Curs 1 PNF

Istoric și epidemiologia TB
De la marile descoperiri ale secolului XIX-XX
la marile provocări ale pandemiei COVID-19
Robert Koch (1843-1910)
24 martie 1882
 Robert Koch (1843-1910)

- a stabilit cauza bacteriană a mai multor boli

infecțioase
- a descoperit microorganismele care cauzează
– Antraxul (1876)
– Tuberculoza (1882)
– Holera (1884)
Pentru contribuțiile lui la studiul infecției TB, a
primit în 1905 Premiul Nobel pentru Fiziologie/
Medicină.
 Ziehl–Neelsen
• Paul Ehrlich (1854 – 1915)
• Colorația Gram, albastru de
metilen, ZN
• Bacteriologul Franz Ziehl
(1859–1926)
• Anatomopatologul Friedrich
Neelsen (1854–1898).
Varianta umană a Mycobacterium tuberculosis
bacilul Koch
Când a apărut tulpina ancestrală?
Deviație genetică MNT→ Relațiile evolutive între micobacteriile
selecționate și membrii Mycobacterium tuberculosis complex
 Agentul etiologic al TB = MTB

Sursa de infecție Contactul expus

eliminatoare de la infecția TB
bacili TB e bolnavul
Infecția cu MTB nu e unică ci multiplă în decursul vieții
Tuberculoza este o boală infectocontagioasă cu
transmitere interumană preponderent pe cale
respiratorie
 Epidemiologia clasică TB

Rezervor primar

Rezervor secundar

TB= boală
infectocontagioasă
Sursă de infecție-Căi de transmitere- Organism receptor
Filiațiunea cazurilor
Factori de risc exogeni & endogeni
 Revoluția tehnologică- 1998
GENOMUL MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS (MTB)

Genomul circular H37Rv a fost secvenţiat în Centrul Sanger

din Cambridge, în colaborare cu Institutul Pasteur din Paris.
 Epidemiologia moleculară

• Descoperirea unor markeri genetici adecvați pentru a

studia epidemiologia bolilor infecțioase în ultimele decenii
a condus la utilizarea unor termeni noi: epidemiologia
moleculară

• Tipizarea tulpinii MTB realizată în anii 90 a permis

dezvoltarea de tehnici moleculare pentru identificarea
MTB și a spectrului de rezistență
MTB – tehnici de genetică moleculară

Spoligotiparea

Tipaj MIRU VNTR

Analiza polimorfismului
lungimii fragmentelor
de restricție RFLP
 Filiațiunea genetică a MTB
• Amprentarea ADN-ului MTB, din ultimul deceniu, a
"relevat anumite piese din puzzle-ul" transmiterii
interumane a MTB
• van Soolingen (2000) și van Doom (2006).
 Contaminarea ocazională nu trebuie subestimată

În Olanda, amprentarea ADN-ului la nivel național – 1993-

1999 (Lambregts-van-Weezenbeek 2003, Sebek 2000, van
Soolingen 1999):
• toate culturile MTB de la cazurile index TB au fost
supuse metodei standard IS6110 de tipaj RFLP.

• 21% din cazuri (462/2206) aveau legături

epidemiologice de filiaţiune (link-uri epidemiologice),
Migrația, urbanizarea și revoluția industrială
• Globalizarea tuberculozei pe mapamond prin:
– progresie neuniformă a TB
– creștere a virulenței și patogenității MTB, cu forme severe
de îmbolnăvire,
– evoluție epidemică în Europa, și apoi în America de Nord și
de Sud, Asia, pentru a reveni în forță în Africa.
 Filogeografia MTB - Out & Back to Africa
Cauzele conservării genetice în rândul tulpinilor de MTB izolate în
zone cu prevalenţă crescută a TB - Africa ?
 Heterogenitatea genetică = existența concomitentă de multiple
populaţii derivate dintr-o singură tulpină MTB ancestrală afişează
o deviaţie genetică
 Selecția micobacteriilor proces dinamic
Determinismul contagiozității ?

Mathema B et al. Clin. Microbiol. Rev. 2006;19:658-685

 Chimiorezistența MTB

Rezistenţa apare ca expresie fenotipică a mutaţiilor

din genomul MTB care codifică zonele ţintă ale
drogurilor.

Mutaţiile care apar sunt în:

- regiunea rpoB (Rifampicină),
- regiunea katG şi inhA (Izoniazidă),
- embB (Etambutol),
- gyrA (Quinolone),
- rrs (Aminoglicozide, Capreomicină).
Familiile genotipice MTB chimiorezistente

• identificate pe baza a mai mulţi markeri genetici:

• familia Beijing (van Soolingen 1995),
• familia Haarlem (Kremer, 1999),
• familia 11 (Victor 2004),
• familia Manila (Douglas 2003),
• familia Delhi (Bhanu 2002),
• familia Camerun (Niobe-Eyangoh 2004),
• familia LAM latino-americano-mediteraneană,
• familia EAI Africa Orientală- India (Brudey 2006, Filliol
2002, Filliol 2003, Sola 2001).
 Genotipul Beijing
• Cel mai bine studiat ;

• Descris pentru prima oară în 1995 (van Soolingen 1995);

• Favorizează transmiterea interumană.

• Tulpinile aparţinând acestei familii genotip sunt extrem de bine

conservate din punct de vedere genetic, sugerând că răspândirea
acestei tulpini a început relativ recent.

• Genotipul e mai frecvent izolat la pacienţii tineri decât la vârstnici

(Anh 2000, Borgdorff 2003, Glynn 2006).

• Endemic în Asia de Est, SUA.

 În focare MDR-TB din New York au fost identificate și
ramuri evolutive ale familiei genotip Beijing:
• tulpinile W (Bifani 1996, Kurepina 1998).

Filogenia M. tuberculosis diferă semnificativ în multe zone

geografice ale lumii, nu se cunosc:

• dinamica structurii populaţiei micobacteriene şi

• cauzele de conservare genetică observată în rândul

tulpinilor de M. tuberculosis izolate în zonele cu
prevalenţă crescută a TB.
 MTB rezistent versus sensibil

• Sunt tulpinile rezistente la fel de transmisibile ca şi cele sensibile?

• Pornind de la cercetările istorice ale lui Mitchison, din anii '50

ai secolului al XX-lea, s-a demonstrat, la cobai, că o mare parte
a micobacteriilor INH rezistente au un grad mai redus de
virulenţă versus germenii sensibili (Mitchison, 1954).

• Studiile lui van Soolingen (2000) și van Doom (2006) au

evidențiat că transmiterea de micobacterii tuberculoase multi-
drug-rezistente (MDR) ar putea fi comparată cu cea a
tulpinilor cu sensibilitate păstrată la chimioterapicele
antituberculoase.
 Tulpinile 315 rezistente la INH

• În perioada 1993 ¬ 2002 , în Olanda, pe un lot de 8.332 pacienţi TB, au fost

determinate:
– profilurile de sensibilitate ale MTB la medicamentele antiTB şi
– transmisibilitatea tulpinilor izolate, cu ajutorul ADN-ului amprentat (van
Doom 2006).

• Au fost identificate 592 tulpini H rezistente, din care 323 au prezentat, în poziţia
aminoacizi 315 (315), o mutaţie a genei catalazei-peroxidază (katG).

• Tulpinile 315 rezistente la INH au avut un nivel înalt de chimiorezistenţă la INH

şi au fost asociate cu fenomenul MDR.

• Aşa cum a prezis Mitchison (1954), tulpinile INH-rezistente sunt mai puţin
transmisibile decât cele sensibile cu excepția tulpinilor 315 care au fost la fel de
frecvent transmise activ ca şi cele sensibile.
Prin amprentarea ADN, s-au identificat contaminări
încrucişate cu mai multe tulpini cu o frecvenţă considerabilă
(3-5%) raportată la culturile MTB pozitive, izolate în zone
geografice cu prevalenţă scăzută a TB.

În zone geografice, cu rate ˂10% din culturile bK inoculate,

au fost găsite eșantioane de spută pozitivă şi raportate
tulpini MTB multiple la aceeași persoană(de Boer, 2002).
 Heterogenitatea MTB
derivă din:

• Existența concomitentă de multiple populaţii

derivate dintr-o singură tulpină MTB
ancestrală afişează o deviaţie genetică;

• Infecţiile multiple (sau mixte) cu mai multe

tulpini de MTB
– nu trebuie să fie confundate cu reinfecţia
exogenă ?!
 Epidemiologia moleculară

• Tulpinile de MTB cu gene virulente cluster

(regiunea 50kb cromozomială) se transmit mai ușor
decât cele non-cluster (Camacho, 1999) sau dacă
sunt specifici sușelor MDR (Rosas, 2013) ?
 Cauzele selecției micobacteriene și apariției de
tulpini hipervirulente (1793 tulpini Beijing → W)

Tao Luo et al, PNAs vol 112, jun 2015

 Epidemiologia moleculară a Mycobacterium tuberculosis într-o țară cu
endemie crescută HIV-TB- Africa de Sud

• Analiza IS6110-based restriction fragment–length polymorphism

• Specimene de cultură M. tuberculosis obținute de la 467 pacienți cu

spute M(+) din Africa de sud, 2001-2005.

• 151 tulpini izolate (95 identificate în 26 familii, cu 54% clustering)

• Familia W-Beijing cu mare grad de diversitate (16 variante în 39 pacienți)

• HIV + TB W-Beijing sușe (P=.009) dar nu și cu fenomenul de clustering

(gene virulente cluster identificate în regiunea 50kb cromozomială).

Middelkoop K et al. J Infect Dis. 2009;200:1207-1211

Incidența TB în UE
Proporția cazurilor TB EP
Dinamica endemiei TB în România
 Incidența TB în România a scăzut dramatic în 1985
pe fondul măsurilor de prevenție și combatere
antiTB eficiente pe plan național

160 142.9
138.8 136.3
140
125.3
120 134.1 133.4 109.7
104.8
110 95.3
100 116.1 110.4 87.7 83.6
102.6 74.6 71.7
80 61 64.8 62.8
60 70 77.6

40 55.8 59.1

20

0
Incidență crescută a TB în România (62.8%ooo),
în anul 2017, ne situa pe locul I în UE
Incidența TB în România a scăzut dramatic în timpul
pandemiei COVID-19 datorită subdiagnosticării
 Endemia TB scade în 2020- pandemia COVID-19

o Tuberculoza (TBC) este o boală infecțioasă, una dintre principalele cauze ale morbidității umane, care se înscrie
în primele zece cele mai frecvente cauze ale deceselor la nivel mondial .
o Institutul Național de Pneumoftiziologie «Prof. Dr. Marius Nasta», organismul competent pentru
supravegherea tuberculozei în România a raportat în sistemul european TESSy – 7221 cazuri de tuberculoză
pentru anul 2020, cu 35% mai puține față de anul precedent.

Incidența globală în România în perioada 2002 – 2020 PNPSCT Baza națională de date TB actualizată ian.2021 și date pentru TESSy –
aug.2020
 Distribuția teritorială a incidenței
globale TB în România

PNPSCT - Baza Națională de Date TB actualizate pentru raportare ian. 2021

Incidența la copii 0-14 ani în România
Incidența TB la copii, 2017
Distribuția teritorială a TB la copii, în România

PNPSCT - Baza Națională de Date TB actualizate pentru raportare ian. 2019

 Mortalitatea TB în România

14

12 11.211.6 10.5
10 10.4 10.4 10.3
10 11.1 9.2
9.4 9.3 9.9 7.9 7.1 7.3
8
8.5 6.8
7.5 5.7 5.6
6 6.9 6.6 5.1 5 4.8
4.4
4
4.2 4.1
2

0
Proporția cazurilor coinfecție TB-HIV
 TB MDR pe județe
Baza Națională de date PNPSCT actualizată ȋn 31 mai 2019
Proporția cazurilor MDR-TB, 2017
Proporția cazurilor XDR-TB, 2017
 Transmiterea TB se autoîntreține

TB Caz Index

Caz TB
Contacţi TB

Cazuri TB
Proximitatea contactului TB crește riscul de
infecție al contacților
TB migratorie - TB de import
 Metoda de diagnostic a chimiorezistenței bK:
Antibiograma bk

Oana Arghir, Gilda Popescu- Are Primary MDR and XDR Tuberculosis a
New Version of Tuberculosis in Romania? Chest. 2014;146:914A
Riscul de infecție și boală la copiii
contacți ai bolnavilor cu MDR TB
Rezultatele terapeutice în
MDR TB pediatrică
 Concluzii
• DR =Fenomen insuficient cunoscut sau limitat ?

• Factorii care influențează transmisibilitatea MTB sunt insuficient

cunoscuți.

• Contagiozitatea MTB-MDR e problema generațiilor viitoare?

• Măsuri stricte de prevenire & control

• Diagnostic și tratament precoce cu regimuri adecvate,

 Evoluția TB în viitor
• Dinamica selecției micobacteriene și a diversității genetice

• Extensia tulpinilor hipervirulente

• Impactul infecțiilor multiple în plan individual și colectiv

• Profilul bacteriologic al tipului cluster/noncluster

• Impactul pandemiei COVID-19 asupra TB

Pacientul cu pneumonie COVID-19
 Pacientul COVID-19 sursă de infecție
Difuziunea SARS CoV2 e greu de controlat în lipsa măsurilor de izolare

Majoritatea cazurilor COVID-19 sunt atribuibile surselor de infecție aflate în stadiul

presimptomatic (48%) și bolnavilor asimptomatici (3.44%-30.8%)
 Pacientul cu pneumonie Covid-19 clasică
Accesibilitate redusă la (HR)CT torace 10%

Opacități în sticlă mată Pneumonie în curs de

GGO + Crazy paving
(GGO) cu distribuție organizare- consolidări
periferică - multifocale

Extensia lezională survine după aprox 8 zile de la debut (Chaolin Huang et al, 2020).
Formele moderat severe ≥ 3 zone anormale sau diametrul >3 cm- Scorul CORADS ≥ 4
Factorii de risc ai severității COVID-19
Există similarități TB- COVID-19?
 Amenințări și oportunități
1. Au bolnavii TB risc crescut de infecție COVID-19 și
deces?

2. Există suficiente măsuri de prevenție?

3. Vaccinarea BCG previne sau nu COVID-19? (Miller,

Hauer vs Hamiel, 2020)

4. Testarea bolnavilor TB pentru COVID-19

5. Testarea infectaților COVID-19 pentru TB

COVID-19 favorizează reactivarea TB
 Asocierea TB activă, sechele TB și COVID-19

• 49 pacienți- Prima cohortă asociere TB –COVID-19

– Global Tuberculosis Network - 8 țări, 3 continente

• 48 ani (32-69), 81.6% bărbați, 53.1% imigranți, 4.1% personal medical*

– 53% TB anterior COVID-19 cu 8.2 ani interval mediu
– 38.8% TB activă în tratament precede COVID-19 (*)
– 28.5% COVID-19 anterior TB ( 1 sugar 3 luni, Zambia)
– 18.3% COVID-19 și TB concomitent (7 zile interval)

• Asimptomatici 10.4%
• Simptome: 81.2% febră, 56.2% tuse uscată, 35.4% dispnee
• Rx TB: Leziuni cavitare 47.9%, 44.9% C(+), DR 17.8%
• HRCT COVID-19: geam mat 47.7%

• Decese: 12.3% (5/6 >60 ani, 1/6 comorbidități)

• Vaccin BCG - 38.77%

Perspective tratament TB la domiciliu
• TB și, mai ales, MDR-TB tratament la domiciliu
– Îngrijire virtuală
• Evitarea spitalizărilor (excepție
comorbiditățile, inclusiv COVID-19)
• Injection-free all-oral MDR-TB regimens
• Membrii familiei/voluntari comunitari =
suporteri DOT
• Telemedicină pentru managementul reacțiilor
adverse
• Managementul contacților
SARSCoV2
• Suport financiar

www.stoptb.org
 Concluzii
• Criza sanitară
– Sistemul pavilionar TB altă destinație?
– Pneumologul= infecționistul antiCOVID-19?
– Asocierea TB – COVID-19 e nesemnificativă sau datele
sunt insuficiente?
– Nu există un risc crescut de infecție COVID-19
– Impactul COVID-19 pe morbiditate și mortalitate TB va fi
de durată
– Există un risc crescut de cumul al leziunilor fibrotice?
– Medicina anilor viitori categoric nu va mai fi la fel
• Criza economică
– TB boala sărăciei
– TB migratorie
Sunt încă multe necunoscute...
Va mulțumesc!