CURS 12

Tuberculoza la imunodeprimați- Infecția HIV/SIDA

Sindromul IRIS; MDR-TB și infecția HIV
 IX TB la imunodeprimați

• Infecția HIV-SIDA TB
• Sindromul de hemofagocitoza
• Sindromul IRIS și TB
• Infecția HIV - MDR-TB
TUBERCULOZA ŞI INFECŢIA HIV
 Caractere generale
• TB este cea mai comună şi mai frecventă infecţie la pacienţii
HIV pozitivi, cele două infecţii fiind o asociere reciproc
dezavantajoasă:
– infecţia HIV/AIDS accelerează evoluţia infecţiei TB, recentă
sau latentă, către TB boală,
– TB este cea mai frecventă cauză de deces pentru infectaţii
HIV.
• 1987 - TB extrapulmonare şi micobacteriozele atipice
diseminate sunt considerate criterii de definire a stadiului IV
de boală AIDS.
• 1993 - TB pulmonară reprezintă unul din criteriile de definire a
cazului AIDS la adulţi.
 Suspicionarea infecţiei HIV
la un bolnav cu TB
• Semne şi simptome sugestive • Istoric sugestiv pentru infecţia
pentru infecţia HIV HIV
– Pierdere marcată în greutate – Pneumonii recurente
– Diaree cu durată > o lună – Herpes zoster
– Dureri la deglutiţie (produse de – Tratamente parenterale,
candidoza esofagiană) administrare de sânge sau de
– Dermatita generalizată produse de sânge
pruriginoasă – Infecţii transmise sexual
– Adenopatie generalizată – Partener sexual infectat HIV
– Infecţie extinsă cu Herpes zoster • Modificări de laborator sugestive
– Anemie, leucopenie sau
trombocitopenie fără o cauză
aparentă
– Bacteriemie/copii
virale/micobacteriemie
 Particularitățile TB la infectații HIV
• Susceptibilitatea crescută la TB a infectaţilor HIV se
datorează în principal limfopeniei T CD4.

• Formele clinico-radiologice de TB la infectaţii HIV

depind de:
– vârsta bolnavului,
– gradul de imunosupresie indusă de HIV,
– nivelul endemiei TB în zona respectivă.
 Diagnosticul TB-HIV

• Aspectul radiologic este cu atât mai puţin sugestiv cu cât gradul

imunosupresiei este mai avansat.

• Dg. bacteriologic
– facilitat de aspiratul bronşic şi lavajul bronhioloalveolar
– sunt de preferat metodele moderne de izolare a germenilor pe medii lichide şi
detectarea lor radio-colorimetrică, precum şi tehnologiile bazate pe genetica
micobacteriilor (PCR, sonde de hibridizare, etc.).

• Testul tuberculinic este considerat pozitiv când zona de induraţie prezintă

un diametru transversal de dimensiune  5 mm.

• Morfologia leziunilor tuberculoase este diferită: aspect non-reactiv cu

granuloame slab organizate sau chiar absente, absenţa necrozei de
cazeificare, absenţa celulelor gigantice, foarte puţine celule epiteliale şi
foarte multe macrofage şi monocite.
 Formele clinico-radiologice de TB în
funcţie de gradul de imunosupresie

MANIFESTĂRI STADIU PRECOCE STADIU AVANSAT

(>200 CD4/ mm3) (<200 CD4/ mm3)
Clinice Exprimarea clinico- Tuberculoză pulmonară
radiologică nu are nimic severă
particular

Radiologice Afectarea specifică în lobii Afectare interstiţială,

superiori
Cavităţi - cazeificare
Bacteriologice Frotiu ZN frecvent pozitiv
miliară, adenopatii,
pleurezie
Absenţa cavităţilor
Frotiu ZN frecvent negativ
IDR negativ
 Exprimarea clinico-radiologică a TB
în stadiile avansate HIV/SIDA

• Frecvenţă egală de repartiţie a leziunilor între lobii superiori şi

cei inferiori.

• Frecvenţă crescută a adenopatiei mediastinale izolate sau

asociate cu leziuni parenchimatoase (leziuni de TB primară +
TB secundară).

• Frecvenţă crescută a localizărilor extrapulmonare cu tendinţă

marcată de diseminare limfohematogenă.

• Localizările preferenţiale sunt:

– pentru adulţi - la nivel hepatosplenic şi ganglionar periferic, cel mai
frecvent asociate TB pulmonare,
– pentru copii - ganglionare, osteo-articulare şi meningo-encefalitice.
Sindromul de hemofagocitoza - TB
 Sindromul de
hemofagocitoza
• Condiție rară și potențial fatală care e asociată
cu o activare și proliferare excesivă a
macrofagelor și a celulelor NK și T citotoxice,
conducând la o reacție inflamatorie exagerată.

• Hemofagocitoza= activarea macrofagelor care

fagocitează:
– eritrocitele,
– leucocitele,
– trombocitele
– și precursorii acestora.
 Terminologie
• Sindromul de activare macrofagică (MAS)
• Sindromul de hemofagocitoză (HPS)
• Sindrom hemofagocitic limfohistiocitozic
(HLHS)
 Istoric
• 1939, Scott și Robb Smith descriu entitatea clinico-
patologică - reticuloza histiocitic medulară

• 1952, Farquar și Claireaux descriu limfohistiocitoza

familială

• 1966, Rappaport introduce termenul de histiocitoză

malignă (MH)

• 1979, Risdall identifică o proliferare benignă a

histiocitelor asociată cu infecțiile virale sistemice
(EBV)
 Istoric
• 1983- metaanaliză Janka G.E.- 100 cazuri pediatrice
descrise, unele cu patofiziologie neclară.

• 1999, mutația genei perforin (PRF1)

• ˃ 2000- cauze genetice și dobândite; HPS poate

apare la orice vârstă;
• 40% din formele genetice datorate mutațiilor genei
perforin, sintaxin 11
 Clasificarea HPS

• alte denumiri “Hemophagocytic lymphohistiocytosis”

“Macrophage activation sdr”

• clasificare în: Tip Primar (Genetic)

Tip Secundar (Reactiv)
 … Clasificare HPS

Tipul Primar:

Autosomal recesiv sau X-linked

0,12/100.000 copii

Debut în primul an de viață în 70-80% din cazuri

Adolescenți și adulți
 … Clasificare HPS

Tip Secundar: include :

• infecții virale (Epstein - Barr virus, HIV),
• infecții bacteriene
• infecții micobacteriene (Mycobacterium tuberculosis),
• infecții cu atipici (Mycoplasma pneumoniae), fungice și
parazitare
• boli auto-immune
• boli maligne (limfomul cu celule T)
 Asociere HPS – infecții

Important !!

• cazuri sporadice & familiale HPS pot fi precipitate de infecții (EBV)

• HPS poate mima boli infecțioase, precum sepsis-ul bacterian

• HPS poate ascunde diagnosticul bolilor infecțioase tratabile

• unele forme secundare HPS pot crește mortalitatea

Pneumologie ?
Asocierea cu tuberculoza
 Tuberculoza, HIV & HPS

Tuberculoza este o infecție bacteriană ce se poate

asocia cu HPS

Puține cazuri sunt raportate (36 cazuri)

Pacienții au comorbidități (insuficiență renală, diabet,

cancer, HIV, sarcoidoză)

Prognostic rezervat
 Mecanismul TB-associated HPS

Nu e foarte clar.

celulele citotoxice (CD8+ cytotoxic T & NK cel) sunt disfuncționale,

incapabile șă controleze infecția cu My. tuberculosis care e un patogen
intracelular și astfel, apare o producție excesivă de citokine pro-inflamatorii.
 Nivelele crescute de citokine sistemice hiperstimulează macrofagele
tisulare (histiocitele) care pot fagocita celulele hematopoietice din măduva
osoasă, splină, ganglioni limfatici, cauzând citopenia.

Citokinele pro-inflamatorii secretate de macrofagele activate mediază

febra, rashul (permeabilitate vasculară crescută) și infiltrare cu celule imune
a multiple organe.
 Tablou clinic
Frecvente:

• Febră prelungită - cresc IL-1, TNF-alpha & IL-16

• Hepatosplenomegalie - prin infiltrare cu celule imune activate
• Citopenie - nivele crescute TNF-a*, γ-interferon
& hemofagocitoză
- anemie, trombocitopenie

• Trigliceride crescute -lipoproteinlipaza activitate inhibată de TNF-a

• Efecte neurologice - prin infiltrare cu celule imune activate
- pareze de nervi cranieni

Rare:
• Limfadenopatie
• Rash
• Icter
 Criterii de diagnostic
Histiocyte Society Group,1991-revizuire 2004

5 - 8 criterii

1. Febra
2. Splenomegalie
3. Bicitopenia - pancitopenia,
4. Coagulopatie,
5. Hiperlipidemie,
6. Hipofibrinogenemie,
7. Hiperferitinemie,
8. Transaminaze crescute,
9. Hiperbilirubinemia,
10. Hipoalbuminemie & hiponatremie
 Criterii diagnostice
• b2 microglobulinemia crescută;

• Creșterea sCD25 (lanț a IL2 receptor)*;

• g INF˃ 100pm/ml
• IL10 ˃ 60pm/ml

*Histiocyte Society Group, 2004

 Teste diagnostice

• Radiografie
• Exam sputa bk
• Hemoculturi
• Exam serologice
• Testare HIV
• Punctie biopsie
 Tratamentul TB-asociată HPS
• Rata mortalității- 36 studii clinice crescută (50%)
• Eșecul terapeutic e atribuit inițierii tardive.

• Boala progresează rapid.

Anti- tuberculoase + imunochimioterapie

(corticosteroizi, i.v. immunoglobulin, globulină anti timocitară,

cyclosporin A & etoposid).
 Concluzie finală
Cunoașterea HPS și diagnosticul precoce pot modifica
istoria naturală a bolii, reducând rata de deces.
Sindromul IRIS HIV & TB
Sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună (IRIS)
• Termeni sinonimi:
– Boală de refacere imună (IRD-immune restoration disease)
– Sindrom de reconstrucţie imună (IRS-immune reconstitution syndrome)
– Reacţie paradoxală.

• Definiţie: un răspuns inflamator paradoxal, care poate să apară la pacienţii infectaţi

HIV cărora li se iniţiază terapie antiretrovirală (ART), constând în agravarea
paradoxală a simptomatologiei clinice, în ciuda îmbunătăţirii imunităţii.

• A fost definit pentru prima dată in 2000.

• Este asociat frecvent cu:

– infecţii micobacteriene (tuberculoză, micobacterioză cu My.avium)
– infecţii oportuniste incluzând: citomegalovirusul, virusul varicelo-zosterian,
pneumonia, toxoplasmoza, hepatita B şi C dar şi infecţii criptococice şi
histoplasmoza.
 IRIS şi Micobacterium tuberculosis
• My.tuberculosis este cel mai frecvent patogen raportat asociat cu IRIS.
• În general, IRIS apare la 17-23% dintre pacienţii cărora li s-a iniţiat HAART
în primele 2-3 luni de la iniţierea terapiei TB, cu un vârf între 12-15 zile,
demonstrând că reacţia este relativ rapidă, ceea ce necesită măsuri de
precauţie pe parcursul acestei perioade.
 Forme clinice TB- IRIS
• Forma de agravare paradoxală a TB la cei cu DOTS + ART.

• Forma de TB mascată cu debut în primele 4 luni de la

inițierea ART la infectații HIV

Factorii de risc:
1. CD4 < 50,
2. Formele TBEP/ diseminate
3. Sexul masculin
4. Vârsta tânără
5. Raport scăzut CD4/CD8,
6. Intervalul scurt între iniţierea tratamentului pentru infecţii
oportuniste şi începerea terapiei ART.
 Manifestarile clinice ale asocierii TB-IRIS
• Febra

• Limfadenopatia

• Agravarea simptomatologiei respiratorii

• Apariţia de noi infiltrate pulmonare

• Limfadenopatie mediastinală şi revărsat pleural

• Manifestari extrapulmonare: tuberculoză diseminată cu insuficienţă

renală asociată, tuberculom intracranian.

• Simptome nespecifice: sindrom febril prelungit, scădere ponderală, dureri

abdominale şi icter obstructiv.
Manifestari TB-IRIS
TB-DR / HIV
 Tratamentul IRIS
• Tratamentul rămâne necunoscut atâta vreme cât nu există ghiduri
de manageriere a acestuia, el depinzând de agentul infecţios,
manifestările clinice şi de severitatea bolii.

• Majoritatea pacienţilor cu IRIS paradoxal nu prezintă simptome

ameninţătoare de viaţă, deseori revenindu-şi spontan, fără
necesitatea terapiei.

• Cel mai comun tratament al reacţiilor inflamatorii este administrarea

agenţilor etiologici (medicaţie antivirală sau antibiotică), cu posibila
intensificare a medicaţiei deja în uz.

• Deoarece patogeneza sindromului este una inflamatorie, cazurile

severe necesită corticosteroizi sistemici sau antiinflamatoare
nesteroidiene, până la cuparea infecţiei.

• S-a menţionat în literatura de specialitate administrarea de

Metilprednisolon i.v. 40 mg la fiecare 12 ore sau Prednison 20-70
mg/zi pentru 5-12 săptămâni.
Asociere HAART la tratamentul antiTB strict
supravegheat