

 Infiltrate histio-limfo-
plasmocitare
 Hiperplazia reticulo-
endoteliocitelor stelare
(macrofagelor)
Fibroza moderată
 Distrofia hidroptică și
distrofie grăsoasă
hepatocitară
 Afectarea canaliculilor
biliar cu păstrarea structurii
lobulare a ficatului.
•Agregate limfocitare în tractul portal
•Sageata arată proliferarea ducturilor biliare – reacția
ductulară
Definiție

 Hepatita cronică cu VHC este o boală infamatoare

hepatică, determinată de virusul hepatitic C cu
durata ≥ 6 luni, cu potențial de progresiune spre
ciroză hepatică și/sau carcinom hepatocelular.

 Anual aproximativ 399000 persoane decedează de

consecintele hepatitei cu VHC:
 Ciroză hepatică
 Carcinom hepatocelular.
 Clasificarea etiologică a hepatitelor
cronice (Los Angeles 1994)
 Hepatite cronice virale:
 Hepatită cronică cu VHB.
 Hepatita cronică cu VHB și HVD (suprainfecția/coinfecția D).
 Hepatita cronică cu VHC.
 Hepatita cronică mixtă (B + C, B + D +C).
 Hepatita autoimună.
 Hepatita medicamentoasă sau toxică.
 Hepatita cronică criptogenă.
 Boala Wilson.
 Insuficienţa de α1-antitripsină.
 Colangita biliară primitivă.
 Colangita sclerozantă primară.
 Hepatita acută cu VHC

 Hepatita acută cu VHC, de regulă, este aproape

asimptomatică.
 În cazuri rare hepatita acută cu VHC are evoluție
grava.
 Perioada de incubare:
 De la 2 săptămâni la 6 luni (mai frecvent 1 – 2 luni).
 Vaccin eficient împotriva hepatitei cu VHC nu există,
dar în acest domeniu se efectuează cercetări științifice.
 Cronicizare are loc în 60 – 85% de cazuri de infectare.
 Epidemiologie

 Se estimează aproximativ 71 de milioane de

persoane infectate cu VHC în întreaga lume.

 Mulți dintre ei nu cunosc că sunt infectați.

 Există variații ale incidenței în dependență de zonele

geografice.

Polaris Observatory HCV Collaborators. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017, 2:

161 – 176.
European Union Collaborators. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017, 2: 325 – 336.
 Epidemiologie

 Hepatita cronică cu VHC reprezintă 64% din totalul

hepatitelor cronice.
 Distribuţia geografică a VHC este neuniformă:

 Zona de endemie redusă (<2%):

 Marea Britanie, ţările scandinave (0,1-0,5%),
 Ţările din Europa de Vest, SUA, Australia (0,4%)
 Canada (0,4 - 1,4%)
 Zona de endemie medie (2-5%):
 Europa de Est, Republica Moldova, Bazinul Mării Mediterane,
Brazilia, Orientul Mijlociu, India, China;
 Zona de endemie înaltă (>5%):
 Libia >7%, Egipt – 20%.
 Evoluția naturală a infecției cu VHC

 Eliminarea spontană a infecției acute HCV în timp de 6 luni

are loc la 15-40% indivizi infectați.
 60 - 85% persoane – infecție cronică cu HCV
 În funcţie de prezenţa cofactorilor, de la 15% până la
30% din pacienţii cu infecţie cronică cu VHC vor
dezvolta ciroză.
 Moartea legată de complicaţiile cirozei poate avea loc la
o incidenţă de aproximativ 4% pe an.
 În timp ce carcinomul hepatocelular apare în această
populaţie la o incidenţă de 2 - 4% pe an.
 Epidemiologie
În funcție de genotipul VHC

 Sunt cunoscute 6 genotipuri de VHC şi mai mult de 50

subtipuri.
 Genotipul 1 (subtipurile 1a şi 1b) are cea mai mare
prevalență la nivel mondial, cu o prevalență mai mare
de 1b în Europa şi de 1a în SUA.
 În Republica Moldova domină genotipul 1b, foarte rar –
genotipul 3.
 Genotipul 3a este răspândit în Europa la utilizatorii de
droguri intravenoase.
 Factori de risc în achiziționarea VHC

 Administrarea percutană a medicamentelor şi drogurilor cu

utilaj medical nesteril
 Recipienţi de sânge şi organe (transplant de organe,
hemodializă)
 Copii născuţi de mame VHC infectate
 Persoanele cu contacte sexuale neprotejate
 Persoane cu HIV infecție
 Tatuaje, piercing şi acupunctură
 Pacienţi cu multiple transfuzii de sânge în anamneză
 Lucrători medicali, expuşi la inocularea accidentară cu
sânge infectat.
Factori de risc în cronicizarea infecției cu
VHC

 Vârsta infectării > 25 ani

 Sexul masculin
 Lipsa icterului sau simptomelor în timpul infecției
acute cu VHC
 Afro-americani
 HIV infectia
 Imunosupresia.
Factori de risc în progresia fibrozei în
cazul infecției cu VHC
 Consum de alcool
 >30 g/zi pentru bărbați
 >20 g/zi pentru femei

 Bărbații
 Gradul inflamației la biopsia hepatică
 Coinfecția cu HIV ori VHB
 Comorbidități.
Conduita pacientului
cu hepatită cronică cu VHC

 Anamneza

 Examenul clinic și paraclinic

 Manifestări extrahepatice ale infecției cu VHC.

 Momente-cheie în evaluarea
antecedentelor personale
 Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite de diferite
etiologii, colangite etc.)
 Intervenţii chirurgicale suportate
 Transfuzii de sânge şi/sau de preparate din sânge
 Toxicomanie, narcomanie
 Perversiuni sexuale
 Călătorii în ţările endemice pentru infecţia cu VHC
 Lucrători medicali (preponderent în secţiile chirurgicale, de
hemodializă, hepatologice, de boli infecţioase, etc.)
 Născut de mamă infectată cu VHC.
 Examenul clinic

 Majoritatea pacienţilor cu infecţie cronică sunt asimptomatici

sau au doar uşoare simptome nespecifice, atâta timp cât nu este
prezentă ciroza.
 Plângerea cea mai frecventă este astenia fizică.
 Manifestări mai puţin comune sunt:
greaţă,

slăbiciune,

mialgii, artralgii,
pierdere în greutate,
tulburări cognitive.
Simptome clinice posibile

 Fatigabilitate
 Greutate în hipocondrul drept
 Discomfort abdominal
 Inapetență
 Dereglări digestive
 Subfebrilitate
 Artralgii, mialgii migratoare
 Dereglări cognitive, depresie
 Anxietate.
 Manifestări extrahepatice
în hepatita cu VHC
 Tulburări endocrinologice: tiroidita Hashimoto, rezistență la
insulină / diabet zaharat

 Tulburări autoimine, reumatologice: crioglobulinemie mixtă,

vasculită criglobulinemică, glomerulonefrită membrano-
proliferativă, artralgii tip reumatoid, periarterită noduroasă,
pozitivitate a factorului reumatoid etc.

 Tulburări hematologice: tulburări limfoproliferative /

limfoame non-Hodgkin, trombocitopenia idiopatică, anemie
hemolitică autoimună.
Manifestări extrahepatice
în hepatita cu VHC
 Tulburări dermatologice: purpură palpabilă, porfiria
cutanată tardivă, lichen plan, eritemul multiform,
eritemul nodular, vitiligo, etc.

 Diverse: oboseala cronică, tulburări cognitive subclinice,

decelerare psihomotorie, simptome de depresie,
cardiomiopatie hipertrofică sau dilatativă,
miocardită, fibroză pulmonară idiopatică.
Extrahepatic manifestation
 Mixed Cryoglobulinemia

 Afecțiune limfoproliferativă benignă

 Riscul de evoluție în Limfom Non-Hodjkin

 Depunerea complexă imună în vasele de sânge mici/medii

 Clinic - triada:
 Purpură palpabilă
 Artralgii
 Slăbiciune

 Poate implica rinichii, nervii periferici, intestinul si creierul

 Sindromul MC: ulcere organice, ultraviolete, neuropatie și
glomerulonefrita.
41
Tratamentul
Mixed Cryoglobulunemiei
 Tratamentul hepatitei cronice cu VHC
Remisiunea vasculitei la 88% - 97%
Rituximab, Ac monoclonali ce duc la depleția
celulelor B – adjuvant la tratamentul antiviral pentru
cazuri severe/refractare
 Terapia DAA recomandată de ghidurile AASLD și
EASL.
 Diagnosticul
Sindroame biologice
 Sindrom citolitic: ALT, AST, LDH (4,5),
monofosfataldolaza, arginaza, histidaza, Fe
 Sindrom colestatic: ↑ bilirubina directă, Fosfataza
alcalină, GGTP, nucleotidaza, colesterol, acizi biliari,
beta-LP, fosfolipide
 S-m imuno-inflamator (mezenchmal-inflamator): ↑
leucocite nesegmentate, limfocite, VSH, gama-globuline,
haptoglobina, IgA, IgM, IgG, auto-Ac
 S-m hepatopriv: ↓ prot. tot., albumina, factori de
coagulare, fibrinogen, ceruloplasmina, colinesteraza.
 Aminotransferazele

 Majoritatea pacienţilor au doar creşteri uşoare ale

amino-transferazelor.
 Până la o treime din pacienţi au valori normale ale
aminotransferazelor serice
 Aproximativ 25% din pacienţi au o concentraţie ALAT
serică de mai mult de două norme, dar, de obicei, mai
puţin de 5 ori peste limita superioară a valorilor normale.
 Creşteri de 10 ori faţă de limita superioară a
normalului sunt relevate foarte rar.
 Aminotransferazele

Există o corelaţie slabă între concentraţiile amino-transferazelor

hepatice şi histologie.
Chiar şi pacienţii cu valori normale ale ALT prezintă dovezi
histologice de inflamaţie cronică în majoritatea cazurilor.
La persoanele cu ALT normal s-au evidenţiat modificări
histologice sugestive sau severe de hepatită cronică cu VHC în
30-40% din cazuri.
În consecinţă, normalizarea aminotransferazelor dupa terapia
antivirală nu reflecta neapărat o îmbunătăţire histologică.
 Diagnosticul hepatitei cu VHC

 Diagnosticul infecţiei cu VHC se bazează pe

determinarea:
 Anticorpilor anti-VHC prin metoda ELISA/EIA

 ARN-VHC cantitativ prin o metodă moleculară

sensibilă (PCR în regimul REAL-TIME).

 Pentrudiagnosticul de hepatita acuta cu VHC este

necesar de testat ARN-VHC, deoarece ARN VHC
apare înaintea anticorpilor anti-VHC.
 Testele serologice

 Determinarea markerilor serologici ai infecţiei cu VHC:

anti-VHC Ig M și anti-VHC Ig G
Prezenţa anticorpilor anti-VHC IgG pozitivi
sugerează ideea prezenţei infecţiei cronice cu VHC.
Ac anti-VHC IgM pozitivi sunt caracteristici
hepatitei acute sau reactivării hepatitei cronice virale C
(dacă vor fi asociaţi cu Ac anti-VHC Ig G).
 Testele serologice

 Detectarea anticorpilor anti-VHC IgM nu este suficientă pentru

a deosebi hepatita acută virală C de hepatita cronică virală C,
deoarece unii pacienţi cu hepatită cronică produc intermitent
anticorpi anti-VHC IgM;
 Totodată, nu toţi pacienţii răspund la infecţia acuta cu VHC cu

producerea anticorpilor anti-VHC Ig M.

 Prezenţa hepatitei cronice C se confirmă prin prezenţa

concomitent a anticorpilor anti-VHC ”+”şi a ARN-VHC ”+” .

 La pacienţii imunodificitari ce prezintă semne de hepatită, dar

anticorpii anti-VHC sunt negativi, este necesar de determinat

ARN-VHC.
Pe cine investigăm la infecția cu VHC?

 Toți pacienții la care suspectăm infecție cu VHC:

 Anti VHC total (anti VHC IgM + IgG)
 La pacienții imuno-compromiși sau la pacienții supuși
hemodializei:
 TestulARN VHC reprezintă parte componentă a evaluării
la etapa inițială
 În cazul depistării anti VHC total pozitiv:
 ARN VHC necesită a fi efectuată printr-o metodă ce
permite detecția <15 UI/ml.
Pe cine investigăm la infecția cu VHC?

 În țările cu venituri mici și medii ar putea fi utilizată

testarea calitativă, care detectează viremia VHC la
valori >1000 UI/ml.

„Cu cheltuieli mai mari sau cu cheltuieli mai modeste –

eradicarea infecției cu VHC necesită a fi realizată în
toate țările”.
Pe cine investigăm la infecția cu VHC?

 În caz de:
 anti VHC total pozitiv
dar
 ARN VHC negativ

 Este necesară retestare pentru ARN VHC:

 Peste 12 săptămâni
 Peste 24 săptămâni.
Pe cine investigăm la infecția cu VHC?

 Antigenul VHC cor pozitiv în ser sau plasmă:

 Este un marker veridic al replicării VHC

 Poate fi utilizat în loc de testarea ARN VHC în

diagnosticarea infecției acute sau cronice cu VHC în cazul
în care testarea ARN VHC nu este disponibilă sau
accesibilă.
 Evaluarea severității bolii hepatice

 Evaluarea severităţii fibrozei hepatice este importantă în

luarea deciziilor de tratament al hepatitei cronice cu VHC şi
estimarea prognosticului bolii.
 Biopsia hepatica este încă privită ca metodă de referinţă
pentru a evalua gradul de inflamaţie şi stadiul fibrozei
 Tabloul morfologic al hepatitei cronice cu VHC este cel al unei
hepatite cronice, care se încadrează în unul dintre gradele de
severitate cuantificate prin sistemele de scorificare (Knodell, HAI,
Ishak, METAVIR).
 Evaluarea invazivă
a histologiei hepatice
 Biopsia ficatului cu examenul histologic al bioptatului este
„standardul de aur” pentru diagnosticul hepatitei cronice
cu VHC.
 Se efectuează cu ac special, poate fi „oarbă” sau dirijată
ecoscopic, laparoscopic sau preluată în timpul investigaţiei
transjugulare sau transfemurale.
 Pentru a fi considerat adecvat, fragmentul bioptic trebuie
să aibă o lungime de 20-25 mm, un diametru de 1,2-1,3
mm şi să conţină cel puţin 11 spaţii porte complete.
Evaluarea invazivă
a histologiei hepatice

O biopsie hepatică nu este necesară, de obicei, la

pacienţii cu dovezi clinice de ciroză sau la cei
pentru care tratamentul este indicat, indiferent
de gradul de activitate sau de stadiul de fibroză.
Scorul METAVIR

F0 = fără fibroză;

F1 = fibroză portală
fără septe;

F2 = fibroză portală
cu puține septe;

F3 = numeroase
septe, fără ciroză;

F4 = ciroză.
Estimarea neinvazivă a fibrozei hepatice

 Abordare biologică:
 Aprecierea cantitativă a concentraței serice a
biomarkerilor

 Abordare fizică:
 Aprecierea rigidității (elasticității, stiffness-ului)
ficatului.
Biomarkerii serici ai fibrozei hepatice

Fibrotest (Biopredictive, Paris, France)

formula patentată care combină:
 α-2-macroglobulina
 γGTP

 Apolipoproteina A1

 Haptoglobina

 Bilirubina totală

 ALT

 Vârsta

 Sexul
 Biomarkerii serici ai fibrozei hepatice

 Forns Index = 7.811 - 3.131 x ln(trombicitele) + 0.781 x

ln(GGT) + 3.467 x ln(vârsta) - 0.014 x (colesterol)
 AST to Platelet Ratio (APRI) = AST (U/L) / trombocite
(109/L) x 100
 Hepascore (PathWest, University of Western Australia,
Australia) formula patentată care combină:
 Bilirubina

 γGTP

 Hialuronat

 α-2-macroglobulin

 Vârsta și sexul
Biomarkerii serici ai fibrozei hepatice

 Goteborg University Cirrhosis Index (GUCI) = AST x

protrombina sau INR x 100/trombocite

 Virahep-C model = -5.17 + 0.20 x rasa + 0.07 x

vârsta (ani) + 1.19 ln(AST [IU/L]) - 1.76
ln(trombocitele [103/ml]) + 1.38 ln(fosfataza alcalină
[IU/L])

 Fibroindex = 1.738 - 0.064 x (trombocitele [104

/mm3]) + 0.005 x (AST [IU/L]) + 0.463 x (gamma-
globulinele [g/dl])
Biomarkerii serici ai fibrozei hepatice

 Enhanced Liver Fibrosis score (ELF) formulă

patentată care conține:
 Vârsta

 Hialuronatul

 MMP-3

 TIMP-1

 Metaloproteinazele (MMP) sunt enzime ce

hidrolizează matricea extracelulară produsă în
exces și sunt inhibate de factori solubili tisulari
(TIMPs).
Biomarkerii serici ai fibrozei hepatice

 FibroSpectII (Promotheus Laboratory Inc, San Diego,

USA)
 α-2-macroglobulin

 Hialuronat

 TIMP-1

 Acidul hialuronic – este un component esențial al

matricei extracelulare.
 Creșteri ale acidului hialuronic pot fi depistate și în
unele procese inflamatorii, cum ar fi artrita
reumatoidă sau pot fi determinate de consumul
anumitor alimente.
Biomarkerii serici ai fibrozei hepatice

 APRI = ( AST pacient /AST Norma) x 100

/ trombocite
 Interpretare <0,5 nu este fibroză;
 >1,5 ciroză;
 0,5-1,5 fibroză gradul 1- 4.
FibroMAX (Biopredictive, Paris, France)

Fibro Test

Acti Test Ash Test

FibroMAX

NashTest Steato Test

Biomarkerii serici ai fibrozei hepatice

FibroMax
Fibro Test, Steato Test, Acti Test, Nash Test
 α-2-macroglobulina
 γGTP
 Apolipoproteina A1
 Haptoglobina
 Bilirubina totală
 ALT
 Vârsta
 Sexul

 Plus: AST, Colesterol total, Trigliceride, Glicemia a jeun,

înălțimea și greutatea.
Măsurarea rigidității ficatului
(stiffness-ului)

 Elastografia tranzitorie (Transient elastography)

 ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) – elastografia

in timp real

 2D-SWE (Two-dimensional Shear-Wave Elastography)

 RMN elastografia
Elastografia tranzitorie
(Transient elastography)

 Presupune determinarea durității hepatice prin

elastometrie impulsională
 Cu ajutorul transductorului sunt emise unde de
frecvență și amplitudine joase, care vor fi reflectate
diferit de țesutul hepatic (în funcție de duritatea
parenchimului)
 Ulterior sunt recaptate de sonda exploratorie
 Viteza de reflectare a undelor variază invers
proporțional cu duritatea parenchimului hepatic – cu
cât ficatul e mai dur, cu atât undele vor întâmpina
rezistență mai mare.
Elastografia tranzitorie
(Transient elastography)

 Valori normale: 5,5±1,6 kPa

 Fibroză grad 0–1(F0‒F1): <7,1 kPa

 Fibroză grad 2 (F2): 7,1 – 9,5 kPa

 Fibroză grad 3 (F3): 9,5 – 13 kPa

 Fibroză grad 4 (F4): >13 kPa

Obiectivele și scopul final
al terapiei antivirale
 Obiectivele:
 Prevenirea complicațiilor bolilor hepatice și
extrahepatice cauzate de infecția cu VHC:
 Necroinflamația
 Fibroza
 Ciroza
 Decompensarea cirozei
 Carcinomului hepaticelular
 Manifestările extrahepatice
 Decesul.

 Îmbunătățirea calității vieții

 Prevenirea transmiterii ulterioare a VHC.
Obiectivele și scopul final
al terapiei antivirale

 Scopul final:
 Obținerea ARN VHC netedectabil în ser:
 Peste 12 săptămâni de la finalizarea terapie (RVS 12)

 Peste 24 săptămâni de la finalizarea terapie (RVS 24)

 Evidența referitor la carcinomul hepatocelular necesită

a fi continuată:
 RVS reduce, dar nu elimină complet riscul carcinomului
hepatocelular.
 Rezintența la terapia antivirală

 Determinarea și cuantificarea ARN-ului VHC necesită a fi

efectuate prin teste cu o limită inferioară de detectare ≤15
UI/ml.
 Genotipul VHC, dar și subgenotipurile 1a și 1b trebuie a fi
determinate înainte de a iniția terapia antivirală cu scop de
apreciere a schemei de tratament.
 Tratamentul cu noi regimuri terapeutice pangenotipice nu
necesită determinarea genotipului VHC.
 Regimurile de terapie pangenotipică sunt recomandate în
regiunile, unde nu se apreciază genotipul.
Indicații pentru tratament

 Toți pacienții infectați cu VHC necesită a fi luați în

condiderare pentru tratamentul antiviral:
 Pacienții netratați anterior (naivi).

 Cât și pacienții la care nu s-a obținut RVS în urma

tratamentelor anterioare (experimentați).
 Managementul terapeutic depinde de
următoarele:
 Pacient experimentat sau naiv.
 Genotipul VHC (în cazul tratamentului cu medicamente
cu acțiune pan-genotipică, genotipul nu are
importanță).
 Pacient cu hepatită sau cu ciroză compensată.
 Pacient cu ciroză decompensată fără indicație către
transplant hepatic.
 Pacient cu ciroză decompensată cu indicație către
transplant hepatic.
 Pacient cu hepatită cronică sau ciroză hepatică plus
carcinom hepatocelular.
 Tratamentul antiviral al grupelor speciale

 Pacient cu insuficineță renală asociată, inclusiv pacienții

hemodializați.
 Coinfecție cu VHB.
 Pacienții cu manifestări imune asociate hepatitei cu VHC.
 Pacienții cu transplant de alte organe, decât ficatul.
 Pacienții cu transplant de ficat infectat cu VHC.
 Pacienți cu hemoglobinopatii sau cu dereglări de
coagulare.
 Copii, adolescenți.
Inhibitor pan-genotipic al ARN-
polimerazei NS5b
Sofosbuvir
 Inhibitor pan-genotipic al ARN-polimerazei NS5b,

polimerază dependentă de ARN-ul VHC, care

prezintă un rol esențial în replicarea virală.
 Sofosbuvirul este un promedicament nucleotidic
metabolizat intracelular, cu formarea analogului
trifosfat al uridinei (GS-461203), activ din punct de
vedere farmacologic, care poate fi încorporat în ARN
VHC prin acțiunea polimerazei NS5B, unde determină
întreruperea sintezei lanțului.
Inhibitor al NS5a a VHC

 Ledipasvir
 Daclatasvir
 Valpatasvir
 Pibrentasvir
Inhibitori ai proteazei NS3-4a:

 Ritonavir-boosted Paritaprevir
 Grazoprevir
 Glecaprevir
 Voxilaprevir
 Simeprevir
Indicații pentru administrarea
tratamentului fără întârziere
 Pacienții cu fibroză semnificativă:
 Scorul METAVIR: F2, F3, F4
 cu includerea cirozei compensate (clasa Child-Pugh A) și
decompensate (clasa Child-Pugh B sau C)

 Pacienții cu manifestări clinice extrahepatice

semnificative:
 Vasculita
asociată infecției cu VHC și crioglobulinemie
 Nefropatia asociată cu complexe imune și VHC

 Limfoma Non-Hodgkin.
Indicații pentru administrarea
tratamentului fără întârziere
 Pacienții cu recidivă de reactivare a VHC în
perioada posttransplant
 Pacienții cu risc rapid de evoluție a bolii din cauza
comorbidităților:
 Recipienții de transplant de organe solide sau de
transplant de celule stem
 Coinfecția HBV

 Diabetul zaharat

 Persoanele cu risc înalt de transmitere a infecției

VHC (pacienții hemodializați etc. )
Indicații pentru administrarea
tratamentului antiviral

 Pacienții cu ciroză decompensată

 Clasa Child-Pugh B sau C

 Cu indicații către transplant hepatic

 Scorul Meld ≥ 18 – 20 puncte

 Necesită mai întâi transplant hepatic, apoi după

transplant – efectuarea tratamentului antiviral.
Indicații pentru administrarea
tratamentului antiviral
 Pacienții cu ciroză decompensată
 Clasa Child-Pugh B sau C

 Cu indicații către transplant hepatic

 Scorul Meld ≥ 18 – 20 puncte
 În cazul în care timpul de așteptare în lista pentru
transplant este mare
 Depășește 6 luni
 Pacienții pot administra terapie antivirală
 Cu toate că beneficii în evoluția bolii după aplicarea
tratamentului antiviral la această etapă - nu sunt bine stabilite.
Indicații pentru administrarea
tratamentului antiviral

În general, tratamentul antiviral la pacienții cu ciroză

hepatică decompensată cu speranță de viață limitată
nu este recomandat.
Medicamentele disponibile
Genotipul 1a
 Patru obțiuni terapeutice sunt disponibile pentru
genotipul 1a:
 Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 100 mg
 Doză fixă și pastilă unică
 Glecaprevir 300 mg + Pibrentasvir 120 mg
3 comprimate care conțin a câte 100 mg de Glecaprevir și
a câte 40 mg ce Pibrentasvir
 Sofosbuvir 400 mg + Ledipasvir 90 mg
 Doză fixă și pastilă unică
 Grazoprevir 100 mg + Elbasvir 50 mg
 Doză fixă și pastilă unică.
Medicamentele disponibile
Genotipul 1b
 Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 100 mg
 Doză fixă și pastilă unică
 Glecaprevir 300 mg + Pibrentasvir 120 mg
3 comprimate care conțin a câte 100 mg de Glecaprevir și a
câte 40 mg ce Pibrentasvir
 Sofosbuvir 400 mg + Ledipasvir 90 mg
 Doză fixă și pastilă unică
 Grazoprevir 100 mg + Elbasvir 50 mg
 Doză fixă și pastilă unică.
 Ombitasvir 12,5mg/Paritaprevir 75mg/Ritonavir 50mg (2
comprimate dimineața) și Dasabuvir 250 mg (câte 1
comprimat de 2 ori pe zi).
Contraindicații

 Utilizarea agenților citocromului P450:

 Carbamazepina
 Phenytoina

 Sunt contraindicate în toate schemele de tratament

cu DAA, din cauza riscului de scădere a
concentrației DAA.

 Referitor la interacțiuni ale altor medicamente cu

DAA – necesită a face evaluare înainte de
prescriere (hep-druginteractions.org)
 Contraindicații

 Schemele de tratament care conțin inhibitori ai proteazei

NS3-4A:
 Ritonavir-boosted Paritaprevir
 Grazoprevir
 Glecaprevir
 Voxilaprevir

 Risc de toxicitate în ciroza hepatică Child-Pugh B sau C,

datorită concentrațiilor substanțial mai mari ale
inhibitorilor de protează la acești pacienți.
Contraindicații

 Sofosbuvirul necesită a fi indicat cu prudență la

pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR
<30 ml/min/1.73 m2).

 Poate fi indicat cu prudență numai în cazul în care nu

există o alternativă.
 Tratamentul pacienților cu hepatită cronică cu
VHC fără ciroză
Tipul de Sofosbivir/ Glecaprevir/ Sof/Vel/Vo Sofosbuvir Grazopre OBV/PTV/r
GT pacienți Velpatasvir Pibrentasvir xilaprevir /Ledipasvir vir/Elbas +
vir Dasabuvir
Naivi 12 săp. 8 săp. Nu 8 - 12 săp. 12 săp. Nu
1a (HCV RNA
≤800,000
IU/ml)
Experimentați 12 săp. 8 săp. Nu Nu 12 săp. Nu
(HCV RNA
≤800,000
IU/ml)
Naivi 12 săp. 8 săp. Nu 8 - 12 săp. 8 săp. F0-F2 8 săp. F0-F2
1b 12 săp. F3 12 săp. F3

Experimentați 12 săp. 8 săp. Nu 12 săp. 12 săp. 12 săp.

Naivi 12 săp. 8 săp. Nu Nu Nu Nu

3
Experimentați 12 săp 12 săp. Nu Nu Nu Nu
 Tratamentul pacienților cu ciroză compensată

Tipul de Sofosbivir/ Glecaprevir/ Sof/Vel/Vo Sofosbuvir Grazopre OBV/PTV/r

GT pacienți Velpatasvir Pibrentasvir xilaprevir /Ledipasvir vir/Elbas +
vir Dasabuvir
Naivi 12 săp. 12 săp. Nu 12 săp. 12 săp. Nu
1a (HCV RNA
≤800,000
IU/ml)
Experimentați 12 săp. 12 săp. Nu Nu 12 săp. Nu
(HCV RNA
≤800,000
IU/ml)
Naivi 12 săp. 12 săp. Nu 12 săp. 12 săp. 12 săp.
1b

Experimentați 12 săp. 12 săp. Nu 12 săp. 12 săp. 12 săp.

Naivi Nu 12 săp. 12 săp. Nu Nu Nu

3
Experimentați Nu 16 săp. 12 săp. Nu Nu Nu
Tratamentul pacienților cu ciroză decompensată
(clasa Child-Pugh B sau C)

 Pacienții cu ciroză decompensată necesită a fi

tratați în centre experimentate cu acces la
transplant hepatic.

 Este necesare monitorizare atentă pe toată durata

terapiei cu posibilitatea stopării terapiei în caz de
agravare.
Tratamentul pacienților cu ciroză decompensată
(clasa Child-Pugh B sau C)

 Pacienții cu ciroză decompensată clasa Child-Pugh B

sau C:
 Fără carcinom hepatocelular
 Scorul MELD <18 – 20 puncte.

 Necesită tratament antiviral, care la această etapă

este prioritar transplantului hepatic.
Tratamentul pacienților cu ciroză decompensată
(clasa Child-Pugh B sau C)
 Pacienții cu ciroză decompensată clasa Child-Pugh B sau
C:
 Fără carcinom hepatocelular
 Scorul MELD <18 – 20 puncte.

 Care se aflș în lista de așteptare pentru transplant

 Genotipurile 1, 4, 5 și 6

Sofosbivir + Ledipasvir + Ribavirină 1000 – 1200 mg

Sau tratament pangenotipic:
 Sofosbuvir + Velpatasvir + Ribavirină 1000 – 1200 mg -
durata 12 săptămâni.
Tratamentul pacienților cu ciroză decompensată
(clasa Child-Pugh B sau C)

 Pacienții care nu suportă RIBAVIRINA:

 Fără carcinom hepatocelular
 Scorul MELD <18 – 20 puncte.

 Care se aflș în lista de așteptare pentru transplant

 Genotipurile 1, 4, 5 și 6

Sofosbivir + Ledipasvir - durata 24 săptămâni.

Sau tratament pangenotipic:
 Sofosbuvir + Velpatasvir - durata 24 săptămâni.
Tratamentul pacienților cu ciroză decompensată
(clasa Child-Pugh B sau C)

 Pacienții cu ciroză decompensată clasa Child-Pugh B

sau C:
 Fără carcinom hepatocelular
 Scorul MELD ≥18 – 20 puncte.

 Necesită prioritar transplant hepatic, apoi

tratament antiviral
 În cazul în care timpul de așteptare depășește 6
luni – este indicat tratament antiviral până la
transplant.
Tratamentul antiviral al grupurilor speciale:
Coinfecția cu VHB

Pacienții cu coinfecția VHB-VHC

 Regimurile de tratament anti-VHC sunt aceleași ca și

în monoinfecția cu VHC.

 Tratamentul anti-VHB trebuie efectuat cu analogi

nucleozidici/nucleotidici conform Ghidului Clinic
Practic EASL 2017.
Tratamentul antiviral al grupurilor speciale:
Coinfecția cu VHB

Pacienții cu coinfecția VHB-VHC

 Pacienții cu HBsAg pozitiv trebuie să administreze cu

scop profilactic analogi nucleozidici/nucleotidici cel
puțin până la 12 săptămâni după finalizarea
terapiei anti VHC.
Tratamentul antiviral al grupurilor speciale:
Coinfecția cu VHB

 Pacienții cu HBsAg negativ, dar anti Hbcor total

pozitiv:
 Monitorizare lunară a nivelului seric al ALAT
 În caz de creșteri ale ALAT-ului pe perioada de
administrare a terapiei anti VHC sau după

 Testarea
HBsAg
 ADN VHB

 În caz de pozitivizarea HBsAg sau ADN VHB →

tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici.
Tratamentul antiviral al grupurilor speciale

 Crioglobulinemia mixtă
 Patologia renală asociată cu infecția cronică cu
VHC
 Limfoma VHC-asociată

 Regimuri de tratament:
 Interferon-Free

 Ribavirin-Free
Tratamentul antiviral al grupurilor speciale:
Insuficiența renală, pacienții hemodializați

Pacienții cu insuficiență renală medie sau moderată

(eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²)

Necesită a fi tratați cu scheme obișnuite de tratament,

fără ajustarea dozelor de DAA.
Tratamentul antiviral al grupurilor speciale:
Insuficiența renală, pacienții hemodializați

Pacienții cu insuficiență renală severă

(eGFR <30 ml/min/1.73 m²)

 Sofosbuvir este contraindicat!!!

 Poate fi indicat în situații deosebite cu mare
atenție!!!
Tratamentul antiviral al grupurilor speciale:
Insuficiența renală, pacienții hemodializați

Pacienții cu insuficiență renală severă

(eGFR <30 ml/min/1.73 m²)

Tratament pangenotipic cu Glecaprevir +

Pibrentasvir pentru 8 săptămâni sau 12 săptămâni
în conformitate cu recomandările generale
Tratamentul antiviral al grupurilor speciale:
Insuficiența renală, pacienții hemodializați

Pacienții cu insuficiență renală severă

(eGFR <30 ml/min/1.73 m²)
Genotipul 1a și Genotipul 4

Grazoprevir + Elbasvir 12 săptămâni

în caz de viremia VHC ≤ 800000 UI/ml
Tratamentul antiviral al grupurilor speciale:
Insuficiența renală, pacienții hemodializați

Pacienții cu insuficiență renală severă

(eGFR <30 ml/min/1.73 m²)
Genotipul 1b

Grazoprevir + Elbasvir – 12 săptămâni

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir-boosted +
Dasabuvir – 12 săptămâni.
Tratamentul hepatitei acute cu VHC

 Genotipul 1:
 Sofosbuvir + Ledipasvir – 8 săptămâni.

 Genotipul 1b:
 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir-boosted +
Dasabuvir – 8 săptămâni.

 Pangenotipic:
 Sofosbuvir + Velpatasvir – 8 săptămâni.
 Glecaprevir + Pibrentasvir – 8 săptămâni.
Tratamentul hepatitei acute cu VHC

 Genotipul 1:
 Sofosbuvir + Ledipasvir – 8 săptămâni.

 Genotipul 1b:
 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir-boosted +
Dasabuvir – 8 săptămâni.

 Pangenotipic:
 Sofosbuvir + Velpatasvir – 8 săptămâni.
 Glecaprevir + Pibrentasvir – 8 săptămâni.
Tratamentul hepatitei acute cu VHC

 Este necesară determinarea viremiei VHC pentru

aprecierea RVS:
 12 săptămână după tratament

 24 săptămână după tratament

 Identificarea relapse-ului!!!
Monitorizarea ARN VHC

 Inițial
 12 săptămână după tratament

 24 săptămână după tratament

Retratarea pacienților după eșecul
terapiei anterioare

 Pacienții cu recăderi după tratament cu INT-Pegylat

+ Ribavirină
 Pacienții cu recăderi după tratament cu INT-Pegylat
+ Ribavirină + Sofosbuvir

 Sunt considerați ca pacienți „experimentați”.

Retratarea pacienților după eșecul
terapiei anterioare
 Pacienții fără ciroză hepatică sau cu ciroză
compensată (Child-Pugh A) cu eșec la tratamentul
antiviral cu inhibitori de protează și/sau inhibitori
NS5A

 Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir – 12

săptămâni
Retratarea pacienților după eșecul
terapiei anterioare
 Pacienții fără ciroză hepatică sau cu ciroză
compensată (Child-Pugh A) cu eșec la tratamentul
antiviral cu inhibitori de protează și/sau inhibitori
NS5A, care au predictori de răspuns inferior
 Patologie hepatică avansată
 Multiple cure de tratament cu DAA

 Complexe NS5A RAS

 Sofosbuvir + Glecaprevir + Pibrentasvir – 12

săptămâni
 Retratarea pacienților după eșecul
terapiei anterioare
 Pacienții dificil de tratat:
 Pacienți cu NS5A RASs cu eșecuri la 2 cure de tratament
antiviral cu inhibitori de protează și/sau inhibitori NS5A

Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir + Ribavirină

Sau
Sofosbuvir + Glecaprevir + Pibrentasvir + Ribavirină 16 –
24 săptămâni
Retratarea pacienților după eșecul
terapiei anterioare

 Pacienții cu ciroză decompensată

Sofosbuvir + Velpatasvir + Ribavirină 1000 – 1200 mg

pentru 24 săptămâni.