Curs 1 PNF

Istoric și epidemiologia TB
De la marile descoperiri ale secolului XIX-XX
la marile provocări ale anului 2020
Robert Koch , 24 martie 1882
Când a apărut tulpina ancestrală?
Deviație genetică MNT→ Relațiile evolutive între micobacteriile
selecționate și membrii Mycobacterium tuberculosis complex
 Agentul etiologic al TB = MTB

Sursa de infecție Contactul expus

eliminatoare de la infecția TB
bacili TB e bolnavul
Infecția cu MTB nu e unică ci multiplă în decursul vieții
Tuberculoza este o boală infectocontagioasă cu
transmitere interumană preponderent pe cale
respiratorie
 Epidemiologia clasică TB

Rezervor primar

Rezervor secundar

TB= boală
infectocontagioasă
Sursă de infecție-Căi de transmitere- Organism receptor
Filiațiunea cazurilor
Factori de risc exogeni & endogeni
 Revoluția tehnologică- 1998
GENOMUL MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS (MTB)

Genomul circular H37Rv a fost secvenţiat în Centrul Sanger

din Cambridge, în colaborare cu Institutul Pasteur din Paris.
 Epidemiologia moleculară

• Descoperirea unor markeri genetici adecvați pentru a

studia epidemiologia bolilor infecțioase în ultimele decenii
a condus la utilizarea unor termeni noi: epidemiologia
moleculară

• Tipizarea tulpinii MTB realizată în anii 90 a permis

dezvoltarea de tehnici moleculare pentru identificarea
MTB și a spectrului de rezistență
MTB – tehnici de genetică moleculară

Spoligotiparea

Tipaj MIRU VNTR

Analiza polimorfismului
lungimii fragmentelor
de restricție RFLP
 Filiațiunea genetică a MTB
• Amprentarea ADN-ului MTB, din ultimul deceniu, a
"relevat anumite piese din puzzle-ul" transmiterii
interumane a MTB
• van Soolingen (2000) și van Doom (2006).
 Contaminarea ocazională nu trebuie subestimată

În Olanda, amprentarea ADN-ului la nivel național – 1993-

1999 (Lambregts-van-Weezenbeek 2003, Sebek 2000, van
Soolingen 1999):
• toate culturile MTB de la cazurile index TB au fost
supuse metodei standard IS6110 de tipaj RFLP.

• 21% din cazuri (462/2206) aveau legături

epidemiologice de filiaţiune (link-uri epidemiologice),
Migrația, urbanizarea și revoluția industrială
• Globalizarea tuberculozei pe mapamond prin:
– progresie neuniformă a TB
– creștere a virulenței și patogenității MTB, cu forme severe
de îmbolnăvire,
– evoluție epidemică în Europa, și apoi în America de Nord și
de Sud, Asia, pentru a reveni în forță în Africa.
 Filogeografia MTB - Out & Back to Africa
Cauzele conservării genetice în rândul tulpinilor de MTB izolate în
zone cu prevalenţă crescută a TB - Africa ?
 Heterogenitatea genetică = existența concomitentă de multiple
populaţii derivate dintr-o singură tulpină MTB ancestrală afişează
o deviaţie genetică
 Selecția micobacteriilor proces dinamic
Determinismul contagiozității ?

Mathema B et al. Clin. Microbiol. Rev. 2006;19:658-685

 Chimiorezistența MTB

Rezistenţa apare ca expresie fenotipică a mutaţiilor

din genomul MTB care codifică zonele ţintă ale
drogurilor.

Mutaţiile care apar sunt în:

- regiunea rpoB (Rifampicină),
- regiunea katG şi inhA (Izoniazidă),
- embB (Etambutol),
- gyrA (Quinolone),
- rrs (Aminoglicozide, Capreomicină).
Familiile genotipice MTB chimiorezistente

• identificate pe baza a mai mulţi markeri genetici:

• familia Beijing (van Soolingen 1995),
• familia Haarlem (Kremer, 1999),
• familia 11 (Victor 2004),
• familia Manila (Douglas 2003),
• familia Delhi (Bhanu 2002),
• familia Camerun (Niobe-Eyangoh 2004),
• familia LAM latino-americano-mediteraneană,
• familia EAI Africa Orientală- India (Brudey 2006, Filliol
2002, Filliol 2003, Sola 2001).
 Genotipul Beijing
• Cel mai bine studiat ;

• Descris pentru prima oară în 1995 (van Soolingen 1995);

• Favorizează transmiterea interumană.

• Tulpinile aparţinând acestei familii genotip sunt extrem de bine

conservate din punct de vedere genetic, sugerând că răspândirea
acestei tulpini a început relativ recent.

• Genotipul e mai frecvent izolat la pacienţii tineri decât la vârstnici

(Anh 2000, Borgdorff 2003, Glynn 2006).

• Endemic în Asia de Est, SUA.

 În focare MDR-TB din New York au fost identificate și
ramuri evolutive ale familiei genotip Beijing:
• tulpinile W (Bifani 1996, Kurepina 1998).

Filogenia M. tuberculosis diferă semnificativ în multe zone

geografice ale lumii, nu se cunosc:

• dinamica structurii populaţiei micobacteriene şi

• cauzele de conservare genetică observată în rândul

tulpinilor de M. tuberculosis izolate în zonele cu
prevalenţă crescută a TB.
 MTB rezistent versus sensibil

• Sunt tulpinile rezistente la fel de transmisibile ca şi cele sensibile?

• Pornind de la cercetările istorice ale lui Mitchison, din anii '50

ai secolului al XX-lea, s-a demonstrat, la cobai, că o mare parte
a micobacteriilor INH rezistente au un grad mai redus de
virulenţă versus germenii sensibili (Mitchison, 1954).

• Studiile lui van Soolingen (2000) și van Doom (2006) au

evidențiat că transmiterea de micobacterii tuberculoase multi-
drug-rezistente (MDR) ar putea fi comparată cu cea a
tulpinilor cu sensibilitate păstrată la chimioterapicele
antituberculoase.
 Tulpinile 315 rezistente la INH

• În perioada 1993 ¬ 2002 , în Olanda, pe un lot de 8.332 pacienţi TB, au fost

determinate:
– profilurile de sensibilitate ale MTB la medicamentele antiTB şi
– transmisibilitatea tulpinilor izolate, cu ajutorul ADN-ului amprentat (van
Doom 2006).

• Au fost identificate 592 tulpini H rezistente, din care 323 au prezentat, în poziţia
aminoacizi 315 (315), o mutaţie a genei catalazei-peroxidază (katG).

• Tulpinile 315 rezistente la INH au avut un nivel înalt de chimiorezistenţă la INH

şi au fost asociate cu fenomenul MDR.

• Aşa cum a prezis Mitchison (1954), tulpinile INH-rezistente sunt mai puţin
transmisibile decât cele sensibile cu excepția tulpinilor 315 care au fost la fel de
frecvent transmise activ ca şi cele sensibile.
Prin amprentarea ADN, s-au identificat contaminări
încrucişate cu mai multe tulpini cu o frecvenţă considerabilă
(3-5%) raportată la culturile MTB pozitive, izolate în zone
geografice cu prevalenţă scăzută a TB.

În zone geografice, cu rate ˂10% din culturile bK inoculate,

au fost găsite eșantioane de spută pozitivă şi raportate
tulpini MTB multiple la aceeași persoană(de Boer, 2002).
 Heterogenitatea MTB
derivă din:

• Existența concomitentă de multiple populaţii

derivate dintr-o singură tulpină MTB
ancestrală afişează o deviaţie genetică;

• Infecţiile multiple (sau mixte) cu mai multe

tulpini de MTB
– nu trebuie să fie confundate cu reinfecţia
exogenă ?!
 Epidemiologia moleculară

• Tulpinile de MTB cu gene virulente cluster (regiunea 50kb

cromozomială) se transmit mai ușor decât cele non-cluster
(Camacho, 1999) sau dacă sunt specifici sușelor MDR
(Rosas, 2013) ?
 Cauzele selecției micobacteriene și apariției de
tulpini hipervirulente (1793 tulpini Beijing → W)

Tao Luo et al, PNAs vol 112, jun 2015

 Epidemiologia moleculară a Mycobacterium tuberculosis într-o țară cu
endemie crescută HIV-TB- Africa de Sud

• Analiza IS6110-based restriction fragment–length polymorphism

• Specimene de cultură M. tuberculosis obținute de la 467 pacienți cu

spute M(+) din Africa de sud, 2001-2005.

• 151 tulpini izolate (95 identificate în 26 familii, cu 54% clustering)

• Familia W-Beijing cu mare grad de diversitate (16 variante în 39 pacienți)

• HIV + TB W-Beijing sușe (P=.009) dar nu și cu fenomenul de clustering

(gene virulente cluster identificate în regiunea 50kb cromozomială).

Middelkoop K et al. J Infect Dis. 2009;200:1207-1211

Incidența TB în UE
Proporția cazurilor TB EP
Dinamica endemiei TB în România
 Incidența TB în România

160 142.9
138.8 136.3
140
125.3
120 134.1 133.4 109.7
104.8
110 95.3
100 116.1 110.4 87.7 83.6
102.6 74.6 71.7
80 61 64.8 62.8
60 70 77.6

40 55.8 59.1

20

0
Incidență crescută a TB în România, 2017
Incidența la copii 0-14 ani în România
Incidența TB la copii, 2017
 Distribuția teritorială a incidenței
globale TB în România

PNPSCT - Baza Națională de Date TB actualizate pentru raportare ian. 2019

 Distribuția teritorială a TB la copii, în
România

PNPSCT - Baza Națională de Date TB actualizate pentru raportare ian. 2019

 Mortalitatea TB în România

14

12 11.211.6 10.5
10 10.4 10.4 10.3
10 11.1 9.2
9.4 9.3 9.9 7.9 7.1 7.3
8
8.5 6.8
7.5 5.7 5.6
6 6.9 6.6 5.1 5 4.8
4.4
4
4.2 4.1
2

0
 Testarea HIV a bolnavilor TB în România
Baza Națională de date PNPSCT actualizată ȋn 31 mai 2019

Nr. Cazuri Nr. Cazuri % cazurilor Nr. de cazuri % cazurilor

Anul TB TB testate TB testate HIV(+) între HIV(+) între
notificate HIV pentru HIV cazurile cu TB cazurile cu TB
2005 29,288 10,860 37.1 160 1.5
2010 21,059 7,833 37.2 241 3.1
2011 19,202 9,623 50.1 244 2.5
2012 18,190 10,402 57.2 237 2.3
2013 16,689 10,403 62.3 271 2.6
2014 15,879 11,178 70.4 314 2.8
2015 15,183 11,533 75.8 308 2.7
2016 13,601 10,844 79.7 305 2.8
2017 13,004 10,760 82.7 232 2.2
2018 12,205 10,201 83.5 254 2.4
Proporția cazurilor coinfecție TB-HIV
 TB DR
792
800
MDR XDR
684
700
624
600
574 548 579
532 538
500 470

400 372 353

300

200

100 53 56 58 71 68 60 43
26 27 34 41
0
2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

Baza Națională de date PNPSCT actualizată ȋn 31 mai 2019

Proporția cazurilor MDR-TB, 2017
Proporția cazurilor XDR-TB, 2017
 TB MDR pe județe
Baza Națională de date PNPSCT actualizată ȋn 31 mai 2019
 Transmiterea TB se autoîntreține

TB Caz Index

Caz TB
Contacţi TB

Cazuri TB
Proximitatea contactului TB crește riscul de
infecție al contacților
TB migratorie - TB de import
 Metoda de diagnostic a chimiorezistenței bK:
Antibiograma bk

Oana Arghir, Gilda Popescu- Are Primary MDR and XDR Tuberculosis a
New Version of Tuberculosis in Romania? Chest. 2014;146:914A
Riscul de infecție și boală la copiii
contacți ai bolnavilor cu MDR TB
Rezultatele terapeutice în
MDR TB pediatrică
 Concluzii
• DR =Fenomen insuficient cunoscut sau limitat ?

• Factorii care influențează transmisibilitatea MTB sunt insuficient

cunoscuți.

• Contagiozitatea MTB-MDR e problema generațiilor viitoare?

• Măsuri stricte de prevenire & control

• Diagnostic și tratament precoce cu regimuri adecvate,

 Evoluția TB în viitor
• Dinamica selecției micobacteriene și a diversității genetice

• Extensia tulpinilor hipervirulente

• Impactul infecțiilor multiple în plan individual și colectiv

• Profilul bacteriologic al tipului cluster/noncluster

• Impactul pandemiei COVID-19 asupra TB

Pacientul cu pneumonie COVID-19
 Pacientul COVID-19 sursă de infecție
Difuziunea SARS CoV2 e greu de controlat în lipsa măsurilor de izolare
Transmitere silențioasă

Majoritatea cazurilor COVID-19 sunt atribuibile surselor de infecție aflate în stadiul

presimptomatic (48%) și bolnavilor asimptomatici (3.44%-30.8%)
Poate fi externat pacientul a/pauci-simptomatic cu
Rx normal anterior negativării testului RT-PCR?
Pacient cu Rx normal ? Expresie radiologică silențioasă
Predomină dispoziția bazală, periferică și posterioară
Distribuție lobulară

Distribuție subpleurală

Distribuție difuză

Jing Wu et al, European Radiology, Apr 2020

 CT torace poate fi inițial normal 56% din cazuri
Semne radiologice sugestive Covid-19

Semnul pleurei paralele Semnul pietrelor de paviment Bronșiectazie

Semnul vascular Semnul haloului Semnul haloului inversat

Jing Wu et al, European Radiology, Apr 2020
 Pacientul cu pneumonie Covid-19 clasică
Accesibilitate redusă la (HR)CT torace 10%

Opacități în sticlă mată Pneumonie în curs de

GGO + Crazy paving
(GGO) cu distribuție organizare- consolidări
periferică - multifocale

Extensia lezională survine după aprox 8 zile de la debut (Chaolin Huang et al, 2020).
Formele moderat severe ≥ 3 zone anormale sau diametrul >3 cm- Scorul CORADS ≥ 4
Factorii de risc ai severității COVID-19
 Fenotipurile evolutive ale pneumoniei COVID-19 de la
formele severe SARI (14-20%) la cele critice SDRA (5%),
șoc septic, disfuncție de organ, deces

Extensia
inflamației
Tipul H (20-30%)*
Tipul L + • G pulm ↑ (>1,5Kg)
• G pulm ↓ edem • Exprimă severitatea SDRA
pulmonar • Recrutare zone neaerate ↑
• Recrutare zone neaerate ↓ interstițial • Elastanță ↑
• Elastanță ↓ + • Șunt dr stg ↑
• Rap VA/Q ↓ Injuria • Vasoplegie
atribuibilă • Hipoxemie severă
– Hipoxemie silențioasă stressului
– Vasoconstricție hipoxică hiperventilator

*L.Gattinoni et al, Apr 2020

 Lacunarism patogenic și terapeutic
Celula gazdă – Filipodia Infective Transport System- Fabrica de viruși

SARS CoV2 forțează celulele invadate să producă structuri tentacule-like care facilitează
extensia virusului la celulele din vecinătate
 Posibilități terapeutice limitate
Deficitul de Vit D și mortalitatea COVID-19
Riscul de infecțiozitate la pacientul cu pneumonie
Riscul de fibroză pulmonară 53.6%
Există similarități TB- COVID-19?
 Concluzii
• Trebuie prevenită transmiterea silențioasă SARS CoV2
– Forme asimptomatice/Stadiul presimptomatic
• Lacunarism patogenic și terapeutic
• Investigația (HR)CT torace e absolut necesară
– Pacientul cu simptome ușoare poate fi purtător de leziuni
pulmonare (silențioase)
– Fenotipurile evolutive pot fi evaluate CT
• Fibroză pulmonară trebuie monitorizată după negativarea
pacientului COVID-19
– Monitorizarea cazurilor COVID-19
• Injuria pulmonară are potențial fibrotic
– Boală cronică fibrotică postCOVID + sechelele fibroase TB?
 TB- COVID-19
situații de urgențe complexe
• TB rămâne o urgență epidemiologică majoră
• Metode inovative de evaluare – Programe TB
personalizate și supervizate
– asemănătoare cu cele din coinfecția TB-HIV
• Implicarea guvenului- alocare de fonduri
• Strategii de implicare a comunităților locale
 Amenințări și oportunități
1. Au bolnavii TB risc crescut de infecție COVID-19 și
deces?

2. Există suficiente măsuri de prevenție?

3. Vaccinarea BCG previne sau nu COVID-19? (Miller,

Hauer vs Hamiel, 2020)

4. Testarea bolnavilor TB pentru COVID-19?

5. Testarea infectaților COVID-19 pentru TB?

COVID-19 favorizează reactivarea TB
 Asocierea TB activă, sechele TB și COVID-19

• 49 pacienți- Prima cohortă asociere TB –COVID-19

– Global Tuberculosis Network - 8 țări, 3 continente

• 48 ani (32-69), 81.6% bărbați, 53.1% imigranți, 4.1% personal medical*

– 53% TB anterior COVID-19 cu 8.2 ani interval mediu
– 38.8% TB activă în tratament precede COVID-19 (*)
– 28.5% COVID-19 anterior TB ( 1 sugar 3 luni, Zambia)
– 18.3% COVID-19 și TB concomitent (7 zile interval)

• Asimptomatici 10.4%
• Simptome: 81.2% febră, 56.2% tuse uscată, 35.4% dispnee
• Rx TB: Leziuni cavitare 47.9%, 44.9% C(+), DR 17.8%
• HRCT COVID-19: geam mat 47.7%

• Decese: 12.3% (5/6 >60 ani, 1/6 comorbidități)

• Vaccin BCG - 38.77%

Stop TB Partnership
02 April 2020, Geneva
Lucia Cilloni et al, May 2020
Priorități și perspective testare
GeneXpert
Perspective tratament TB
• TB și, mai ales, MDR-TB tratament la domiciliu
– Îngrijire virtuală
• Evitarea spitalizărilor (excepție
comorbiditățile, inclusiv COVID-19)
• Injection-free all-oral MDR-TB regimens
• Membrii familiei/voluntari comunitari =
suporteri DOT
• Telemedicină pentru managementul reacțiilor
adverse
• Managementul contacților
SARSCoV2
• Suport financiar

www.stoptb.org
 Concluzii
• Criza sanitară
– Sistemul pavilionar TB altă destinație?
– Pneumologul= infecționistul antiCOVID-19?
– Asocierea TB – COVID-19 e nesemnificativă sau datele
sunt insuficiente?
– Nu există un risc crescut de infecție COVID-19
– Impactul COVID-19 pe morbiditate și mortalitate TB va fi
de durată
– Există un risc crescut de cumul al leziunilor fibrotice?
– Medicina anilor viitori categoric nu va mai fi la fel
• Criza economică
– TB boala sărăciei
– TB migratorie
Sunt încă multe necunoscute...
Vaccinarea BCG în "era" COVID-19
România
Institutul Cantacuzino
Incidența COVID-19 e scăzută în țările cu incidență crescută a TB
Aaron Miller, et al, Sept 2020
Israel
• Profilaxia TB (risc 50%); RR deces în primul an de viață 0,35
• Efect estimativ protectiv relativ 0,52- 0,74 (Colditz et al, 2020)
• Durata protectivă
– 10 ani (Sterne, Rodrigues & Guedes, 1998)
– 60 ani (Aronson et al, 2004)
• Infecții respiratorii virale la copii, dar și la vârstnici (Wardhana
Datau, ey al, 2011)
• Scade riscul de recurență a infecțiilor cu HSV - 19% timp de 3 ani
• Efect benefic în afecțiuni autoimune (Alopecia areata, Lichenul plan,
Boala Behcet, Stomatita aftoasă recurentă) (Jensen, 2017)
• Scade severitatea îmbolnăvirilor COVID-19 (Hogarty et al, 2020)
• Imunoterapie cancer vezică urinară
• Scade riscul CBP de 2,5 ori (Usher et al, 2019)
• Crește riscul de limfom nonHodgkin (Salmon C et al, 2020)
 Primul studiu observațional
Pro-Prevenție
• Revaccinare BCG la începutul lunii martie 2020
• Cadre medicale din Emiratele Arabe- Spitalul
Internațional
– 71 versus 209 (toți vaccinați BCG la naștere)
• Testare PCR SARS CoV-2 la sfârșitul lunii iulie 2020
• 8,6% rata de infecție COVID-19 la cei nevaccinați
versus 0 cazuri la revaccinați (p= 0,04)
Amirlak I, et al, 11 aug 2020
et al
 Speranțe sau oportunități
• Poate avea un rol benefic în pandemia COVID-19?

• Vaccinarea BCG previne sau nu COVID-19? (Amirlak, Miller,

Netea, Hauer vs Uri Hamiel, 2020)?

• Scade riscul de infecție SARS CoV2 sau doar riscul de deces și

severitatea bolii?

• Revaccinarea BCG la adulți?

• Ce vaccin BCG folosim?

• Poate fi o punte de legătură până la apariția vacccinului

antiCOVID-19?
 Trained
Immunity
(Arts et al,
2016)
• Vaccinarea BCG previne formele severe de TB la copii.
• Nu există un certificat “risk free“ COVID-19.
• Nu există evidențe că BCG poate proteja populația
împotriva infecției COVID-19.
• OMS nu recomandă vaccinarea BCG pentru prevenirea
COVID-19, dar susține vaccinarea BCG în țările cu
incidență crescută a TB
 Concluzii:
1. În țările cu incidență crescută a TB:
- incidența și mortalitatea COVID-19 sunt reduse;
2. Severitatea și riscul de deces COVID-19 sunt
influențate de vaccinarea BCG;
3. Revaccinarea BCG la cadrele sanitare este greu de
realizat în țările cu incidență crescută a TB;
4. Revaccinarea adulților comportă riscuri în țările cu
prevalență crescută a TB- Criterii de eligibilitate?
Va mulțumesc!