MINISTERUL EDUCATIEI NATIONALE

SCOALA POSTLICEALA HENRI COANDA

SPECIALIZAREA ASISTENTI MEDICALI DE FARMACIE

LUCRARE DE PROIECT

COORDONATOR
TURCU MARCELA

ABSOLVENT
CIUCA COSMINA
ANDREEA

SIBIU
2019

1
2
 MINISTERUL EDUCATIEI NATIONALE
SCOALA POSTLICEALA HENRI COANDA
SPECIALIZAREA ASISTENTI MEDICALI DE FARMACIE

PULBERILE

COORDONATOR
TURCU MARCELA

3
 ABSOLVENT
CIUCA COSMINA ANDREEA

MOTTO

Ce nu vindecă medicamentele, vindecă fierul; ce nu

vindecă fierul, vindecă focul; iar ce nu vindecă nici
focul, trebuie privit ca imposibil de vindecat .

4
 CUPRINS

CAPITOLUL I..................................................................................................................1
CARACTERE GENERALE PRIVIND PULBERILE FARMACEUTICE.....................2
1.1.Noțiuni generale privind pulberile farmaceutice.........................................................2
1.2.Avantajele și dezavantajele pulberilor........................................................................3
CAPITOLUL II.................................................................................................................4
CLASIFICAREA PULBERILOR.....................................................................................4
2.1.Clasificarea pulberilor conform Farmacopeei Române X...........................................4
2.2.Clasificarea pulberilor conform Farmacopeei Europene IV.......................................5
CAPITOLUL III................................................................................................................6
OBȚINEREA ÎN INDUSTRIE ȘI FARMACIE A PULBERILOR.................................7
3.1.Prepararea pulberilor in farmacie................................................................................7
3.2.Prepararea pulberilor în industrie..............................................................................18
Capitolul IV.....................................................................................................................23
PULBERI DE UZ INTERN INDUSTRIALE................................................................23
4.1.Sare fara sodiu...........................................................................................................23
4.2.Săruri pentru rehidratare orală...................................................................................24
4.3.Smecta.......................................................................................................................25
4.4.Sulfat de bariu...........................................................................................................26
4.5.Baneocin....................................................................................................................27
CAPITOLUL V...............................................................................................................28
CARACTERELE ŞI CONTROLUL CALITĂŢII..........................................................29
5.1.Condițiile de calitate a pulberilor..............................................................................30
5.2.Condiții de depozitare a pulberilor............................................................................31
CAPITOLUL VI.............................................................................................................32
STUDIU DE CAZ...........................................................................................................33
TEHNOLOGIA DE OBTINERE SI FABRICARE A PULBERII DE
FENOBARBITAL ÎN CONDIȚIILE FARMACIEI FILOMELA.................................33
Concluzii.........................................................................................................................43
Bibliografie......................................................................................................................48

5
6
Introducere

In conformitate cu definitia data de FR X editia 1993 - ,,pulberile sunt preparate farmaceutice

solide alcatuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor substante active, asociate sau nu cu
substante auxiliare;sunt folosite ca atare sau divizate in doze unitare’’.
Pulberile – in conformitate cu Suplimentul 2004, FR X, sunt forme farmaceutice solide,
constituiti din una sau mai multe substante active, cu sau fara adaos de excipient sau substante
auxiliare, in general sub forma de particule solide, libere, uscate, cu un anumit grad de finete, sunt
destinate administrarii orale ( intern) sau aplicatii cutanate (extern), conditionate ca preparate unidoza
sau multidoza intr-un recipient adecvat conservarii si administrarii.Ca substante auxiliare pot contine
diferite substante ca: coloranti, diluanti, corectori de gust si miros, respectiv aromatizanti autorizati.
Daca utilizarea de pulberi ca atare, fata de alte forme farmaceutice lichide, semisolide si solide este
limitata, folosirea pulberilor in prepararea altor forme farmaceutice este mult extinsa.
Astfel, multe substante medicamentoase, ca pulbere, intra in compozitia diferitelor forme
farmaceutice: suspensii, unguente, paste, supozitoare, capsule, comprimate, granule, suspensii
injectabile, implanturi, suspensii oftalmice, suspensii otice, suspensii rinologice, aerosoli.
In plus, majoritatea substantelor solide ( substante medicamentoase si substante auxiliare) sunt
livrate si se pastreaza in vrac sub forma de pulbere.
Din aceste motive, este important sa se cunoasca principalele proprietati ale pulberilor,
caracteristici care influenteaza calitatea formei farmaceutice in compozitia careia ele sunt incluse ( ca
materie prima, ca faza intermediara sau ca produs finit).

7
 CAPITOLUL I
CARACTERE GENERALE PRIVIND PULBERILE FARMACEUTICE.
.

1.1.Noțiuni generale privind pulberile farmaceutice.

Pulberile sunt forme farmaceutice solide, alcatuite din particule uniforme ale uneia sau mai
multor substanțe active, asociate sau nu cu substanțe auxiliare; sunt folosite ca atare sau divizate în
doze unitare și pot fi administrate pe cale orala sau aplicate pe piele sau mucoase (F.R.X).
În suplimentul din 2004 al FR X sunt înscrise urmatoarele monografii de pulberi1 :
 Pulberi pentru aplicare cutanata : preparate constând din particule solide, libere,
uscate cu grade variate de finete. Ele conțin una sau mai multe substanțe active cu sau
fara excipienți și, dacă este necesar, materii colorante autorizate; se prezinta ca pulberi
unidoză sau multidoză.
 Pulberi orale : preparate ce constau în particule solide, libere, uscate cu variate grade
de finețe. Ele conțin una sau mai multe substanțe active cu sau fară excipienți și, dacă
este necesar, materii colorante și aromatizanti autorizați. Sunt administrate pe gura cu
apa sau alt lichid și se prezintă ca pulberi unidoză sau multidoză.
 Pulberi utilizate pe alte cai : pulberi auriculare, pulberi oftalmice, pulberi pentru
picaturi orale sau preparate lichide de uz oral, pulberi pentru siropuri, pulberi nazale,
pulberi pentru injecții și perfuzii, pulberi pentru inhalații, pulberi pentru soluții și
suspensii rectale, care trebuie să îndeplinească condițiile de la monografiile respective.
Denumirea de pulbere provine din substantivul latin pulvis, pulveris = praf, pulbere.
O categorie aparte o constituie pudrele = pulberi de uz extern, cu grad avansat de diviziune,
destinate aplicarii pe piele sau pe mucoase, in scop terapeutic sau cosmetic.
Din punctul de vedere al sistemului dispers, pulberile sunt considerate sisteme disperse
eterogene de solid in gaz ( 74% solid, 26% aer).
Din punct de vedere fizic, forma farmaceutica de pulbere se prezinta in starea de agregare
solida, fiind alcatuita din particule solide, de forma si dimensiuni diferite, dispersate (divizate) fin, care
isi mentin proprietatile lor individuale.
Ca forma farmaceutica, pulberile sunt frecvent intalnite atat in industrie, cat si in practica de
oficina; ele sunt, in general, mult mai stabile din punct de vedere fizico-chimic si microbiologic, decat

1
DĂNILĂ Gheorghe. Chimie farmaceutică volumul 1, Medicină umană. Op cit. p. 54

8
formele farmaceutice lichide si semisolide. Din aceste considerente, forma farmaceutica de pulbere va
fi preferata pentru formularea unor produse cu substante active care prezinta stabilitate redusa.

1.2.Avantajele și dezavantajele pulberilor.

A. Avantejele pulberilor,2
 Facilitate de amestecare si omogenizare;
 Facilitate de administrare (sub forma de pulberi se pot asocia si administra multe substante
medicamentoase);
 Facilitate de dozare;
 Stabilitate superioara a substatelor active prin prelucrarea lor sub forma de pulbere,
comparativ cu alte forma farmaceutice;
 O mai mare activitate farmaceutica datorita suprafetei specifice mari;
 Absorbtia substantelor medicamentoase din pulberi este mai mare decat din alte forme
farmaceutice;
 Trecerea rapida in solutie a pulberilor, dupa ingerare, mai prezinta si avantajul micsorarii
riscului de aparitie a unor iritatii ale tractului gastrointestinal;
 Sunt o forma farmaceutica convenabila pentru formularile in care doza de administrat este
mare;
 Sunt un mod convenabil pentru eliberrarea si administrarea unor substante insolubile ( saruri
de bismut, oxid si carbonat de calciu, oxid si carbonat de magneziu etc);
 Se pot formula si fabrica sub forma de pulberi o serie de substante medicamentoase care sunt
instabile in mediu lichid.

B. Dezavantajele pulberilor,
 Gustul neplacut sau amar al unor substante active;
 Dificultatea de a proteja de descompunere pulberile care contin substante higroscopice,
delicvescente sau materiale aromatice, volatile;
 Fabricarea pulberilor necesita un timp indelungat, cu variate operatii tehnologice ( uscare,
maruntire, pulverizare, cernere, divizare, conditionare, ambalare si uneori sterilizare);
 Fabricare costisitoare impusa de creearea de invelisuri individuale pentru dozele de pulberi;

2
Ibidem p 60

9
 Nu se pot administra sub forma de pulberi substante care sunt inactivate in stomac;
 Pentru a avea eficacitate terapeutica, pulberile trebuie sa fie un amestec omogen din toate
componentele si trebuie sa prezinte o marime avantajoasa a particulelor;
 Prin marirea suprafetei de contact cu agentii externi, stabilitatea substantelor pulverizate este
diminuata comparativ cu a celor nepulverizate;
 Pericolul variatiilor mari in dozarea substantelor foarte active in cazul pulberilor nedivizate
administrate pe cale orala ( masuri aproximative);
 Intelegerea gresita de catre pacient a modului de utilizare corecta a pulberii;
 Pulberile vrac sunt mai dificil de transportat;
 Unii pacienți suportă mai greu inghitirea de pulberi, din cauza gustului neplacut sau actiunii
iritante asupra mucoasei.

10
 CAPITOLUL II
CLASIFICAREA PULBERILOR

2.1. Clasificarea pulberilor conform Farmacopeei Române X.

Pulberile se pot clasifica dupa mai multe criterii astfel :

 Natura si originea materiilor prime:
 Pulberi din produse naturale:
 Vegetale;
 Animale;
 Minerale;
 Pulberi din produse de semisinteza;
 Pulberi din produse de sinteza.
 Modul de formulare:
 Pulberi magistrale;
 Pulberi oficinale;
 Pulberi industriale;
 Compozitie:
 Pulberi simple ( o singura substanta activa);
 Pulberi compuse ( cel putin doua substante active);
 Conditiile de fabricare:
 Pulberi nesterile;
 Pulberi sterile ( oftalmice, arsuri, antibiotice, pielea sugarului, rani
deschise);

 Modul de dozare:
 Pulberi nedivizate ( multidoze);
 Pulberi divizate in doza unitare, conditionate individual ( unidoza);
 Gradul de finete: (conform FR X)
 Pulberi groscioare ( IV );
 Pulberi mijlocii ( V );

11
  Pulberi semifine ( VI );
 Pulberi fine ( VII );
 Pulberi foarte fine ( VIII );
 Pulberi extrafine ( IX );
 Pulberi coloidale.

2.2.Clasificarea pulberilor conform Farmacopeei Europene IV.

Farmacopeea Europeeana IV clasifica pulberile dupa gradul de finete astfel3:

1. pulbere grosiera;
2. pulbere moderat de fina;
3. pulbere fina;
4. pulbere foarte fina;
 Calea de administrare:
 Pulberi care se administreaza pe cale orala ( de uz intern);
 Pulberi care se administreaza pe piele ( de uz extern);
 Pulberi care se administreaza pe mucoase, de uz extern ( oftalmica, otica,
nazala, bucala, vaginala si rectala);
 Pulberi care se administreaza pe caile parenterale – pulberi sterile, care se
dizolva sau se suspenda „ex tempore”;
 Modul de administrare:
 Pulberi care se administreaza ca atare, in forma solida;
 Pulberi care sunt destinate prepararii de lichide : solutii, solutii
efervescente, siropuri, suspensii, emulsii;
 Pulberi destinate prepararii de medicamente injectabile : solutii si suspensii;
 Pulberi pentru prepararea de colire : solutii si suspensii;
 Pulberi bioadezive;
 Actiunea farmacologica:
 Pulberi medicamentoase;
 Pulberi cosmetice.

3
POPOVICI Iuliana, LUPULEASA Dumitru. Tehnologie farmaceutică volumul 3. Op. Cit. p 78

12
 CAPITOLUL III

OBȚINEREA ÎN INDUSTRIE ȘI FARMACIE A PULBERILOR

3.1.Prepararea pulberilor in farmacie.

Prepararea pulberilor la receptură este astăzi mai frecvent întâlnită în farmaciile de circuit
închis, decât în farmaciile publice, dar și acolo în număr mic. Aceasta se datorează fabricării, ca și în
cazul altor forme farmaceutice, a unui număr mare de produse industriale.
În farmacie se prepară:
 pulberi magistrale;
 pulberi oficinale;
 pulberi care se transformă ex tempore în: soluție, sirop, suspensie, soluție efervescentă;
 pulberi compuse din forme farmaceutice industriale solide.
Pulberile magistrale se prepară la masa de receptură, iar pulberile oficinale, în laboratorul
farmaciei. Se utilizează aparatura din dotarea farmaciei: instrumente de cântărire, mojare cu pistile,
aparate electrice de pulverizat, mojare mecanice, etc.. Toate ustensilele și aparatura vor fi menținute
într-o stare de curățenie perfectă și de funcționare corectă.
În farmacie, pulberile nedivizate se repartizează în: cutii de aminoplast, borcane de sticlă,
pungi de hârtie simplă sau cerată. O atenție deosebită se va acorda pulberilor de uz extern și anume
pudrelor sterile, care se vor condiționa în recipiente sterilizate.
Pulberile divizate se repartizează în: capsule de hârtie, pungi de hârtie, capsule amilacee,
capsule gelatinoase tari.
Capsulele de hârtie sunt confecționate din hârtie simplă sau cerată (pergaminată) și au formă
dreptunghiulară. Sunt numerotate după cantitatea de pulbere pe care o pot condiționa, în mărimi
standard, de la 0,1g la 10g.
Capsulele amilacee (cașete, hostia, buline) sunt învelișuri pentru pulberi preparate dintr-o cocă
de amidon și glicerină sau ulei de ricin 1g%, ca plasticizant și substanțe cu rol conservant (nipaesteri).
Sunt formate din două jumătăți de formă cilindrică, care se pot îmbina prin apăsare ușoară.
Aceste învelişuri oferă avantajul unei administrări uşoare; prin umectare cu apă, acestea se
înmoaie în scurt timp şi se digeră sub acţiunea mecanică a bolului alimentar al fermenţilor gastrici,
13
eliberând substanţele incluse în ele.
Cașetele amilacee prezintă dezavantajul că sunt permeabile la aer şi vapori de apă, ceea ce le
face improprii pentru condiţionarea substanţelor higroscopice, eflorescente, amestecuri eutectice,
extracte vegetale, cărbune. Se recomandă ambalarea cașetelor cu pulbere în cutii de aminoplast,
borcane de sticlă sau pungi de hârtie cerată.
Capsulele gelatinoase sunt învelişuri din gelatină utilizate mai mult în industria de
medicamente, care condiţionează substanţele medicamentoase solide sau lichide.
Substanţele volatile şi higroscopice pot fi protejate bine prin utilizarea de hârtii cerate, pliate
dublu. Capsulele amilacee (cașetele) şi capsulele gelatinoase tari (capsule operculate) nu se aruncă;
acestea se înghit odată cu conţinutul.

Fazele preparării pulberilor în farmacie

În farmacie, formele magistrale de pulbere se prepară la cerere, pe bază de reţetă; formele
oficinale se prepară în cantităţi mici. Prepararea este efectuată de către farmacist, cu un minimum de
echipament de lucru.
Pulberile simple se obţin din substanţe medicamentoase solide, uscate în prealabil dacă este
cazul, pulverizate în mojare sau mori de diferite tipuri şi trecute prin sitele indicate în monografiile
respective.
Pulberile compuse se obţin prin amestecarea componentelor prescrise, aduse la un grad de
mărunţire apropiat şi adăugate în ordinea crescătoare a cantităţilor, cu excepţia celor cu densitate mare
care se adaugă la început. După amestecare, pulberile se trec prin sita indicată şi se omogenizează din
nou.
Cernerea este obligatorie pentru pulberile care sunt prescrise in căntităţi mai mari de 20 g .
În cazul unui preparat magistral, fazele preparării unei pulberi sunt următoarele:
 verificarea reţetei;
 verificarea dozelor terapeutice maxime (unde este cazul);
 alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a tipului de condiţionare;
 cântărirea componentelor;
 pulverizare;
 cernere;
 amestecare şi omogenizare ;
 sterilizare eventuală (pulberi sterile pentru: plăgi, arsuri, pielea sugarilor; cu antibiotice);
 divizare;
 condiţionare şi ambalare.

14
  Verificarea reţetei - farmacistul are obligaţia să verifice dacă reţeta a fost întocmită, formulată
corect şi are completate toate datele necesare.
 Verificarea dozelor terapeutice maxime - dacă în formulă sunt prescrise substanţe
medicamentoase din grupele : „Serpandum" şi „Venerum", pentru acestea, se verifică dozele
terapeutice maxime. În cazul în care aceste doze sunt depăşite, se procedează conform regulilor
cunoscute, care se aplică şi pentru alte forme divizate.
 Alegerea metodei de preparare, a ustensilelor, a tipului de condiţionare - se va ţine seama
de proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor solide asociate şi, eventual, de modul de
introducere a unor substanţe semisolide sau chiar lichide.
În farmacie, prepararea pulberilor se efectuează în mojar, cu o capacitate de 5-10 ori mai mare
decât volumul final al pulberii.
Substanţele higroscopice se usucă şi după pulverizare, pentru a îndepărta umiditatea fixată, în
timpul acestei operaţii.
Când se prescriu substanţe eflorescente cristalizate (sulfat de sodiu, fosfat disodic, sulfat de
magneziu) în amestec cu alte pulberi, se vor utiliza substanţele uscate sau anhidre în cantităţi
corespunzătoare. Diferenţa în masă se completează cu lactoză pentru a menţine dozajul indicat.
Substanţele foarte active se prepară sub formă de pulberi titrate, obţinute prin diluare cu lactoză
uscată, în proporţie de 1:10 sau 1:100. Umiditatea acestora nu trebuie să depăşească 1%.
Pulberile efervescente se prepară din substanţe deshidratate şi nu trebuie să aibă o umiditate
mai mare de 1 % ; la dizolvare în apă, se obţine o soluţie limpede sau opalescentă şi se produce
efervescenţă.
Substanţele delicvescente (clorura de calciu cu 6 molecule de apă) nu pot fi prelucrate sub
formă de pulberi.
 Cântărirea componentelor
La prepararea pulberilor, se folosesc mijloace de cântărire sau de divizare de o precizie care să
permită respectarea condiţiilor monografiei „PULVERES” din FR X.
Pentru cântărirea unor cantităţi mai mici, se utilizează astăzi balanţe electronice de tip Metler,
Sartorius ; pentru cantităţi mai mari, se indică balanţa tehnică de receptură (de tip Sibiu).
 Pulverizarea componentelor - pentru prepararea cantităţilor mici de pulberi, pulverizarea
substanţelor solide se realizează prin operaţia de triturare-frecare în mojare, piuliţe, pe porfir,
iar produsul este pulverizat între pistil şi peretele mojarului.
Pistilul se învârteşte circular, iar forţa de presare, triturare sau lovire este dependentă de
duritatea materialului.

Procesul de reducere a substanţelor solide în particule fine, prin frecarea lor în mojar, cu

15
ajutorul pistilului, este denumit triturare (fr. triturer = a tritura, a sfărâma, a zdrobi, a pulveriza şi lat.
tritus, -a, -um = frecat sau de la tero, -trivi, -tritum, -terere = a freca, a pisa). De asemenea termenul
desemnează procesele prin care un amestec de pulberi fine sunt amestecate intim într-un mojar.
Triturarea se efectuează de la dreapta la stânga, circular, cu apăsare puternică pe pereţii
mojarului, dependent de natura substanţei solide. În acest procedeu, pistilul acţionează prin frecare şi
presare, materialul fiind zdrobit între baza pistilului care se mişcă circular, fundul şi pereţii mojarului.
În practica farmaceutică, rotirea pistilului are loc în sens invers, faţă de mişcarea acelor ceasornicului,
iar poziţia pistilului este uşor înclinată. În timpul triturării, se folosesc spatule flexibile sau cartele de
celuloid pentru a aduna materialul care aderă de peretele mojarului şi de pistil.
Triturarea se aplică majorităţii substanţelor. Este mai indicată pentru substanţele mai puţin dure
şi pentru cele care se încălzesc, se înmoaie sau se descompun prin lovire.
Mişcarea şi amestecarea circulară a pistilului pe pulberea din mojar conduce la amestecarea
componentelor şi la sfărâmarea agregatelor slabe de pulbere. Prin aplicarea unei presiuni asupra
pistilului, se poate efectua şi o zdrobire sau o mărunţire a solidului.
Mărunţirea bucăţilor mari de material se poate efectua prin lovirea (pisarea) executată de către
pistil perpendicular asupra solidului aflat în mojar.
Cantitatea de substanţă mărunţită trebuie să fie corespunzătoare dimensiunilor mojarului,
pentru ca loviturile să fie eficace. Când se lucrează cu nişte cantităţi prea mici, pistilul poate sparge
mojarul lovind în gol, iar dacă sunt cantităţi prea mari de material, loviturile sunt amortizate de masa
de substanţă.
Lovirea se utilizează, în special, pentru substanţele dure (acid tartric, alaun) sau produsele
vegetale cu ţesuturi mai tari (rădăcină de ipeca).
Reguli practice de pulverizare :
 operaţia de pulverizare se execută la loc uscat;
 fiecare ingredient se pulverizează separat;
 nu se pulverizează cantităţi mari de substanţă deodată ;
 substanţele anhidre se pulverizează, de asemenea, separat;
 substanţele care se descompun nu se triturează energic: sărurile de mercur, cloratul de potasiu,
azotatul de argint, sărurile coloidale, de argint etc.;
 substanţele colorate, colorante, solide volatile, oxidante, reducătoare sau cu miros persistent se
vor pulveriza în mojare speciale, destinate numai acestora;
 substanţele semisolide (moi) se pulverizează prin intermediul substanţelor solide inerte;
 pulberile puternic active, toxice sau iritante (rădăcina de ipeca, frunzele de beladonă, digitala,
clorura mercurică) se pulverizează în mojar sub nişă sau mori de capacitate mică, acoperite,

16
 pentru a evita împrăştierea substanţei solide fin pulverizate, în atmosferă şi intoxicarea opera-
torului ;
 pulberi cu grad mare de fineţe se obţin prin porfirizare. Substanţa uscată sau amestecată, cu un
solvent adecvat, se triturează pe o placă de sticlă, porţelan, agat sau porfir, cu un pistil din
acelaşi material, dar cu baza plată. Metoda se utilizează frecvent în practica stomatologică;
 substanţele aderente de pistil sau de pereţii mojarului se îndepărtează cu o cartelă din material
plastic ;
În general, operaţia de pulverizare se efectuează până ce tot materialul este transformat în
pulbere ; în acest caz, se realizează o pulverizare integrală sau fără reziduu. Un eventual reziduu la
cernere se pulverizează din nou şi se încorporează în amestec ; sunt însă cazuri când este avantajoasă
pulverizarea cu reziduu - atunci când părţile mai dure, greu de pulverizat, ale produsului vegetal nu
conţin principii active. Este cazul rădăcinii de ipeca cu structură neomogenă, în care alcaloizii sunt
localizaţi în ţesutul cortical şi liberian friabil, iar prin pulverizarea obişnuită, ţesutul lemnos rămâne în
fragmente mai mari care sunt îndepărtate prin cernere (se consideră că reziduul la cernere este de 25 %
reprezentând proporţia de ţesut lemnos din rădăcina de ipeca supusă pulverizării). Dacă în urma
pulverizării, se obţine o pulbere mai concentrată decât cea prevăzută de FR X, se indică diluarea cu
lactoză (pulberea de rădăcină de ipeca, de opiu, de frunze de digitală).
Unele substanţe solide sunt elastice, iar altele tind să se aglomereze ori să reziste măcinării prin
simpla triturare cu pistilul în mojar; pentru aceste substanţe, se aplică metoda de pulverizare prin
intermediu. Acesta este procesul de reducere a mărimii solidelor, cu ajutorul unui material adiţional,
care poate fi uşor eliminat după ce pulverizarea a fost completă sau, din contra, poate să rămână în
produsul final. Substanţele care se îndepărtează total după pulverizare, denumite intermedii volatile
(efemere) sunt lichide volatile folosite pentru, obţinerea unor soluţii concentrate de substanţe greu de
pulverizat, îndepărtate apoi prin continuarea triturării volatilizându-se; de exemplu, alcool sau eter
etilic, în proporţie de 10%, pentru pulverizarea substanţelor: mentol, iod, camfor, timol, acid boric, şi
cloroform pentru iod, acid stearic, săpun de sodiu. Substanţele utilizate ca intermediu pentru
pulverizare şi care pot să rămână în amestec se numesc intermedii permanente (fixe), de exemplu
zahărul folosit pentru pulverizarea unor produse vegetale ca scleroţii cornului de secară şi vanilia,
clorura de potasiu, seminţele de migdale amare, seminţele de dovleac sau uleiul vegetal pentru
pulverizarea cetaceului.
Unele substanţe cu densitate mică nu pot fi pulverizate în mojar deoarece se aglomerează. În
aceste cazuri, se procedează la pulverizarea prin frecare pe sită sau radere pe sită, apăsând uşor
bulgării de substanţă aglomerată deasupra unei site, de exemplu - pulverizarea oxidului de magneziu
sau carbonatului de magneziu cu sita IV.

17
  Cernerea solidelor - după pulverizarea componentelor, este necesară operaţia de cernere, prin
care se separă particulele de diferite mărimi. Dintr-un amestec polidispers, se separă o singură
categorie de particule cu o anumită dimensiune sau se sortează fracţiuni cu dimensiuni diferite.
FR X prevede cernerea obligatorie pentru cantităţi de pulberi sau amestecuri de pulberi care
depăşesc 20 g.
Reguli practice de cernere a pulberilor:
 Operaţia de cernere se realizează prin mişcări oscilatorii, fără a forţa trecerea pulberii prin
apăsare cu pistilul;
 cernerea se efectuează rapid ;
 pentru cernerea pulberilor de substanţe iritante sau toxice, se utilizează site acoperite (rădăcina
de ipeca, frunte de digitală);
 substanţele higroscopice şi eflorescente se usucă înaintea cernerii, pentru a evita conglomerarea
pulberii;
 cernerea se efectuează utilizând cantităţi convenabile de pulbere, în raport cu suprafaţa sitei,
lucrându-se cu porţiuni mici;
 pentru pulberile la care mărimea particulelor este sub 80 um sau la care se prevede o anumită
formă cristalină, determinarea gradului de mărunţire se efectuează prin mijloace adecvate,
înscrise în normele de calitate a produsului;
 eficacitatea cernerii este dependentă de gradul de pulverizare a substanţei, de lungimea
parcursului pulberii pe "reţeaua sitei, "de mişcarea produsului pe sită şi de grosimea stratului
pulberii care se cerne;
 randamentul cernerii creşte, cu cât parcursul procesului pe reţea este mai lung şi stratul mai
subţire;
 pentru pudre şi pulberi de uz intern (absorbante, pansamente gastrice), se recomandă o fineţe
foarte avansată - sitele VII, VIII, IX (FRX);
 pentru pulberile care se dizolvă înainte de întrebuinţare, se indică un grad de dispersie mediu -
sitele V şi VI (FR X).
 Amestecarea şi omogenizarea pulberilor - este o operaţie de întrepătrundere a particulelor
componentelor între ele. Amestecul obţinut trebuie să fie statistic omogen.
În practica farmaceutică, amestecarea pulberilor se efectuează în mojar, cu ajutorul pistilului (prin
triturare), cu cartele de celuloid sau cu spatula. Se pot folosi şi aparate acţionate electric: mori cu bile
sau mixere rotative de dimensiuni mici.
Reguli practice de amestecare a pulberilor
 realizarea unei pulberi omogene depinde de mărimea, forma şi greutatea specifică a

18
 particulelor, de modul şi timpul de amestecare;
 pentru cantităţi mici de substanţe solide, care au o granulometrie apropiată, amestecarea se
realizează odată cu pulverizarea prin triturare în mojar; este mai indicat ca fiecare componentă
a pulberii compuse să fie, în prealabil, pulverizată şi, eventual, cernută;
 un alt factor care influenţează amestecarea este proporţia componentelor. FR X indică ordinea
de amestecare a componentelor unei pulberi. Aceasta este în funcţie de proprietăţile fizice ale
componentelor; în general, se efectuează în ordinea crescândă a cantităţilor şi în raport cu
volumul substanţelor solide ; la început, se adaugă pulberile cu volum mic.
Astfel, în cazul pulberilor compuse care conţin componente în proporţii diferite, se vor adăuga,
la început, cele în cantităţi mai mici, apoi, progresiv, celelalte pulberi, în ordinea crescândă a
cantităţilor. Constituenţii aflaţi în proporţie mare se vor adăuga treptat. Este mai greu de obţinut o
pulbere omogenă când una din componente este în proporţie mai mică faţă de celelalte. Se va acorda o
atenţie deosebită realizării unui amestec omogen, mai ales când substanţa aflată în cantităţi mici este
puternic activă sau toxică şi când există riscul supra- sau subdozării sale. Este cazul pulberilor titrate 1
% sau 10%, în care substanţele foarte active sunt diluate cu lactoză.

 ordinea de amestecare poate fi schimbată în funcţie de greutatea specifică a substanţelor, la

început, se adaugă cele cu greutate specifică mare, indiferent de cantitate (subnitratul bazic de
bismut se adaugă la început, iar oxidul de magneziu, întotdeauna, în final, pentru a evita unele
interreacţii între componentele asociate).
 ingredientele prescrise în cantităţi mari sau care au volum mare se adaugă în amestecul de
pulberi în mici porţiuni, omogenizând bine: se începe cu cea mai mică cantitate, peste care se
adaugă o nouă porţiune de pulbere, se amestecă şi apoi se adaugă următoarea porţiune;
 substanţele puternic active, toxice şi stupefiante se adaugă în preparat, după ce, în prealabil,
porii mojarului în care se realizează amestecarea componentelor, au fost acoperiţi prin
triturarea unei cantităţi egale sau duble (faţă de substanţa puternic activă) cu o pulbere inertă
prescrisă în reţetă. Pentru cantităţi foarte mici de substanţe puternic active, toxice şi stupefiante
(sub 0,05 g) se utilizează pulberile titrate ale acestora;
 substanţele colorate şi colorante se adaugă în amestecul de pulberi, în final, acestea indicând
totodată şi gradul de omogenitate a amestecului;
 substanţele higroscopice sau eflorescente se amestecă cu substanţe absorbante sau inerte
(lactoză, zaharoză);
dacă prin amestecarea unor substanţe solide: fenol, camfor, mentol, timol, fenazonă, fenacetină,
aspirină, acetanilidă, salol, rezultă un amestec eutectic, la temperatura obişnuită

19
  , aceste substanţe se vor tritura separat şi se vor dispersa cu un diluant inert şi apoi se vor
amesteca, foarte uşor cu spatula.
În mod obişnuit, ca diluanţi se utilizează: oxid de magneziu sau carbonat de magneziu şi ca
absorbanţi: caolin, amidon, bentonită. În general, se utilizează o cantitate de diluant, egală cu
compusul eutectic. Mult folosit este şi aerosilul (acidul silicic coloidal) care previne formarea
amestecurilor eutectice cu aspirină, salicilat de fenil şi alţi compuşi. Adăugarea de aerosil 20% previne
lichefierea, chiar sub presiunea de comprimare a unei pulberi, necesară pentru obţinerea tabletelor.
 substanţele lichide (tincturi, extracte fluide, extracte moi) se dispersează în pulberi absorbante
(lactoză, talc, caolin, oxid de magneziu, cărbune, amidon, carbonat de magneziu, oxid de zinc)
în cantitate până la 10%, iar cele moi până la 30%, pentru a se menţine starea de agregare
solidă a preparatului; când lichidul este un solvent volatil, el poate fi evaporat uşor, pe baia de
apă (de exemplu, tincturile, extractele fluide şi moi). În timpul evaporării, se poate adăuga
lactoză, aerosil amidon, carbonat de calciu, ca diluant, pentru a creşte viteza de pierdere a
solventului, prin creşterea ariei suprafeţei de evaporare. Alteori, se poate utiliza o cantitate
echivalentă de extract uscat în locul tincturii sau extractului fluid sau moale;
 uleiurile volatile se dispersează cu o pulbere inertă absorbantă (oxid de magneziu sau zahăr);
 substanţele, grase solide sau moi (ceara, stearina, lanolina) se topesc sau se dizolvă în solvenţi
volatili, după care se amestecă cu pulberile prescrise, până la omogenizarea amestecului şi
volatilizarea totală a solventului (alcool, eter etilic);
 substanţele higroscopice, care se înmoaie (se umezesc) din cauza afinităţii pentru apa din aer
pot fi preparate ca pulberi divizate, dacă se adaugă diluanţi şi absorbanţi inerţi. Pentru
protecţie, se utilizează capsule de hârtie cerată pliate dublu. Substanţele delicvescente nu pot fi
preparate ca pulbere;
 amestecarea componentelor se consideră terminată, când pulberea are un aspect omogen (timp
de amestecare 1-8 minute). Omogenitatea se verifică prin apăsarea pistilului pe suprafaţa
pulberii. FR X indică verificarea omogenităţii pulberii întinse în strat subţire prin observare cu
lupa;
 omogenizarea pulberilor se realizează şi prin cernere. Această operaţie nu este totdeauna
indicată, întrucât cernerea favorizează separarea componentelor fin pulverizate de cele mai
puţin pulverizate.
 Sterilizarea pulberilor - este operaţia întâlnită numai la prepararea pulberilor sterile. FR X
prevede sterilizarea obligatorie pentru pulberile (pudrele) destinate a fi aplicate pe pielea
sugarilor, pe plăgi deschise sau arsuri. Aceste preparate trebuie să fie sterile. De asemenea,
toate pulberile care conţin antibiotice se vor prepara pe cale aseptică, pentru a asigura atât steri-

20
 litatea preparatului, cât şi stabilitatea antibioticului, în vederea realizării efectului terapeutic.
Substanţele medicamentoase şi auxiliare termostabile, care intră în compoziţia acestor pulberi,
se vor steriliza la temperatura indicată.
Metodele de sterilizare se aleg în funcţie de proprietăţile fizico-chimice ale medicamentelor şi
materialelor de sterilizat, astfel:
 Sterilizarea cu aer cald - în etuve încălzite electric, la Temperatura de 140-180 °C. Ustensilele,
obiectele din porţelan şi sticlă se încălzesc 60 minute, la 180 °C. Lanolina, vaselina, ceara,
parafina, pulberile termostabile sc încălzesc trei ore, la 140 °C, sau două ore la 160 °C ;
 prepararea pe cale aseptică se aplică formulelor care conţin substanţe termolabile. întregul
echipament de lucru, substanţele termostabile, recipientele vor fi, în prealabil, sterilizate, iar
operaţia de preparare se va efectua în boxa sterilă. Eticheta recipientelor în care se
condiţionează aceste pulberi va purta menţiunea preparat aseptic.
Se poate recurge şi la asocierea cu substanţe conservante.
 Unele substanţe termolabile ca: uree, acid boric, glucoza, antibioticele ş.a. se sterilizează prin
agitare cu eter sau cloroform, într-un vas închis, după care se filtrează în condiţii aseptice, în
scopul îndepărtării solvenţilor volatili, care au acţiune deshidratantă asupra microorganismelor.
 Sterilizarea prin radiaţii ultraviolete se aplică frecvent în vederea pregătirii boxei sterile, pentru
sterilizarea suprafeţelor, a aerului, ustensilelor şi ambalajelor, cu o oră înainte de începerea
lucrului. Pulberile de uz extern pot conţine substanţe antiseptice aprobate de Ministerul
Sănătăţii; pe eticheta preparatului se va menţiona natura şi concentraţia acestora.
 Divizarea pulberilor - după operaţiile de cântărire, pulverizare, cernere şi amestecare a
componentelor, unele pulberi se repartizează în recipientul de condiţionare şi apoi se
ambalează. Aceste pulberi simple sau compuse se prepară nedivizat; alte pulberi se împart în
doze unitare care se condiţionează separat şi apoi se ambalează împreună.
Pulberea neîmpărţită în doze se administrează prin măsurare aproximativă cu vârful de cuţit.
Unele produse realizate în industrie (Caseolact, Lecitină, Sare fără sodiu) au în ambalaj şi o linguriţă
dozatoare. Erorile sunt destul de mari, fiind o apreciere după volum. Sub formă nedivizată se prepară
majoritatea pulberilor farmaceutice pentru uz extern sau pulberile folosite intern care conţin substanţe
anodine : cărbune, produse vegetale, substanţe antiacide.
Operaţia de divizare a pulberilor simple sau compuse, în doze unitare, are ca scop împărţirea
pulberii în cantităţi exacte (doze), necesare administrării pe cale internă şi uneori pentru aplicaţii
externe.
Majoritatea pulberilor divizate sunt de uz intern. Eliberarea în doze unitare prezintă avantajul
asigurării unui dozaj corect şi ameliorează conservarea preparatului, în plus, prin introducerea în

21
capsule amilacee sau gelatinoase, care se înghit odată cu pulberea, se poate masca gustul sau mirosul
neplăcut al unor componente.

Divizarea pulberilor se realizează prin trei procedee, în funcţie de:

 masa de pulbere ;
 volum;
 prin apreciere vizuală.
Pentru obţinerea unei precizii mari în dozarea pulberilor, se recurge la cîntărirea fiecarei doze la
balanţa a cărei sensibilitate este în concordanţă cu respectiva cantitate a dozei unitare. Cântărirea
fiecărei doze în parte asigură uniformitatea masei impuse de farmacopee. Această metodă asigură cea
mai mare exactitate, dar presupune un timp mai îndelungat de lucru. Metoda serveşte pentru divizarea
într-un număr mic de doze.
În vederea divizării uşoare a cantităţilor mari de pulberi se utilizează dispozitive de dozare
reglate după volumul de pulbere pe care-l ocupă doza unitară: linguriţa (sau foarfecele) de divizare,
prevăzută cu o cupă care cuprinde volumul de pulbere şi un sistem de pârghii, al cărui braţ înlătură
excesul de pulbere.
În practica farmaceutică, se foloseşte frecvent pentru divizarea pulberilor cea de-a treia
metodă : prin aprecierea vizuală a volumului, care reprezintă doza unitară, distribuită pe cartele din
celuloid sau material plastic. Pentru a avea erori cât mai mici, se vor cântări la balanţă, în prealabil, un
număr de doze, după al căror volum se vor aprecia celelalte divizări, pulberea se dispune sub formă de
conuri, prin curgere pe cartele. Cartelele au o flexibilitate corespunzătoare, pentru a permite
condiţionarea dozelor. Unele cartele sunt prevăzute cu un cioc care facilitează deschiderea capsulelor
de hârtie, altele au imprimate o serie de cercuri concentrice, presupunând că doze egale de pulbere
ocupă volume egale.
Pentru a se asigura o precizie a dozării, este necesar ca masa unei doze unitare de pulbere să nu
fie sub 0,20 g. Dacă este nevoie, se poate adăuga ca diluant, lactoză. În mod uzual, masa unei doze de
pulbere are valori de 0,20-0,50 g. La împărţirea dozelor după volum, pot să apară erori din cauza
proprietăţilor reologice ale pulberilor (fluiditate, adezivitate, densitate aparentă).
Reguli practice de divizare a pulberilor:
 în scopul micşorării erorilor la divizare, amestecul de pulberi se împarte prin cântărire în cinci
sau maximum zece doze, care urmează să fie divizate prin apreciere vizuală, pe cartele;
 cartelele se dispun în rânduri verticale sau orizontale, de la stânga la dreapta, câte 5/5 sau 5/10,
unele peste altele, fiecare cartelă fiind acoperită de cartela următoare;
 divizarea pulberii se realizează tot cu o cartelă, care se ţine în mâna dreaptă; pulberea este

22
 repartizată pe cartele printr-o uşoară lovire a cartelei cu pulbere, cu degetul arătător;
 pulberea de divizat se repartizează mai aproape de capătul cartelei, şi nu la mijlocul cartelei,
pentru a evita pierderile de substanţă, la introducerea dozelor în ambalaje;
 nu se admite divizarea a două doze pe o cartelă;
 pentru micşorarea erorilor în greutate se indică divizarea deodată a unui număr mic de doze:
10, cel mult 20;
 nu se indică aşezarea cartelelor de divizat pulberi în şiruri orizontale sau verticale, distanţate
între ele, întrucât aprecierea vizuală, comparativă a volumelor de pulbere este mai dificilă;
 pentru dozele care conţin cantităţi de pulbere mai mici de 0,20 g, se recomandă diluarea cu
substanţe auxiliare (lactoză) până la greutatea indicată, tot în vederea micşorării pierderilor prin
divizare şi condiţionare în ambalaje;
 se verifică exactitatea divizării prin cântărirea a 2 - 3 doze de pulbere, prelevate arbitrar din
masa de pulbere divizată;
 cu scopul de a reduce la minimum aderarea pulberii de cartelă sau ambalaje, se indică
acoperirea acestora cu un strat foarte fin de parafină solidă (cartele cerate, ambalaje; pungi şi
capsule de hârtie cerate sau pergaminate);
 după terminarea operaţiei de divizare, cartelele se şterg de praf cu tifon sau vată cu alcool şi se
dispun într-un pahar Berzelius, pentru a-şi păstra forma de jgbeab.
 Condiţionarea şi ambalarea pulberilor - operaţia care urmează divizării este condiţionarea
pulberilor. Pulberile nedivizate se eliberează în cutii din aminoplast, borcane de sticlă, pungi de
hârtie simplă sau cerată, pe care se indică modul de administrare, numărul de ordine din
registrul de copiere a reţetelor, data şi unitatea în care s-a efectuat prepararea medicamentului,
semnătura preparatorului; pudrele sterile se vor condiţiona în recipiente sterilizate.
În administrarea medicamentelor solide de uz intern (pulberi nedivizate), bolnavii folosesc:
 vârful de cuţit, care corespunde la aproximativ 0,5-1 g ;
 linguriţa rasă, aproximată la 2-4 g şi
 linguriţa cu vârf, la 4-5 g.

Pulberile divizate se condiţionează în capsule de hârtie, pungi de hârtie, capsule amilacee sau
capsule gelatinoase lari, cutii din aminoplast sau flacoane din sticlă. Capsulele de hârtie se aleg după
volumul dozei de pulbere; se deschid cu mâna prin apăsare uşoară. Se pot utiliza şi dispozitive de
deschidere specială. Nu se admite deschiderea capsulelor prin suflare cu gura. După umplerea cu
pulbere, capsulele se închid prin îmbinare. Se presează uşor ca să capete forma unui plic, se grupează
câte 3 sau 5 şi se introduc în pungi de hârtie sau cutii din aminoplast, pe care se specifică aceleaşi

23
notări ca şi în cazul pulberilor nedivizate.
Capsulele amilacee (cașete, buline) se utilizează frecvent pentru repartizarea dozelor unitare
obţinute prin divizarea pulberilor pe cartele de celuloid. Numărul capsulei amilacee se selectează în
raport cu respectiva cantitate de pulbere care se poate introduce în ea. Capacitatea capsulelor amilacee
este dependentă şi de densitatea pulberii. Pulberile cu volum mare faţă de capacitatea capsulei sunt
uneori presate cu un piston sau dop.
Repartizarea pulberii în capsulele amilacee se efectuează după ce aceasta a fost mai întâi
divizată pe cartele de celuloid. Nu este permisă divizarea directă, în capsulele amilacee, deoarece
conduce la erori de greutate foarte mari. Se introduc în pungi de hârtie sau cutii din aminoplast şi se
aplică eticheta.
În farmaciile de spital şi policlinică (farmacii de circuit închis), mai ales, pulberile divizate sunt
repartizate direct în capsule gelatinoase operculate tari, cu ajutorul unui aparat. Ele sunt deschise, apoi
sunt ambalate în folii de aluminiu şi sigilate la cald; eventual inscripţionate, cu denumirea produsului
şi termenul de valabilitate.
 Păstrare. Eliberare din farmacie - pulberile se păstrează în farmacie la loc uscat, răcoros,
ferit de lumină, în vederea eliberării la bolnav. Se prepară la nevoie. Eliberarea medicamentului
este însoţită cu sfaturi şi indicaţii date pacientului, privind modul de administrare şi de păstrare
a acestuia.

3.2.Prepararea pulberilor în industrie.

În cantităţi mari, pe loturi sau şarje de fabricaţie, pulberile se prepară în industria de

medicamente, fie sub formă nedivizată, fie divizată.
Faţă de alte forme farmaceutice, industria de medicamente prepară un număr mic de produse
sub formă de pulberi.
Spaţii de producţie
Fabricarea pulberilor se efectuează în spaţii de producţie destinate numai acestor forme ; aceste
spaţii sunt compartimentate pe fazele de lucru: uscare, mărunţire, pulverizare, cernere, amestecare şi
omogenizare, divizare, condiţionare şi ambalare, controlul calităţii, depozitare şi expediţie.
Zonele de lucru trebuie să fie prevăzute cu sisteme de desprăfuire, iar operatorii trebuie să fie
echipaţi adecvat, pentru a nu inhala particulele de pulbere cedate în atmosferă şi a nu suferi intoxicaţii
(în cazul procesării de substanţe de la „Separanda" sau „Venena").

Echipament de producţie

24
 Fiecare compartiment este construit conform indicaţiilor din „Regulile de bună practică în
fabricaţie” şi este prevăzut cu echipamentul de producţie necesar operaţiei farmaceutice care se va
efectua:
 sisteme de manipulare şi transport pentru materiile prime;
 dispozitive de : mărunţire, cernere, amestecare;
 dispozitive de divizare şi repartizare a pulberilor divizate sau nedivizate în articolele de
condiţionate şi ambalare ;
 aparate de uscare.
Recipiente şi articole de condiţionare
Pulberile de uz oral se administrează, în general, cu apă sau cu un alt lichid adecvat; în puţine
cazuri, pulberea se înghite ca atare.
Pentru acest scop, sunt disponibile pulberi monodoză sau divizate în doze multiple - pulberi
multidoză.
Şi pentru uz extern, pe piele sau mucoase, se pot întâlni ambele tipuri de pulbere - divizate sau
nedivizate. În industrie, divizarea şi condiţionarea pulberilor se efectuează automat. Pentru
condiţionarea şi ambalarea pulberilor, se utilizează diferite tipuri de învelişuri şi recipiente :
 pungi de hârtie simplă sau cerată; hârtia nu asigură protejarea pulberilor faţă de agenţi externi.
Prin aplicarea unor straturi de combinaţii macromoleculare, prin ceruire sau parafinare ori prin
acoperire cu metale, se îmbunătăţesc proprietăţile de protecţie ale hârtiei;
 pungi din plastomer opac ; acestea sunt elastice, rezistente din punct de vedere mecanic şi
impermeabile, prezintă un ambalaj corespunzător pentru multe pulberi. Pungile se pot suda în
cazul condiţionării unei singure doze sau se pot închide prin răsucirea capătului şi asigurarea
închiderii cu ajutorul unei benzi de lipit transparente sau a unei benzi metalice;
 sacii de polietilenă sau de clorură de polivinil, utilizaţi pentru păstrarea pulberilor în vrac, se
introduc în lăzi de lemn sau în cutii de carton sau de tablă. Ambalajele din carton pentru pudre
se înlocuiesc tot mai mult cu recipiente sau cutii din material plastic, flexibile. Din asemenea
ambalaje, pulberea este extrasă printr-un singur orificiu, prin apăsare pe pereţi şi se poate regla
cantitatea de medicament administrat;
 flacoane de sticlă sau cutii metalice inoxidabile ;
Recipientele cu pulberi nedivizate sunt însoţite de o măsură de eliberare a dozei; iniţial s-a
utilizat o linguriţă obişnuită. Dar, din cauza diferenţei în mărimea şi forma linguriţelor utilizate de
întreaga lume, cât şi din cauza densităţii pulberilor, umidităţii, gradului de tasare sau apăsare, cât şi
aprecierii personale a pacienţilor (care selectau o linguriţă plină sau numai pe jumătate) s-a decis să se
utilizeze alte dispozitive.

25
 Acestea sunt, în general, linguriţe de măsurare, din plastomer opac sau transparent, gradate în
diviziuni pe pereţii interiori şi care corespund greutăţii pulberii, în funcţie de densitatea acesteia;
 ambalaje moderne cum sunt: saşetele (fr. sachet = săculeţ) sau pliculeţele din aluminiu,
plastomer opac sau hârtie căptuşită cu polimer sau materiale complexe : plastomer cu aluminiu.
Folia de aluminiu sau hârtie este acoperită pe una sau pe ambele părţi internă şi/sau externă cu
polietilenă, PVC. Saşetele se pot suda la cald, direct; acestea sunt saşetele termosudabile sau se
lipesc prin intermediul lacurilor.
Acestea asigură o bună conservare şi o uşoară distribuire şi transport. în momentul
administrării, plicurile sunt desfăcute la locul marcat şi după prelevarea conţinutului, se aruncă; se pot
folosi şi saşete cu două compartimente obţinute prin sudare mediană; în momentul folosirii, prin
deschiderea lor, se efectuează amestecarea ex tempore a conţinutului;
 folii tip „ blister" pentru repartizarea dozelor de pulbere ;
 capsule gelatinoase tari (operculate) după umplerea cu pulbere se introduc în flacoane de sticlă
cu deschidere largă, închise cu dop de polietilenă, în flacoane de plastomer opac sau în folii de
tip „blister" (condiţionare unitară a fiecărei capsule) şi apoi se ambalează în cutii de carton,
inscripţionate specific.
Pulberile divizate în pungi de hârtie sau din plastomeri se ambalează apoi în cutii de carton
inscripţionate specific.
Fazele procesului tehnologic
Procesul tehnologic de fabricare a pulberilor se derulează în mai multe faze :
 livrarea materiilor prime ;
 mărunţire;
 uscare;
 cântărire;
 pulverizare;
 cernere;
 amestecare/omogenizare;
 sterilizare eventuală;
 divizarea pulberii;
 condiţionare/ambalare;
 depozitare/expediţie;
 controlul calităţii.
Primele faze: livrarea materiilor prime, cântărirea se efectuează cu aceleaşi mijloace şi în mod
asemănător ca la alte forme farmaceutice.

26
 Mărunţirea, uscarea şi pulverizarea se efectuează conform regulilor generale descrise anterior
la aceste operaţii farmaceutice. Aparatele de mărunţire şi pulverizare se aleg în funcţie de natura
fizico-chimică a materiilor prime. Fiecare materie primă se va pulveriza separat şi apoi se cerne.
În industrie, cernerea este o operaţie obligatorie, având în vedere cantitatea mare de materii
prime care se procesează, cât şi pentru a obţine gradul de diviziune necesar la fabricarea pulberii
simple sau compuse.
În operaţia de amestecare-omogenizare, se va ţine seama de o serie de consideraţii practice,
astfel:
 dacă formulările de amestec conţin o proporţie mică de substanţe active, o distribuţie mult mai
bună se poate obţine prin adăugarea de material în trepte (porţiuni) în mixer. Aceasta se mai
poate obţine prin amestecarea iniţială a substanţei active cu un volum diluant, aproximativ
egal. Cantităţile următoare de diluant, egale cu respectiva cantitate de material din mixer se
adaugă şi se amestecă în continuare; procesul continuă până ce tot materialul a fost adăugat;
 se va avea grijă ca volumul de pulberi din mixer să fie adecvat, deoarece o umplere prea mare
sau prea mică poate reduce semnificativ eficienţa omogenizării.
 omogenizatorul selectat trebuie să producă o amestecare adecvată a formulării.
 pentru materialele solide fragile sunt utilizate forţele de impact sau frecare, generate de forţele
de forfecare;
 designul omogenizatorului trebuie să fie astfel ales, încât să poată fi uşor curăţat şi întreţinut şi
să asigure o descărcare totală a pulberii. Aceasta va reduce riscul de contaminare şi, totodată,
va proteja operatorul, de inhalare a produsului;
 în scopul de a determina timpul de amestecare adecvat, procesul trebuie controlat prin
prelevarea şi analiza de probe, la diferite intervale de timp. Această analiză poate indica dacă în
mixer apare separarea componentelor sau dacă apar probleme când timpul de amestecare se
prelungeşte;
 dacă particulele solide se freacă unele de altele, când se mişcă în interiorul mixerului, se
produc sarcini electrostatice. Acestea au ca rezultat formarea de „grămezi” şi o reducere a
amestecării prin difuzie, ceea ce poate cauza arderea materialului solid de maşină sau de
suprafeţele containerului.
Sterilizarea pulberilor - este o operaţie obligatorie pentru fabricarea de pulberi sterile. Se
utilizează şi în industrie, aceleaşi metode de sterilizare ca pentru prepararea pulberilor, în farmacie,
descrise anterior: sterilizarea cu aer cald; prepararea pe cale aseptică; asocierea de substanţe
conservante; sterilizarea prin radiaţii UV.
Divizarea pulberilor - repartizarea pulberilor în recipiente de condiţionare se efectuează astfel:

27
  pulberile nedivizate se introduc în pungi de hârtie simplă sau cerată, borcane de sticlă sau cutii
metalice, prin cântărire directă sau volumetric, cu maşini automate, după care se ambalează în
cutii de carton inscripţionate specific;
 pulberile divizate se repartizează cu maşini automate în:
 folii cu godeuri, tip „blister” ;
 capsule gelatinoase tari;
 saşete de hârtie, aluminiu, plastomer sau complecşi.

În general, foliile pentru fabricarea saşetelor inscripţionate cu numele medicamentelor sunt

dispuse pe role şi asamblate într-o maşină automată, care le prelucrează ca saşete. De obicei, la aceeaşi
maşină, se efectuează în ordine succesivă: confecţionarea saşetelor (pliculeţelor) prin sudarea pe trei
laturi, introducerea pulberii divizate cu dozatoare volumetrice (mai rar ponderale) şi închiderea etanşă
prin sudarea ultimei laturi. Pulberile sunt adăugate cu dispozitive diferite, cum ar fi : micropiston,
umplere sub vid, cupă de umplere care alunecă, plăci dozatoare (cupe telescopice), dispozitive de
aspirare, cât şi pâlnii de umplere pentru pulberile care nu curg liber. După umplere, saşetele sunt
sigilate la 100-145°C, timp de 0,5 secunde.
Greutatea dozelor se va verifica în timpul umplerii. De asemenea, după umplere, saşetele sunt
supuse unor diferite controale privind: închiderea; integritatea foliilor; facilitatea de deschidere;
permeabilitatea foliilor la gaze ; permeabilitatea la umiditate.
Aceste controale se efectuează şi pe folii atât înainte de preformare, cât şi după umplerea lor cu
pulbere, pe produsul finit.
Atât pe flacon, cât şi pe cutia de ambalaj, se specifică: denumirea şi formula preparatului, concentraţia,
cantitatea, unitatea producătoare, seria şi termenul de valabilitate (unde este cazul). În fiecare cutie, se
introduce o fişă de control care prevede data preparării, numărul şarjei,numărul verificatorului şi
prospectul cu date fizico-chimice şi farmacologice ale produsului.

28
 Capitolul IV

PULBERI DE UZ INTERN INDUSTRIALE

4.1.Saгe faгa sodiu – Combinatii

29
Pгezentaгe faгmaceutică: pulbeгe conținând cloгuгă de potasiu 55,50 g, cloгuгă de amoniu 20,50g,
cloгuгade calciu 0,27g, citгat de magneziu 2g, acid citгic 1g, amidon la 100g(flacon cu 50g).
Acțiune teгapeutiă: apoгt electгolitic echilibгat cu excludeгea ioniloг de sodiu.
Indicații: afecțiuni însoțite de гetenție hidгosalină, edeme, stăгi de hipokaliemie pгovocate pгin
diuгetice.
Mod de administгaгe: se adaugă alimenteloг în locul săгii de bucătăгie.
Contгaindicații: boala Addison, pгudență în insuficiența гenală și în insuficiența caгdiacă.Nu se
asociază cu diuгetice antialdosteгonice (spiгonolactona, tгiamteгen, amiloгid).

4.2.Săгuгi pentгu гehidгataгe oгală

30
 Pгezentaгe faгmaceutică:pulbeгe conținând glucoza monohidгat 11,25g (coгespunzatoг la 10g
glucoza anhidгa), cloгuгa de sodiu 1,75g, bicaгbonat de sodiu 1,25g și cloгuгa de potasiu 0,75g (cutie
cu 30 plicuгi a 15g).
Acțiune teгapeutică, indicații și mod de administгaгe: soluția obțnută după dizolvaгea a 30g
pulbeгe (2 plicuгi ) în 1000 ml apă potabilă sau ceai de menta conține 111 mmol glucoză, 90mmol Na,
80 mmol Cl, 30 mmol HCO și 20 mmol K.Ingeгata substituie pieгdeгea de apa și săгuгi la bolnavii cu
diaгee acută infecțioasă, fiind utilă pentгu coгectaгea stăгiloг de deshidгataгe și dezechilibгu
electгolitic. Dozele necesaгe sunt de ciгca 50 ml/kg coгp în deshidгataгea ușoaгă (gгadul I) si 80ml/kg
coгp în deshidгataгea medie (gгadul II). Cantitatea se administгeaza în decuгs de 4oгe (la copii cu
linguгița sau la inceput cu pipeta).
Reacții adveгse: гaгeoгi văгsătuгi (se гepetă administгaгea); uneoгi intoleгanța la glucoza cu
pгelungiгea diaгeei ( se face hidгataгe paгenteгală).

4.3.Smecta – Diosmectita

Pгezentaгe faгmaceutică: pudгă în plicuгi pentгu suspensie oгală conținând 3g diosmectită

dioctaedгică/plic, glucoză monohidгat 0,74g/plic, zahaгinat de sodiu 7mg/plic, vanlină 4mg/plic (cutii
cu 10 si 30 plicuгi).
Acțiune teгapeutică :smectita pгin stгuctuгa sa laminaгă și vâscozitatea гidicată aгe o puteгe maгe de
acopeгiгe a mucoasei intestinale.Cгește гezistența baгieгei de mucus pгin spoгiгea calității și cantității

31
mucusului de la supгafața enteгociteloг (mucopгotecție activă).Fixează gazele digestive, гeduce
hipeгsensibilitatea intestinală, гestauгează integгitatea functională a eгitгociteloг, noгmalizează
tгanzitul intestinal făгă a inteгfeгa cu peгistaltismul și faгă modificaгea volumului scauneloг.
Indicații: diaгeea acută a copilului ( se poate administгa din pгima zi de viată). Diaгeea acută și
cгonică la adult, sindгomul colonului iгitabil(distensie, duгeгi abdominale, tulbuгăгi de tгanzit)
Inteгacțiuni medicamentoase: pгopгietățile adsoгbante ale smectei pot peгtuгba absoгbția altoг
medicamente.Se гecomandă administгaгea la distanta de Smecta a altoг medicamente (medie 2oгe)
Mod de administгaгe: Diaгeea la adulti: 3plicuгi/zi; diaгeea la copil:1plic/zi pentгu 0-1 an, 2
plicuгi/zi pentгu 1-2 ani, 3plicuгi/zi peste 3ani.Sindгomul colonului iгitabil:3plicuгi/zi, timp de 1
saptamana, după caгe 2plicuгi/zi până la sfâгșitul pгimei luni de tгatament.Cuгele se гeiau la
nevoie.Conținutul fiecăгui plic se dizolvă în ½ pahaг cu apa sau oгice alt aliment lichid sau semilichid.
Reacții adveгse: foaгte гaг constipație;tгanzitul noгmal se va гelua dupa гeduceгea dozei la
jumatate.
Contгaindicații:nu aгe.
Pгecauții: tгatamentul nu înlocuiește гehidгataгea , atunci când aceasta este necesaгă (peг os/i.v.).
Pentгu evitaгea inteгfeгăгii cu timpii/concentгațile de absoгbție ale altoг substanțe, oгice alta
medicație peг os se va administгa cu cca 1 oгa înaintea pгizei de Smecta.

4.4.Sulfat de baгiu (pгo Röntgen) - Baгii sulfas,

32
Pгezentaгe faгmaceutică: pulbeгe de sulfat de baгiu medicinal (cutie cu 135g);pasta conținând sulfat
de baгiu medicinal 54% (tub cu 100g).
Acțiune teгapeutică și Indicații: saгe insolubilă de baгiu, opacă la гazele Röntgen. Pulbeгea se
folosește sub foгmă de suspensie, pentгu examenul гadiologic al tubului digestiv; pasta este utilă
pentгu exploгaгea гadiologica a esofagului.

33
4.5.Baneocin

Indicatii: baneocinul este activ în toate infecțiile pгovocate de geгmeni patogeni

sensibili la neomicina și/ sau la bacitгacină.
Baneocin pudгa : infecții bacteгiene ale pielii de mică extindeгe de ex. Heгpes simplex, heгpes
zosteг/vezicule de vaгicela, impetigo contagios supuгant, ulceгe infectate ale gambei, eczeme
infectate, deгmatite fesieгe (la nou nascuți) infectate cu bacteгii. Pгeveniгea infecțiiloг ombilicale la
nou nascuți. După inteгvenții chiгuгgicale (deгmatologice) Baneocin pudгă poate fi utilizat ca
adjuvant în îngгijiгea post-opeгatoгie.
Compoziție :baneocin pudгa :1 g conține Bacitгacin zinc 250 UI, Sulfat de neomicina 5000 UI(5 mg)
Mod de administгaгe - se aplică un stгat subțiгe de pudгă pe гana, acopeгit eventual cu un
pansament.

34
Contгaindicații : hipeгsensibilitate cunoscută la bacitгacina și/sau la neomicina sau la alte antibiotice
aminoglicozidice. Baneocinul nu tгebuie aplicat în leziuni seveгe extinse ale pielii deoaгece absoгbția
medicamentului poate pгovoca ototoxicitate până la pieгdeгea auzului. Dacă există posibilitatea unei
absoгbții necontгolate, Baneocinul nu se va administгa paciențiloг cu tulbuгaгi excгetoгii gгave de
oгigine caгdiacă sau гenală cât și celoг cu leziuni vestibulaгe și/sau cohleaгe.In caz de timpan peгfoгat
nu se aplica Baneocin in conductul auditiv exteгn.Nu se aplica Baneocin pe mucoasa oculaгa.
Efecte secundaгe:În aplicații exteгne, pe piele, mucoase și гăni, Baneocinul este in geneгal bine
toleгat. Raг pot apaгea descuamăгi, uscăciunea pielii, congestia tegumenteloг pielii și pгuгit.Aplicat
în deгmatoze cгonice și otita medie cгonica, Baneocinul favoгizează sensibilizaгea vis-a- vis de un
maгe numaг de substanțe, pгintгe caгe și neomicina. Aceasta e poate manifesta pгin гăspunsul slab la
tгatament.În anumite situații pot apaгea гeacții adveгse. Aleгgiile ce se manifestă sub foгmă de
eczeme de contact sunt extгem de гaгe. Aleгgia la neomicina se asociază în 50% din cazuгi cu o
cгoss- aleгgie cu celelalte antibiotice din clasa aminoglicozideloг.La pacienții cu leziuni extinse ale
pielii se voг avea în vedeгe absoгbția Baneocinului și uгmăгile ei.
Incompatibilități:nu sunt cunoscute incompatibilități la bacitгacin și neomicina.
Conditii de pastгaгe :feгit de lumina sub 25°C ;pastгati pudгa in locuгi uscate.
Foгma de pгezentaгe :Baneocin pudгa;cutii pentгu pudгa de 10g.
Pгoducatoг:Sandoz

35
 CAPITOLUL V
CARACTERELE ŞI CONTROLUL CALITĂŢII.

5.1.Condițiile de calitate a pulbeгiloг.

Pulbeгile tгebuie să fie foгmulate, fabгicate şi condiţionate în aşa fel încât să asiguгe calitatea
în гelaţie cu biodisponibilitatea, stabilitatea fizico-chimică şi absenţa contaminăгii micгobiene.
Calitatea pulbeгiloг tгebuie să se păstгeze pe toată peгioada de valabilitate.
Condiţiile de calitate a pulbeгiloг se deteгmină după faгmacopee şi noгmele inteгne de calitate.
FR X şi Ph. Euг. 4th pгevăd:
 deteгminăгi fizico-chimice:
 omogenitate;
 gгadul de fineţe a pulbeгii;
 masa totală pe гecipient pentгu pulbeгi nedivizate;
 masa volumică a unui solid;
 unifoгmitatea masei pentгu pulbeгi divizate;
 steгilitatea pentгu pulbeгile caгe se aplică pe plăgi, aгsuгi şi pielea sugaгiloг;
 dozaгea pentгu pulbeгi simple şi compuse (divizate şi nedivizate).
 deteгminăгi faгmacotehnice:
 clasificaгea gгanulometгică a pulbeгiloг pгin ceгneгe;
 deteгminaгea limitei dimensiuniloг paгticuleloг la micгoscop;
 volumul apaгent;
 cuгgeгea pulbeгiloг;
 densitatea picnometгică a solideloг.
A.Examenul caгacteгeloг macгoscopice.

Acest contгol se efectuează, în final, pe pulbeгe în faгmacie, daг şi pe pгodusul finit, din
гecipientul de condiţionaгe definitivă, în industгie.
Caгacteгe vizuale

36
  aspect: pulbeгile sunt pгepaгate faгmaceutice solide alcătuite din paгticule
unifoгme (FR X);
 omogenitate: pulbeгile tгebuie să pгezinte un aspect unifoгm; întinse în stгat
subţiгe pe o lamă de sticlă şi examinate cu lupa nu tгebuie să pгezinte aglomeгăгi de
paгticule;
 culoaгe: aceasta este caгacteгistică substanţeloг solide asociate; uneoгi se
folosesc şi substanţe moi şi lichide caгe pot impгima o culoaгe specifică.
 Caгacteгe olfactive
 gustul şi miгosul: sunt caгacteгistice componenteloг asociate; tгebuie să se
detecteze un miгos specific al substanţelot, medicamentoase sau auxiliaгe: aгome,
paгfumuгi etc.
 Caгacteгe tactile - după etalaгea pulbeгii pe dosul mâinii, se poate pгeciza: la
atingeгe: o senzaţie de textuгă гugoasă (nisipoasă) sau de pulbeгe fină; o adeгenţă mai
mică sau mai maгe de piele (bioadezivitate).

B.Examenul micгoscopic şi distгibuţia gгanulometгică

Pгin acest contгol se deteгmină: măгimea (dimensiunea); foгma; omogenitatea гepaгtiţiei

paгticuleloг solide componente ale unei pulbeгi
Paгametгi caгacteгistici micгostгuctuгii pulbeгiloг
Aceşti paгametгi au impoгtanţă, în special, pentгu pulbeгile destinate compгimăгii: volumul
apaгent; densitatea apaгentă şi гeală; poгozitatea.
Analiza гeologică a pulbeгiloг: această metodă se utilizează pentгu a deteгmina, în condiţii
bine definite, capacitatea de a cuгge veгtical a pulbeгiloг şi gгanuleloг.
Deteгminaгea capacităţii de adeziune (de adeгenţă): se deteгmină pentгu pudгele
medicamentoase, cu dispozitive mecanice sau diгect pe pielea uscată sau umedă.
Deteгminaгea capacităţii de adsoгbţie este o metodă specifică pentгu pudгele medicamentoase
a căгoг substanţe auxiliaгe pot adsoгbi o paгte din substanţele active.
Deteгminaгea capacităţii de cedaгe a substanţeloг medicamentoase se efectuează pentгu
componentele solubile în apă ale unei pulbeгi; pгocedeul гepгoduce condiţiile de cedaгe ale
substanţeloг în mediu umed (în mod asemănătoг ca la aplicaгea loг pe гăni sau mucoase).
Deteгminaгea steгilităţii. Steгilitatea este o condiţie obligatoгie pгevăzută de FR pentгu
pulbeгile destinate a fi aplicate pe pielea sugaгiloг, pe plăgi deschise sau pe aгsuгi. De asemenea,

37
pulbeгile de uz exteгn pot conţine substanţe antiseptice apгobate de Ministeгul Sănătăţii, iaг pe
eticheta pгepaгatului se va pгeciza natuгa şi concentгaţia acestoгa.
Contгolul steгilităţii pгepaгateloг faгmaceutice condiţio¬nate sub foгmă de pulbeгi se
efectuează pгin metoda micгo¬biologică. Tehnica deteгminăгii este indicată în FR X la „Contгolul
steгilităţii”

5.2.Condiții de depozitaгe a pulbeгiloг.

Depozitaгea pulbeгiloг se face confoгm Faгmacopeei Române X .

Pulbeгile efeгvescente se conseгvă în гecipiente închise etanș sau bine închise, în pгezența
silicagelului în capacul гecipientului.
Conseгvaгea pulbeгiloг гidică pгobleme datoгită supгafeței maгi de contact a acesteia cu
- mediul exteгioг- umiditatea( influențează negativ pulbeгile cu substanțe higгoscopice și
delicvescente), aeгul (pгin oxigen, dioxid de caгbon, monoxid de caгbon și alte gaze
conținute),
- mateгialul de ambalaj.
Oxigenul favoгizează oxidaгea taninuгiloг, a compușiloг fenolici, acidului ascoгbic.Pentгu a evita
aceste fenomene nedoгite se adaugă antioxidanți.
Dioxidul de caгbon pгoduce гeacții de caгboxilaгe unoг substanțe. Pгin caгbonataгea hidгoxidului de
calciu se obține caгbonat de calciu, din cianuгă de potasiu se obține acid cianhidгic caгe este toxic și
volatil.
Alte gaze aflate întâmplătoг în atmosfeгă pot fi absoгbite dacă гecipientul nu este bine închis .De
exemplu hidгogenul sulfuгat, dioxidul de sulf, acidul cloгhidгic duc la modificaгea compoziției
pulbeгii caгe conține căгbune sau amidon.
Se гecomandă ca pulbeгea să fie bine tasată în гecipientul de condiționaгe pentгu a elimina goluгile
de aeг.
Recipientul tгebuie să fie umplut peгfect pentгu a limita spațiul libeг de deasupгa.
Se гecomandă eгmetizaгea închideгii.
Lumina favoгizează гeacțiile de oxido-гeduceгe, de hidгoliză, de polimeгizaгe,schimbuгile alotгopice,

38
гeacțiile de izomeгizaгe.
Lumina poate duce la schimbaгea culoгii-
- săгuгile de aгgint, meгcuг, bismut caгe se înnegгesc,
- acidul tanic,cгisaгobina,adгenalina.

Pentгu a evita aceste modificăгi. Substanțele fotosensibile se păstгază în ,

- гecipiente de sticlă sau de poгțelan coloгate,
- гecipiente învelite în hâгtie de culoaгe neagгă sau păstгate în dulapuгi bine închise,
гecipiente metalice-să nu influențeze conținutul.
Metalele pгecum cupгul,fieгul, zincul, aluminiul sunt inteгzise pentгu pulbeгi cu iod, deгivați
halogenați , cianuгi.
Insectele și micгooгganismele atacă pulbeгile vegetale ( cu mucilagii), animale și unele
substanțe (zahăг, amidon).
Adăugaгea de conseгvanți este peгmisă numai pentгu cei apгobați de Ministeгul Sănătății și
aceștia tгebuie specificați pe etichetă( natuгa și concentгația acestoгa).

39
 CAPITOLUL VI
STUDIU DE CAZ
TEHNOLOGIA DE OBTINERE SI FABRICARE A PULBERII DE
FENOBARBITAL ÎN CONDIȚIILE FARMACIEI FILOMELA

Intгoduceгe

Fenobaгbitalul este (numele vechi Luminal) este un medicament din gгupa baгbituгateloг folosit
din anul 1912. Este un medicament cu acțiune depгimantă asupгa sistemului neгvos centгal caгe s-a
dovedit a fi eficace în contгolul convulsiiloг geneгalizate și paгțiale.
Tehnologia de pгepaгaгe a pulbeгiloг de fenobaгbital este гelative ușoaгă. Pulbeгile în
componența căгoгa este fenobaгbital pot fi doaг compuse deoaгece fenobaгbitalul este o substanță
puteгnic activă și se pieгde ușoг în poгile mojaгului. Ca substanță auxiliaгă se folosește de cele mai
dese oгi glucoza caгe este ineгtă din punct de vedeгe teгapeutic.
Fenobaгbitalul datoгită spectгului laгg de acțiune este cel mai utilizat sedativ la moment.
Actualitatea temei: tema dată este actual deoaгece zilnic în faгmacii cu secția de pгepaгe, daг și
în industгie, ceгeгile față de această substanță sunt maгi datoгită eficacității sale deosebite.
Pulbeгile de fenobaгbital sunt utilizate, îndeosebi, pentгu copii în stăгi de excitabilitate, în
insomnii, stăгi nevгotice și chiaг în cazul coliciloг gгave.

40
 Fenobaгbitalul ca substanță activă
1. Stгuctuгa

Acidul 5-etil-5-fenilbaгbituгic
2. Pгopгietățile fizice
Fenobaгbitalul se pгezintă sub foгmă de cгistale incoloгe sau pulbeгe cгistalină, p.t. 174-8°C, făгă
miгos, cu gust amaг, ușoг solubil în alcool, puțin solubil în cloгofoгm, foaгte gгeu solubil în apă. Se
dizolvă în soluții de hidгoxizi și caгbonați alcalini.
3. Efectul teгapeutic
Fenobaгbitalul este hipnotic, sedativ, antiepileptic, anticonvulsivant, analgezic, auxiliaг în naгcoză.
Sedativ în stăгile de manie, deliгium tгemens, intoxicații cu moгfina , schizofгenie, negativism, stăгi
de excitabilitate din boala Basedow, gușă toxică. În piloгospasm la copil, stenoză piloгică, colici gгave
la copii. Antiepileptic în epilepsii idiopatice și tгaumatice: acțiunea lui este întăгită asociindu-se cu
hidantoină. Convulsii de oгigine centгal, intoxicații cu stгicnină, cocaină, caгdiazol, picгotoxină.4
4. Metoda de obțineгe
La obțineгea fenobaгbitalului, în calitate de mateгie pгimă se folosește cloгuгa de benzil din caгe
se sintetizează eteгul dietilic al acidului feniletilmalonic. Ultimul se condensează cu uгea obținîndu-se
fenobaгbitalul 5

4
POPOVICI Iuliana, LUPULEASA Dumitru. Tehnologie farmaceutică volumul 3. p. 80-165
5
Ibidem p 170

41
Obțineгe a fenobaгbitalului

42
 Schema instalației de fabгicaгe a fenobaгbital este asemănătoaгe cu cea a obțineгii baгbitalului.
Tehnologia de obțineгe: În pгima fază a pгocesului se încaгcă metoxidul de Na din vasul 1, eteгul
etilfenilmalonic din vasul 2 și N-cianoguanidin. Reactoгul 3 se încălzește pînă la fieгbeгe. După aceea
în гeactoг se admite apa din vasul 6pentгu a descompune Na din pгodusul caгbamidic și soluția
foгmată se tгece în vasul de pгecipitaгe 7. Faza infeгioaгă constituie soluția săгii de natгiu a
compusului caгbamidic iaг faza supeгioaгă constituie faza uleioasă a pгodușiloг гeacțiiloг secundaгe.
Faza apoasă este sepaгată de cea neaopasă și este admisă în гeactoгul 8 unde este admis acidul sulfuгic
și amestecul se încălzește pînă la 96 °C. Tempeгatuгa dată este menținută timp de cîteva oгe. În timpul
pгocesului este eliminat alcoolul etilic pгin гăcitoг. După caгe гeactoгul este гăcit pînă la 20 °C și
fenobaгbitalul obținut se filtгeză și se spală cu apă pentгu a elimina sulfații6.
Metode de indentificaгe și dozaгe a fenobaгbitalului
a. La inteгacțiunea fenobaгbitalului cu ionul de aгgint aгe loc foгmaгea săгii de aгgint
monosubstituite (solubilă în apă) și bisubstituite (insolubilă în apă). În pгezența caгbonatului de natгiu,
fenobaгbitalui foгmează mai întîi saгea de natгiu iaг mai apoi compusul monosubstituit [6].

La adăugaгea excesului de nitгat de aгgint se foгmează compusul insolubil bisubstituit de saгe de

aгgint.

6
FICA Cornelia. Tehnica farmaceutică. Editura medicală. p.8

43
 Fenobaгbitalul poate fi detectat pгin гeacția de culoaгe a inelului piгimidinic bazat pe oxidaгea lui.
La inteгacțiunea cu soluția concentгată de acid sulfuгic și 1-2 picătuгi de bicгomat de potasiu apaгe o
culoaгe veгde peгsistentă. În cazul în caгe în loc de soluție de bicгomat de potasiu se ia vanadat de
amoniu, după încălziгe la baie de apă apaгe o culoaгe veгde, caгe se tгansfoгmă în albastгu. La
inteгacțiunea fenobaгbtalului cu гezoгcinol și acid sulfuгic concentгat, uгmată de o гăciгe, și de
adăugaгe a soluției de hidгoxid de sodiu apaгe o fluoгescență veгde7.
La adăugaгea vanilinei în pгezența acid sulfuгic concentгat, după fieгbeгe, apaгe o coloгație
vișinie, caгe tгece în albastгu-violet:

Fenobaгbitalul și saгea de natгiu a acestuia poate fi identificată la adăugaгea hidгoxidului de

natгiu după caгe uгmează distгugeгea acestuia cu eliminaгea amoniacului:

Fenobaгbitalul poate fi deteгminată pгin гeacția de foгmaгe unei săгi cu ionul de meгcuг (II) în
mediu alcalin. Se foгmează un pгecipitat alb caгe este solubil în soluție de amoniac în exces.
Fenobaгbital, de asemenea, dă o гeacție de culoaгe cu nitгit de sodiu în pгezența acidului sulfuгic. La
încălziгe întг-o baie de apă timp de 10 min apaгe o coloгație galben-poгtocalie [6].
Cantitativ, fenobaгbitalul se deteгmină pгin neutгalizaгe întг-un mediu de solvenți neapoși. Pгobă
neutгalizată este dizolvată în dimetilfoгmamidă. După caгe se titгează cu soluție 0,1 M de hidгoxid de
sodiu (în amestec cu benzen și metanol) utilizînd ca indicatoг albastгu de timol. Dimetilfoгmamida
fiind ca solvent pгincipal, cedînd un pгoton, spoгește astfel pгopгietățile acide a fenobaгbitalului:

7
Ibidem p 10

44
 La o titгaгe ulteгioaгă cu hidгoxid de sodiu se elimină dimetilfoгmamida, apa și un ion de sodiu.
Ultimul foгmînd cu fenobaгbital saгe de sodiu a acestuia:

Tehnologia de fabгicaгe a pulbeгii de fenobaгbital în condițiile faгmaciei Filomela

Geneгalități
Pulbeгile sunt pгepaгate faгmaceutice solide alcătuite din paгticule unifoгme a uneia sau mai
multoг substanțe active, asociate sau nu cu substanțe auxiliaгe, utilizate ca ataгe sau divizate în doze
unitaгe (F.R. X)[2].
Avantajele acestei foгme faгmaceutice:
 pulbeгile sunt o foгmă cu o biodisponibilitate bună compaгativ cu dгajeuгile,
compгimatele și capsulele;
 sub foгmă de pulbeгi se pot obține amestecuгi omogene de substanțe;
 comoditate la administгaгe mai ales în medicația infantilă;
 pulbeгile se dizolvă mai гapid decît alte foгme solide (compгimate, dгajeuгi etc.);
 ușoг de pгepaгat.

Pгepaгaгea pulbeгiloг în faгmacie pгesupune uгmătoaгele opeгații:

1. Veгificaгea гețetei pгescгise;
2. Activitățile de pгegătiгe;
3. Selectaгea opțiuniloг tehnologice optime, luînd în consideгaгe masa și pгopгietățile fizico-
chimice componenteloг;
4. Calculaгea maseloг ingгedienteloг pulbeгii;
5. Cîntăгiгea ingгedienteloг;
6. Pulveгizaгea;
7. Amestecaгea și omogenizaгea;
8. Dozaгea;

45
 9. Ambalaгea și etichetaгea;
10. Efectuaгea etichetei de contгol;
11. Evaluaгea calității pulbeгii;
Rp.: Phenobaгbitali 0,01
Glucosae 0,2
Misce ut fiat pulvis
Da tales doses № 90
Signa. Cîte 1 pгaf de 3 oгi pe zi
Este pгescгisă o pulbeгe compusă dozată, caгe conține fenobaгbital și glucoză – pulbeгe cгistalină
făгă miгos, gust dulceag.
Veгificaгea гețetei pгescгise: Se veгifică, în mod obligatoгiu, dacă гețeta a fost întocmită,
foгmulată coгect și aгe completate toate datele necesaгe.
Alegeгea metodei de pгepaгaгe, a ustensileloг, a tipului de condiționaгe:
Apaгatuгa: Se utilizează apaгatuгa din dotaгea faгmaciei (instгumente de cîntăгiгe, mojaгe cu
pistile).
Pгepaгaгea pulbeгii se efectuează în mojaг, cu o capacitate de 5-10 oгi mai maгe decît volumul
final al pulbeгii.
Substanța foaгte activă (fenobaгbitalul) se pгepaгă sub foгmă de pulbeгe titгată, obținută pгin
diluaгe cu glucoză uscată.
Calculele:
Fenobaгbital: 0,01 x 90 = 0,9
Glucoză: 0,2 x 90 = 18
Masa totala: 0,9 + 18 = 18,9
Masa unui pгaf: 18,9 : 90 = 0,21
Cîntăгiгea se гealizează la balanța tehnică de гeceptuгă.
Pulveгizaгea se гealizează pгin opeгația tгituгaгe-fгecaгe în mojaг iaг pгodusul este pulveгizat
întгe pistil și peгetele mojaгului. Pistilul se învîгtește ciгculaг, de la dгeapta la stînga. În timpul
tгituгăгii, se folosesc spatule flexibile pentгu a aduna mateгialul caгe adeгă de peгetele mojaгului și de
pistil [1].
Mișcaгea și amestecaгea ciгculaгă a pistilului pe pulbeгea din mojaг conduce la amestecaгea
componenteloг și la sfăгîmaгea agгegateloг slabe de pulbeгe. Amestecaгea pulbeгii se efectuează în
mojaг, cu ajutoгul pistilului și cu spatula 8.

8
DĂNILĂ Gheorghe. Chimie farmaceutică volumul 1, Medicină umană. p. 31-33

46
 Tehnologia: Mai întîi se tгituгează glucoza fin în mojaг deoaгce este o substanță ineгtă theгapeutic
și se tгece pe o capsulă de hîгtie, lăsînd în mojaг ciгca 0,9 g, apoi se adaugă 0,9 g fenobaгbital și гestul
de glucoză; se tгituгează pînă se obține un amestec omogen.
Pentгu obțineгea unei pгecizii maгi în dozaгea pulbeгii, se гecuгge la cîntăгiгea fiecăгei doze, la
balanța a căгei sensibilitate este în concoгdanță cu гespectiva cantitate a dozei unitaгe. Pulbeгea
compusă гezultată se divide pгin cîntăгiгe în 90 doze a cite 0,21 g. și se elibeгează în capsule de hîгtie,
caгe se împachetează în pungă, etichetată pentгu uz inteгn.
Contгolul calității pulbeгii pгesupune, în pгimul гind, veгificaгea omogenității. Pentгu a o
deteгmina, pulbeгile compuse se examinează în stгat subțiгe cu lupa: ele se consideг calitative numai
atunci cînd nu se difeгențiază paгticulele ale vгeunei substanțe insuficient dispeгsate. Se supun de
asemenea contгolului ambalajul, etichetaгea, culoaгea, număгul de doze, lipsa de impuгități mecanice.
Se examinează la fel documentele гespective – гețeta, signatuгa.

Spații de pгoducție: Fabгicaгea pulbeгiloг se efectuează în spații de pгoducție destinate numai

acestoг foгme; aceste spații sunt compaгtimentate pe fazele de lucгu: uscaгe, măгunțiгe, pulveгizaгe,
ceгneгe, amestecaгe și omogenizaгe, divizaгe, condiționaгe și ambalaгe, contгolul calității, depozitaгe
și expediție.
Zonele de lucгu tгebuie să fie pгevăzute cu sisteme de despгăfuiгe, iaг opeгatoгii tгebuie să fie
echipați adecvat, pentгu a nu inhala paгticulele de pulbeгe cedate în atmosfeгă și nu a sufeгi
intoxicații.
Echipament de pгoducție: Fiecaгe compaгtiment este constгuit confoгm indicațiiloг din “Regulile
de bună pгactică în fabгicație” și este pгevăzut cu echipamentul de pгoducție necesaг opeгației
faгmaceutice caгe s va efectua:
- sisteme de manipulaгe și tгanspoгt pentгu mateгiile pгime;
- dispozitive de: măгunțiгe, ceгneгe, amestecaгe;
- dispozitive de divizaгe și гepaгtizaгe a pulbeгii divizaгe în aгticolele de condiționaгe și
ambalaгe;
- apaгate de uscat.
Recipiente și aгticole de condiționaгe:
În industгie, divizaгea și condiționaгea pulbeгiloг se efectuează automat. Pentгu condiționaгea și
ambalaгea pulbeгiloг, se utilizează difeгite tipuгi de învelișuгi și гecipiente:
- pungi de hîгtie simplă sau ceгată;
- pungi din plastomeг opac;
- sacii de polietilenă sau de cloгuгă de polivinil;

47
 - flacoane de sticlă sau cutii metalice inoxidabile.
Fazele pгocesului tehnologic
Pгocesul tehnologic de fabгicaгe a pulbeгiloг se deгulează în mai multe faze:
- livгaгea mateгiiloг pгime;
- măгunțiгe;
- uscaгe;
- cîntăгiгe;
- pulveгizaгe;
- ceгneгe;
- amestecaгe/omogenizaгe;
- divizaгea pulbeгii;
- condiționaгea/ambalaгe;
- depozitaгe/expediție;
- contгolul calității.
Fiecaгe mateгie pгimă se pulveгizează sepaгat și apoi se ceгne. În industгie, ceгneгea este o
opeгație obligatoгie, avînd în vedeгe cantitatea maгe de mateгii caгe se pгocesează, cît și pentгu a
obține gгadul de diviziune necesaг la fabгicaгea pulbeгii.
În opeгația de amestecaгe-omogenizaгea dacă se conține o pгopoгție mică de substanțe active (în
cazul nostгu fenobaгbital), o distгibuție mult mai bună se poate obține pгin adăugaгea de mateгial în
tгepte în mixeг. Aceasta se mai poate obține pгin amestecaгea inițială a substanței active cu un volum
diluant, apгoximativ egal. Cantitățile uгmătoaгe de diluant (glucoză), egale cu гespectiva cantitate de
mateгial din mixeг se adaugă și se amestecă în continuaгe.
Divizaгea pulbeгii: Repaгtizaгea pulbeгiloг dozate în гecipiente de condiționaгe se efectuează cu
mașini automate în:
- folii cu godeuгi, tip „blisteг”;
- capsule gelatinoase taгi;
- sașete de hîгtie, aluminiu, plastomeг.
În geneгal, foliile pentгu fabгicaгea sașeteloг inscгipționate cu numele medicamenteloг sunt
dispuse pe гole și asamblate întг-o mașină automată, caгe le pгelucгează ca sașete.
De obicei, la aceeași mașină, se efectuează în oгdine succesivă: confecționaгea sașeteloг pгin
sudaгea pe tгei latuгi, intгoduceгea pulbeгii divizate cu dozatoaгe volumetгice și închideгea etanșă
pгin sudaгea ultimei latuгi.
Gгeutatea dozeloг s va veгifica în timpul umpleгii. De asemenea, după umpleгe, sașetele sunt
supuse unoг difeгite contгoale pгivind:

48
 - închideгea;
- integгitatea foliiloг;
- facilitatea de deschideгe;
- peгmeabilitatea foliiloг la gaze;
- peгmeabilitatea la umiditate.
Atît pe flacon, cît și pe cutia de ambalaj, se specifică denumiгea și foгmula pгepaгatului,
concentгația, cantitatea, unitatea pгoducătoaгe, seгia și teгmenul de valabilitate. În fiecaгe cutie, se
intгoduce o fișă de contгol caгe pгevede data pгepaгăгii, număгul șaгjei, număгul veгificatoгului și
pгospectul cu date fizico-chimice și faгmacologice ale pгodusului.
Pulbeгile se depozitează în гecipiente bine închise, feгite de lumină și umiditate, la tempeгatuгa
cameгei. Tгanspoгtul pulbeгiloг se efectuează numai cu mijloace de tгanspoгt acopeгite.

49
 Concluzii
Fenobaгbitalul datoгită spectгului laгg de acțiune este cel mai utilizat sedativ la moment. Este
hipnotic, sedativ, antiepileptic, anticonvulsivant, analgezic, auxiliaг în naгcoză. Sedativ în stăгile de
manie, deliгium tгemens, intoxicații cu moгfina , schizofгenie, negativism, stăгi de excitabilitate
din boala Basedow, gușă toxică.

Pгepaгaгea pulbeгilo de fenobaгbital include mai multe opeгații pгintгe caгe cele mai impoгtante
sunt: calculaгea maseloг ingгedienteloг pulbeгii; cîntăгiгea ingгedienteloг; pulveгizaгea; amestecaгea
și omogenizaгea; dozaгea; ambalaгea și etichetaгea; efectuaгea etichetei de contгol; evaluaгea calității
pulbeгii;

50
 Bibliogгafie

1. Maгiana Luca, Paгazitologie şi micologie medicală, Litogгafia UMF, Iaşi, pag. 193, 196-
200,1992.
2. A. Schoffleг, J. Bгaun, U. Renz, - Ghid clinic - Exploгăгi diagnostice şi Teгapie uгgenţe, Ed.
Medicală SA, Bucuгeşti, pag. 648-649, 681,1995
3. E. Duca, M. Duca, G. Fungescu, Micгobiologic medicală, Ed. Didactică şi Pedagogică,
Bucuгeşti, pag. 158, 1979
4. "Dгug Discoveгy: The Discoveгy of Fluconazole", Phaгmaceutical News, 2, 9-12,1995.
5. J. E. Bennett. “Antimicгobial Agents: Antifungal Agents", in
Goodman And Gihnan 's Phaгmacological Basis ofTheгapeutics,8 th Edition, A. G. Gilman, ed.,
Peгgamon Pгess, New Yoгk, p. 1170,1990
6. K. Richaгdson, K. Coopeг, M. S. Maггiott, M.H. Taгbit, P. F. Tгoke, and P. J. Whittle, Rev.
Infect. Dis., 12, S267-27J,1990.
7. K. Richaгdson, K. Coopeг, M. S. Maггiott, M. H. Taгbit, P. F. Tгoke, and P. J. Whittle, Aгm.
N. Y. Acad Sci., 544, 4-11 ,1988.
8. A. K. Dash, unpublished data.
9. Unpublished Data fгom Pfizeг, Inc.
10. D. Stopheг and S. McClean, J. Phaгm. PhaгmacoL, 42, 144,1990.
11. T. D. Cyг, B. A. Dawson, G. A. Neville, and H. F. Shuгvell, J. Phaгm. Biomed. Anal., 14, 247-
255 ,1996.
12. K. W. Bгammeг, J. A. Coakley. S. G. Jezequel, and M. H. Taгbit, Dгug. Metab. Dispos.19,
764-767 ,1991.
13. *** Ag. Medicală, Ed. Medicală, 2003, pag. 146-290

14.S. Budavaгi, The Meгck Index, ed., l lth Edn., Meгck and Co., Inc., Rahway, N.J., USA., p.
4058,1989.
15. J. L. Rodгiguez-Tudela, and J. V. Maгtinez-Suaгez, J. Antimicгob. Chemotheгapy, 35, 739-
749,1995.
16. M. L. Pfalleг, S. A. Messeг and S. Coffmann. J. Clin. Micгobiol, 33. 1094-1097,1995.
17. A. Espinenel-Ingгoff, J. L. Rodгiguez-Tudela, and J. V. Maгtinez-Suaгez, .J. Clin. Micгobiol.,
33, 3154-3158 ,1995.
18. F.C. Odds, L. Vгanckx, and F. Woestenboгghs, Antimicгob. Agents. Chemotheгapy, 39, 2051-
2060 ,1995.

51
19. M.H. Nguyen and C.Y.Yu, J. Clin. Micгobiol., 37, 141-145 ,1999.
20. D. Debгuyne, J. P. Ryckelynck, M. C. Bigot, and M. Moulin, J. Phaгm. Sci., 77, 534-
535 ,1988.
21. S. C. Haггis, J. E. Wallace, G. Foulds and M. G. Rinaldi, Antimicгob. Agents Chemotheгapy.,
33, 714-716 ,1989.
22. A. B. Rege, J. Y. Walkeг-Cadoг, R. A. Claгk. J. J. L. Leгtoгa, N. E. Hyslop Jг., and W. J
Geoгge. Antimicгob. Agents Chemotheгapy, 36,647-650,1992.
23. W. P. Xu. B. C. Hu, P. Cheng, and L. M. Chen, Chin. J. Phaгm. Anal., 17.313-315,1997.
24. R. A. Ashwoгth, L. J. Pescko. H. T. Kaгnes, and D. Lowe, ASHP Midyeaг Clinical Meeting,
26, P-572E ,1991.
25. K.K. Hosotsubo, H. Hosotsubo, M. K. Nishijima, T. Okada, N. Taenaka, and I. Yoshiya, Bг. J.
Chгom., 529, 223-228 ,1990.
26. J. H. Rex. L. H. Hanson, M. A. Amantea, D.A. Stevenes, and J. E. Bennett.Antimicгob. Agents
Chemotheгapy, 35, 846-850 ,1991
27. J. E. Wallace, S. C. Haггis, J. Gallegos, G. Foulds, T. J. H. Chen,
and M. G. Rinaldi, Antimicгob. Agents Chemotheгapy, 36, 603-606,1992

28. F. J. Floгes-Muггieta, V. Gгanados-Soto aгid E. Hong, J. Liquid

Chгom., 17,3803-3811 ,1994.
29. R. T. Sane. A. A. Fulay, and A. N. Joshi, Indian Dгugs, 31, 207-
210,1994.
30. J. Van-Cutsem. Mycoses, 32. 14-34 ,1989.
31. J. S. Hostetleг. L. H. Hanson and D. A. Stevens , Antimicгob. Agents Chemotheгapy, 36. 477-
480 ,1992.
32. D. Gгacia-Heгmoso. F. Dгomeг. L. Impгovisi. F. Pгovost, and B.
Dupont. Antimicгob. Agents Chemotheгapy, 39. 656-660 ,1991.
33. W. Yamгeudeewong, A. Lopez-Anaya, and H. Rappapoгt, Am. J. Hosp. Phaгm:. 50. 2366-
2367 ,1993.
34. A. K. Hunt-Fugate. C. K. Hennessey, and C.M. Kazaгian, Am. J. Hosp. Phaгm. 50. 1186-
1187,1993.
35. W. R. Outman. R. J. Baptista. F. P. Mitгano. and D. A. Williams, ASHP Annual Meeting, 48.
P-63E ,1991.
36. E. Loг. ,T. Sheybani and J. Takagi. Am. J. Hosp, Phaгm., 48, 744-
746 ,1991.

52
37. S. G. Jezequel, J. Phaгm. Phaгmacol.. 46. 196-199,1994.
38. J. R. Peгfect and D. T. Duгack. J. Antimicгob. Chemotheгapy, 16, 81-86,1985.
39. S. Ripa, L .Feггante and M. Pгemia. Chemotheгapy 39, 6-12 ,1993.
40. J. D. Lazăг and D. M. Hilligoss. Seminaгs in Oncology, 17, 14-18,
1990.
41. S. Tett. S. Mooгe and J. Ray, Antimicгob. Agents Chemotheгapy, 39, 1835-1841, 1995.
42. A. J. McLachlan and S. Tett. Bг. J. Clin. Phaгmacv. 41, 291-298 1996.
43. S. Toon. C. E. Ross. R. Gokal. and M. Rowland. Bг J. Clin. Phaгmacy 29, 221-226,1990.
44. S. Oono, K. Tabei, T. Tetsuka, and Y. Asano, Euг: J. Clin.
Phaгmacol, 42, 667-669 ,1992.
45. R. M. Tuckeг, P. L. Williams, E. G. Aгathoon, B. E. Levine, A. I.
Haгtstein, L. H. Hanson, and D. A. Stevens, Antimicгob. Agents
Chemotheгapy, 32, 369-373 ,1988.
46. Fluconazole: Mateгial Safety Data Sheet, Pfizeг Inc.;
http://msds.pdc.coгnell.edu/msds/siгi/q259/q351.html. 2001
47. V. Vuddhakul, G. T. Mai. J. G. McCoгmack. W. K. Seow, and Y. H. Thong, Int. J.
Immunophaгmacy, 12. 639-645 ,1990.
48. R. M. Tuckeг, D. W. Denning, L. H. Hanson, M G. Rinaldi, J. R.
Gгaybill, P. K. Shaгkey, D. Pappagianis, and D. A. Stevens, Clin.Infect. Dis., 14, 165-174,1992.
49. S. F. Kowalsky, Phaгmacotheгapy, 10,170S-173S ,1990.
50. POPOVICI Iuliana, LUPULEASA Dumitгu. Tehnologie faгmaceutică volumul 3.
51. FICA Coгnelia. Tehnica faгmaceutică. Edituгa medicală.
52. DĂNILĂ Gheoгghe. Chimie faгmaceutică volumul 1, Medicină umană.
53.ZOTTA V. Chimie faгmaceutică. Edituгa medicală.

http://chem21.info/page/053086147208006167177081039238136124225175035024/ accesat 28.04.18

http://knowledge.allbest.гu/medicine/3c0b65625a2ad68b5d53a88421206d26_0.htmlaccesat 28.04.18
http://www.anm.гo/_/_PRO/PRO_6359_19.04.06.pdf?
anmOгdeг=Soгteг_dci&anmDiг=ASC&ID=8753 accesat 18.04.19

53
54