Principiile chimioterapiei; farmacologie si

farmacocinetica citostaticelor
Chimioterapia citostatica: indicaţiile, obiectivele şi utilitatea chimioterapiei în tratamentul primar al
neoplaziei maligne şi în cazul recidivelor ; utilizarea chimioterapiei neoadjuvante, concomitente,
adjuvante şi a chimioterapiei cu rol radiosensibilizator; importanţa dozei şi a întârzierii administrării
agenţilor citostatici specifici; aprecierea condiţiilor medicale individuale comorbide în scopul
determinării raportului risc/beneficiu al tratamentului cu agenţi citostatici; cunoştinţele de
farmacocinetică, farmacogenomică şi farmacologie referitoare la diferitele citostatice; profilul de
toxicitate al fiecărui agent, incluzând riscurile pe termen lung, adaptarea în mod individual a dozei şi
orarului administrării în caz de disfuncţie de organ.

Abordarea multimodală, care integrează chirurgia și radioterapia (pentru controlul local

al bolii) cu chimioterapia (pentru controlul bolii sistemice – metastatice) reprezintă tratamentul
standard în cancerele copilului.
Planul terapeutic se stabilește de către echipa multidisciplinară. Scopul terapiei constă în
inducerea și menținerea remisiunii complete.

Cancerele copilului sunt, în marea lor majoritate, chimiosensibile (datorită caracterului

rapid proliferant tumoral și al capacității de a intra în apoptoză), astfel încât chimioterapia
reprezintă un element cheie în tratamentul acestora. Chimioterapia este responsabilă, în mare
parte, de succesele terapeutice înregistrate în tratamentul cancerelor copilului, însă se ridică și
problema patologiilor refractare la acest tip de tratament (tumori cerebrale, metastaze, leucemii
de risc înalt) și al toxicității (atât pe termen scurt, cât și pe termen lung).

În leucemii chimioterapia este singura modalitate de tratament (în LAL cu tratament

lung, multidrog, cu durată de 2-3 ani, având o fază de inducție a remisiunii, urmată de
consolidare, reinducție și finalizată cu tratamentul de întreținere care are ca scop eradicarea
bolii minime reziduale, în timp ce în LAM tratamentul este mai scurt, cu 4-5 blocuri de
chimioterapie extrem de intense).

În tumorile solide chimioterapia este adaptată diagnosticului, stadiului și grupului de

risc, putând începe înainte (chimioterapie neoadjuvanta) sau după (chimioterapie adjuvanta)
rezecția tumorală; se poate asocia cu radioterapia.

Se preferă polichimioterapia (se folosesc scheme care asociază mai multe citostatice -
cu mecanisme diferite de acțiune și de rezistență, care nu au efecte adverse cumulative sau
similare).

Chimioterapia se aplică conform protocoalelor internaționale. Protocoalele terapeutice sunt

stabilite de grupurile mari de studiu al
cancerelor pediatrice și sunt alcătuite în așa fel încât să ofere maximum de șanse de supraviețuire
cu minimum de riscuri și efecte secundare.

Modalități de administrare ala citostaticelor

- Injectabil – intravenos (de preferință, prin cateter long life – Porth-a-Cath sau Hickman/
Broviac).
- Oral (în general comprimate/capsule; tratamentul poate fi complicat de administrat și
dozat datorită lipsei formulelor specifice pediatrice - suspensie/sirop), la nevoie prin
sondaj nazo-gastric
- Intratecal – în leucemii, limfoame pentru profilaxia/tratamentul formelor cu diseminare în
SNC (monoterapie – methotrexate, sau combinat – methotrexate, cytarabine, cortizon)
- Subcutanat, intramuscular – mai puțin utilizate
- Rar local (intraarterial, intraperitoneal, intrapleural, intrapericardic)

Dozarea la copil – în general se raportează la suprafața corporală (SC); la sugar și copil mic
(<1an, <10 kg) este preferată administrarea în funcție de greutatea corporală (SC/G ratio fiind
semnificativ crescută la această vârstă și doza fiind supraestimată prin SC).
Datorită imaturității mecanismelor de eliminare, la vârstele /greutățile mici pot fi necesare
și ajustări ulterioare ale dozelor de citostatice (până la 50-75% din doza calculată).
Tipuri de chimioterapie:
• Neoadjuvantă – administrată preoperator, cu scopul reducerii formațiunii tumorale și
a facilitării intervenției chirurgicale (prototip – osteosarcomul, nefroblastomul).
Chimioterapia neoadjuvanta de asemenea poate permite evaluarea chimiosensibilitatii
tumorale, in vederea alegerii tratamentului postoperator ulterior
• Adjuvantă – administrată postoperator, ajută la obținerea unui control local optim,
tratează micrometastazele nedetectabile sau restul tumoral dupa terapie locala incompleta
• De inducție – în general în leucemii – tratament intens, urmărind inducerea remisiunii. In
alte situatii se efectueaza interventia chirurgicala, urmata apoi de chimioterapie adjuvanta
(la care se poate asocia radioterapia) pentru a obtine controlul local si pentru a trata
metastaze nedecelabile (ex: meduloblastom)
• De întreținere – chimioterapie orală de lungă durată, monoterapie sau combinație de
medicamente la un pacient care este în remisiune
• De salvare (salvage chemotherapy) - chimioterapie potential curativă, administrată la
un pacient cu
o lipsă de răspuns sau
o recidivă după tratamentul inițial;
se folosesc regimuri cu doze mari
• Chimioterapia cu megadoze (high dose chemotherapy) – presupune administrarea
de doze mari (mieloablative) de citostatice, urmate de reinfuzie cu cel stem sau transplant
medular autolog. Este un tratament indicat în
o tumori solide metastazate/avansate/refractare (sarcom Ewing, neuroblastoma,
tumori cerebrale, limfoame), respectiv în
o leucemiile refractare sau după terapia de inducție la pacienții cu risc crescut de
recădere
• Metronomică – presupune administrare orală, cronică, de agenți citostatici
(ciclofosfamidă, etoposide, vinorelbină) în doze mici, cu efecte toxice minime, cu efect
antiangiogenic și antitumoral
• Paliativă – la pacienții cu boală în evoluție, fără scop curativ, pentru controlul
simptomelor și prelungirea vieții
 Clasaecanism de actiune Mecanism de actiune Exemplu
Agenti alkilanti Formeaza legaturi covalente 1. Mecloretamina, CTX,
intre gruparile alkil- si IFO, melphalan,
nucleotide din ADN. Alkilarea busulfan, thiotepa
altereaza ADN si inhiba 2. Nitrosuree: Carmustin
replicarea. (BCNU), Lomustin
Poate induce motatii ale ADN (CCNU)
3. Procarbazina,
dacarbazina (DTIC)
4. Temozolomid
Compusi de platina Formeaza legaturi covalente Cisplatin, carboplatin,
intre atomii de platina si ADN oxaliplatin
=> legaturi intra sau inter-
lanturi ADN => alterare ADN
Antimetaboliti Interfera cu sinteza 1. a. Inhibitori purinici
precursorilor de ADN/ARN (mercaptopurina,
Inhibitori enzimatici thioguanina,
(dihidrofolat reductaza, fludarabina,
timidilat reductaza) clofarabina)
b. inhibitori
pirimidinici
(citarabina,
gemcitabina, 5-FU)
2. Anti-folati (MTX,
pemetrexed, trimetrexat)
Compusi anti-microtubuli Interfera cu formarea 1. Alkaloizi vinca (VCR,
microtubulilor in timpul VBL, Vinorelbina)
diviziunii celulare 2. Taxani (Paclitaxel,
docetaxel)
3. Ixabepilone
Inhibitori topoizomeraza I …само собой 1. Irinoteca (CPT-11),
topotecan
2. Diflomotecan,
Gimatecan
Epipodo-filotoxine Inhibitori topoizomeraza II Etoposid (VP16), teniposide
(VM26)
Antibiotice: Inhibitori de topoizomeraza II, 1. Doxorubicina,
1. Antracicline dar actioneaza de asemenea si epirubicina,
2. Antracenedione prin intercalarea ADN daunorubicina,
3. Altele idarubicina
Intercalare ADN oxidativa 2. Mitoxantrona
3. – Bleomicina (legare
Legare de ADN si inhibitor al de ADN)
sintezei ARN sau al - Dactinomicina
proteinelor (legare de adn si
blocare a transcriptiei)
***Corticosteroizi Inducerea apoptozei Prednisolon, prednison,
dexametazona
Asparaginaza Inhiba asparagin sintetaza si L-asparaginaza, Erwinaza,
consuma asparagina PEG-asparaginaza
intracelulara
Inhibitori ai ribonucleotid …само собой Hidroxiuree
reductazei
Derivati retinonoizi Inductori ai diferentierii - Acid 13-cis-retinoic
(inducerea diferentierii
neuroblastilor)
- ATRA (inducerea
diferentierii
promielocitelor)
- Fenretinid

Toxicitatea chimioterapiei
Toxicitatea poate fi acuta sau pe termen lung
Toxicitatea poate fi generala, afectand in general tesuturile cu turn-over celular mare (maduva
osoasa – aplazie medulara, tractul GI, foliculii pilosi - alopecie), precum si toxicitati specifice
- Antracicline: efect cardiotoxic (rar evidentiabil in timpul tratamentului)
- Cisplatin, carobplatin (dar nu si oxaliplatin): ototoxic, nefrotoxic
- MTX: acut renal, hepatic, SNC
- Agenti alkilanti: cancere secundare si afectarea fertilitatilor
- Epipodofilotoxine: SMD secundar si/sau AML
Riscurile pentru efecte adverse severe pe termen lung pot fi evitate prin reducerea dozei
cumulative sau prin evitarea compusilor cu profiluri de toxicitate nefaborabile, daca nu se
compromit ratele de remisiune.
Agent Efecte pe termen scurt (zile- Efecte pe termen lung (luni-ani)
saptamani)
Asparaginaza - Anafilaxie Necunoscut
- Hiperglicemie
- Tulburari de coagulare
- Pancreatita
Bleomicin - Febra Fibroza pulmonara
- Stare de rau
- Eruptie cutanata
Busulfan - SOS - Hiperpigmentare
- Hiperpigmentare - Fibroza pulmonara
- Convulsii - Infertilitate
Carboplatin - Reactii alergice Ototoxicitate
- Ototoxicitate
Cisplatin - Ototoxicitate - Ototoxicitate
- Nefrotoxicitate - Nefrotoxicitate
- Radiosensibilizare
CTX Cistita hemoragica - Infertilitate
- LA secundara
Citarabina - Mucozita Encefalopatie
- Eruptie cutanata
- Conjunctivita
- Febra
- Convulsii
- Encefalopatie
- Pancreatita
Dactinomicina - Icter Necunoscut
- SOS
- Radiosensibilizare
Daunorubicina - Mucozita - Cardiomiopatie
- Cardiomiopatie - LA secundara
- Radiosensibilizare
DXM - Tulburari de - Fracturi osoase
personalitate - NACF
- Apetit crescut - Colaps vertebral
- Fenotip cushingoid - Insuficienta adrenala
- Atrofie musculara
- Demineralizare osoasa
- Tulburari cutanate
Doxorubicina - Mucozita - Cardiomiopatie
- Cardiomiopatie - LA secundara
- Radiosensibilizare
Epirubicina - Mucozita - Cardiomiopatie
- Cardiomiopatie - LA secundara
- Radiosensibilizare
Etoposid - Reactii alergice - LA secundar
- Mucozita
Fludarabina - Mucozita Necunoscut
- Febra
- Pneumonita
- Hepatita
- Neurotoxicitate
Idarubicin - Mucozita - Cardiomiopatie
- Cardiomiopatie - LA secundara
- Radiosensibilizare
Ifosfamid - Cistita hemoratica - Toxicitate
- Tubulopatie o Glomerulara
- Convulsii o Tubulara
- Encefalopatie - Infertilitate
Irinotecan - Dureri abdominale Necunoscut
- Diaree
- Transpiratii
- Hiperlacrimare
 - Hipersalivatie
Melphalan - Mucozita - Fibroza pulmonara
- Pneumonita - Infertilitate
interstitiala
6-Mercaptopurina Hepatita Necunoscut
MTX - Mucozita - Fibroza hepatica
- Hepatita - Encefalopatie
- Toxicitate renala
- Encefalopatie
Mitoxantron - Mucozita Cardiomiopatie
- Cardiomiopatie
Prednisolon - Tulburari de - Fracturi osoase
personalitate - NACF
- Apetit crescut - Colaps vertebral
- Fenotip cushingoid - Insuficienta adrenala
- Atrofie musculara
- Demineralizare osoasa
- Tulburari cutanate
Procarbazina - Reactii alergice Infertilitate
- Cefalee
- Parestezii
- Disfunctie hepatica
- Halucinatii
TMZ Limfocitopenie Malignitate secundara
Teniposid - Reactii alergice LA secundara
- Mucozita
6-Tioguanina Hepatita Necunoscut
Thiotepa - Febra Infertilitate
- Reactii alergice
- Reactii cutanate
- Cefalee
- Ameteaza
- Encefalopatie
Topotecan - Mucozita Necunoscut
- Radiosensibilizare
VBL - Parestezie Fenomen Raynaud
- Tulburari senzoriale
- Nevralgie
- HTA
- Fenomen Raynaud
VCR - Parestezie Neurotoxicitate
- Tulburari senzoriale
- Nevralgie
- Slabiciune musculara
- Constipatie
- Ileus
 - Crampe abdominale
- SIADH
- Convulsii

Intensitatea dozei
Avand in vedere relatia doza-efect si “fereastra” terapeutica ingusta, chimioterapia se
administreaza la doza maximum tolerabila (MTD)
Intensitatea dozei = cantitatea de chimioterapic per unitatea de timp:
- Regimurile de intensive de chimioterapie presupun doze mari de chimioterapic
administrate in cel mai scurt interval posibil – risc crescut pentru reactii acute
- Tratament metronomic – administrarea cronica de agenti chimioterapici la doze relativ
mici, cu toxicitate minima, fara pauze prelungite. Mecanismul precis nu este cunoscut:
o Efect antiangiogenic tumoral
o Restaurarea imunitatii anti-cancer
o Inducerea maturarii tumorale

Chimioterapia cu doze mari

Exista chimioterapice care au (aproape) o reactie liniara doza-efect. Aceste chimioterapice sunt
ideale pentru administrarea in doze mari, mai ales cand toxicitatea este preponderent
hematologica
Utilizarea de astfel de doze (mieloablative) necesita HSCT (autolog/alogeneic), care sa asigure
refacerea maduvei osoase. Astfel, se obtine efectul terapeutic maxim si toxicitatea non-
hematologica devine factorul care limiteaza doza. Acolo unde se utilizeaza HSCT alogeneic, prin
GvH (GvLeukemia) poate juca un rol suplimentar anti-tumoral, pe langa regimul HD si TBI.
Regimurile high-dose – in tumori chimiosensibile cand se pot obtine rate mari de remisiune
completa sau remisiune partiala semnificativa, dar exista risc mare de recadere. Regimul high-
dose creste probabilitatea de distrugere al celulelor reziduale maigle si combate mecanismele
celulare de rezistenta la chimioterapice
- CTX
- Busulfan
- Melphalan
- Thiotepa

In LA HR/Recazuta – se poate utiliza si

- TBI
- Imunosupresoare (Fludarabina)
- Anticorpi monoclonali anti-T

In tumori solida (Sarcom Ewing, Neuroblastom)

Dozarea in oncologie pediatrica

Desi utilizarea SC este controversata in oncologia adulta, variatiile mari de greutate si inaltime la
copii fac ca dozajul pentru aceasta grupa de pacienti se face aproape mereu pe baza SC. Pe baza
SC se pot folosi mai multe formule (Dubois, Mosteller, Lawrence), dintre care Dubois este
considerata “Gold standard”
Chimioterapia la varste foarte mici
Toleratanta la chimioterapie a copiilor de varste foarte mici este mai slaba decat la copiii de
varste mai mari – mecanismele fiziologice care contribuie la farmacocinetica se matureaza in
primul an de viata
- Procentul de apa
o 75% la nastere
o 60% la 1 an
o 55% la adult
- Continutul de proteine plasmatice
- Enzimele hepatice care metabolizeaza hepatic isi ating maximul de activitate la 6-12 luni
o Citocrom P450
o UDP glucuronil-transferaza
o Enzimele dependente de glutation
- GFR (atinge valori comparabile cu ale adultului la 5 luni)

Dozele la aceasta grupa de copiii mici – in mg/Kg (doza calculata in fuctie de SC ar fi prea mare)
Copiii <3 luni necesita reduceri suplimentare ale dozelor

Chimioterapia la copiii obezi

Obezitatea – modificarea compozitiei corporale => modificarea farmacocineticii
- Modificarea distributiei medicamentului in functie de afinitatea fata de tesutul adipos si
de proteinele plasmatice
- Degenerarea grasoasa a ficatului => modificarea metabolizarii hepatice
Diagnosticul obezitatii – in functie de BMI. La adulti, limitele superioare sunt de 23kg/m2
(barbati) si 21Kg/m2 (femei).
Supraponderalitate (BMI >25)
Obezitate (BMI >30)
La copii, BMI se modifica cu varsta => limitele de diagnostic ale supraponderalitatii/obezitatii la
copii se modifica cu varsta

Pentru majoritatea chimioterapicelor, nu exista date farmacocinetice pentru copiii obezi => se
recomanda calcularea in functie de greutatea ideala (se evita astfel toxicitatea excesiva)
- Adolescenti si adulti tineri => Fomula lui Lawrence: Kg (ideal) = [T-100] – [(L-150)/K],
unde K = 4 (baieti), respectiv 2 (fete)
- La copiii mici => G ideala se calculeaza in functie de greutatea ce corespunde percentilei
de intaltime

Farmacogenetica si interactiuni medicamentoase

Metabolismul presupune mijloace intracelulara de procesare a chimioterapicului, rezultat prin
care metabolitii sunt exretati (biliar, renal). De obicei, metabolitii chimioterapicelor nu au (sau au
foarte putina) activitate in sine; exista exceptii
Enzime implicate in metabolizarea chimioterapicelor
- Izoenime citocrom P450
 o Inductie (maresc clearence-ul): fenobarbital, carbamazepina, fenitoina (induc
activitatea CYP3A4, CYP2C9
o Inhibitie (Scad clearence-ul => maresc toxicitatea): fluconazol, itraconazol
- Caile glucuronidarii
- Enzimele detoxifiante implicate in metabolismul glutationului

Polimorfism genetic – profiluri diferite de metabolizare a chimioterapicelor:

- 6-Mercaptopurina. Inactivat de enzima tiopurin-metiltransferaza (TPMT). Pacientii cu
mutatii TPMT trebuie sa primeasca doze mai mici pentru a evita toxicitatea hematologica
- Irinotecan. Metabolizat prin calea glucuronidarii: UDP-glucuroniltransferaza (UGT1A1).
Mutatii ale UGT1A1 – diferente in expunerea la metabolitul activ SN38 (cu activitate de
pana la 1000x mai mare fata de Irinotecan)
Rezistenta la chimioterapic
Determinat de expresia a pompelor de eflux a chimioterapicelor la nivelul membranelor celulelor
tumorale:
- Glicoproteina P
- MRP (multidrug resistance proteins) 1-8
- BCRP (breast acncer resistance protein)
- LRP (lung resistance-related protein)
Modele preclinice cu blocanti MDR (multidrug resistance): verapamil, CsA, PSC833 – fara
succes clinic

Dezvoltarea de noi molecule

Noi molecule citotoxice/analogi de molecule anterior utilizate
TMZ (Temodal, Temodar) – alkilant
- Gliom de grad inalt (in asociere cu radioterapia concomitenta); activitatea in monoterapie
(fara radioterapie) in gliomul de grad inalt si in gliomul de trunchi cerebral – limitata (5-
20% rata de raspuns); regimul metronomic – probabil mai eficace; probabil mai
compatibil cu radioterapia
- Meduloblastom (probabil; nu a fost inclus in medicatia de prima linie; utilizat mai ales in
regim de salvage)

Taxani (paclitaxel, docetaxel) – toxicitatea observata in studiile de faza I (docetaxel – astenie,

neutropenie, eruptii, mialgii; paclitaxel – astenie, neutropenie, neuropatie periferica); activitatea
antitumorala incomplet explorata; rata de raspuns in studiile de faza II – limitata. Fara rol stabilit
in chimioterapia copiilor. Ixabepilon – activitatea in monoterapie limitata in tumorile solide
pediatrice

Analogi nucleosidici (gemcitabina)

- LAL/LAM – MTD: 3600mg/m2 – administrare saptamanala timp de 3 saptamani cu 1
saptamana pauza. RA: Toxicitate hematologica, cresterea transaminazelor, greata,
varsaturi, eruptii/descuamare. Studii de faza II nu au demonstrat eficacitatea gemcitabinei
la regimul stabilit.
- Tumori solide – MTD:
o 1200mg/m2/ doza– administrare saptamanala timp de 3 saptamani
 o 2100mg/m2/doza – administrare saptamanala timp de 2 saptamani, la 4 saptamani
RA: toxicitate hematologica. Acitivate antitumorala limitata

Compusi de platina (Oxaliplatin) – explorat in doua studii de faza I

- MTD: 130mg/m2 la 3 saptamani
- MTD: 90mg/m2 saptamanal
RA: mielusupresie, neuropatie periferica
Eficacitatea in monoterapie – limitata in tumorile solide pediatrice
*gemcitabina + oxaliplatin – eficacitate limitata in tumorile solide recazute

Terapia tintita
Inhibitori de kinaze (anticorpi monoclonali, molecule mici)
Kinaze = fosfotransferaze – enzime care activeaza substratul prin fosforilarea lor. Include
serine/threonin-kinaze si tirozin-kinaze. Majoritatea tirozin-kinazelor sunt receptori
transmembranari care transfera informatia extracelulara catre nucleu. Activarea (mutatii) =>
autofosforilare constitutiva => proliferare
Mecanisme de actiune al inhibitorilor de kinaze:
- Atasarea/neutralizarea ligandului receptorului
- Inhibitia dimerizarii receptorului
- Atasarea de receptor prin interferarea cu locul de legare ATP (ATP binding pocket) al
domeniului transmembranar sau intracelular al receptorului
- Interferarea cu mecanismele de activare (fosforilare) intracelulare
TKI anti-ABL
- Imatinib mesylate
o inhibarea TK ABL, care e activata constitutional prin translocare: BCR (Cz22) si
ABL (Cz9) -
LMC – terapie de prima intentie
LAL Ph+ - eficienta mai redusa in monoterapie, dar buna in combinatie cu
chimioterapic
o Inhibarea c-KIT (receptor pentru SCF)
o Inhibarea PDGFR alfa si beta
Mecanismul de actiune in tumorile solide – probabil prin inhibarea angiogenezei
prin scaderea semnalizarii PDGFR al celulelor tumorale, si, mai important, in
pericitele din stroma vasculara tumorala
Rezultaele asupra tumorilor solide recazute/refractare pediatrice – rezultate
limitate (altminteri, in Ewing, culturile celulare au fost sensible la apoptoza
imatinib-mediata, in xenogrefa s-a demonstrat regresia sau controlul Ewing-ului
primar; in neuroblastom – citotoxic in vitro, si cresterea chimiosensibilitatii in
vitro si in vivo).
Rezistenta la Imatinib (mutatii ABL) => necesitate de TKI de alte generatii
 Generatie II: Dasatinib, Nilotinib. Dasatinib inhiba si c-KIT, SRC
(implicat in adeziunea, invazia si motilitatea celulelor tumorale, lucruri
care contribuie la potentialul metastatic al celulelor tumorale),
PDGFRbeta, EphA, EphB. Dasatinibul prezinta activitate selectiva in vitro
cu mare sensibilitate pentru liniile celulare ale LAM (cu mutatie de tip
 gain-of-function al c-KIT) si ale tumorilor rabdoide, insa in vivo prezinta
activitate limitata pentru xenogrefele tumorilor solide
 Generatie III: Ponatinib
TKI anti-angiogeneza
Scad semnalizarea VEGF/VEGFR prin
- Inhibarea VEGF
- Inhibarea unuia dintre receptorii VEGF
o FLT-1
o KDR
o FLT-4
- Inhibarea caii de semnalizare PDGF/PDGFR

- Bevacizumab

o Observata reducere tumorala in neuroblastom (modele preclinice)

o Tumori refractare refractar (studiu de faza I; RA: reactii alergice, eruptie,
mucozita, proteinurie, limfocitopenie; fara hemoragie/tromboza) – fara raspuns
complet sau partial observat
o Ar putea avea efect (in combinatie cu Irinotecan) in LGG
- Sunitinib - multi-tarket TKI cu selectivitate pentru
o VEGFR-1 si 2
o PDGF alsfa si beta
o Receptor pentru factorul celulelor stem (KIT)
o FLT3
Studii limitate (pana acum doar un studiu pe 7 pacienti cu GIST rezistent la imatinib)
Ar putea avea efect pe RMS, Ewing, tumori rabdoile (studii pe xenogrefe – efect de
limitare a cresterii tumorale)
- Sorafenib (afinitate pentru BRAF, mai ales pentru mutatia V300E) – multi-agent TKI.
Activ mai ales in melanim
o VEGFR 1 si 2
o PDGF
o c-KIT
o RET
Inplicate in cresterea tumorala, angiogeneza, invazivitate, metastaza
In populatia pediatrica s-a observat sensibilitatea tuturor tumorilor in vitro, mai ales
(unele subtipuri de) meduloblastom, RMS, neuroblastom, sarcom Ewing

TKI anti-EGFR (Her1-4)

- Anti-Her1: par sa fie eficace in gliomul high-grade si poate in neuroblastom
o Erlotinib
o genfitinib
- Anti-Her2: trastuzumab. Beneficiu clar in cancerul de san high-risk la adulti. Posibil in
osteosarcomul metastazat (adolescenti si adulti tineri)
- Anti Her1-Her2: lapatinib. Posibil efect in gliomul de grad inalt si/sau ependimom
TKI anti IGF1R – posibil efect in sarcoame (Ewing, osteosarcom, sarcom de tesuturi moi)

Medicamente cu actiune la nivelul punctelor de control al diviziunii

(G2/M)
Induc blocarea mitozei si/sau apoptoza
- Actiune pe Polo-like kinaza 1-4
- Actiune pe Aurora kinaza A, B, C (mai ales A si B)
AT9283 – in studiu

Anticorpi monoclonali in malignitatile hematologice

Rituximab – anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 , in LNH CD20+
Gemtuzumab ozogamicin – anticorp anti-CD33 legat de calicheamicin (compus citotoxic)– in
tratamentul LAM
Inotuzumab ozogamicin – anticorp anti-CD22 legat de calicheamicin – testat pentru LAL
Epratuzumab – anticorp anti-CD22 fara alta molecula – in teste

Diverse
Inducerea diferentierii
ATRA – LAP
Acid 13-cis-retinoic – neuroblastom

Inhibitori de integrine
Cilengitide – testat in glioamele de grad inalt de trunchi cerebral

Inhibitori ai repararii ADN

Inhibitori de PARP1

Compusi care cresc citotoxicitatea chimioterapiei

Inhibitori ai HSP-90
- 17-AAG
- 17-DMAG

Inhibitori ai cailor intracelulare de transducere a semnalului

Inhibitori PI3K
Inhibitori mTOR
- Sirolimus – ar putea avea efect in gliomul de grad inalt recazut
- everolimus
- temsirolimus – explorat cu chimioterapia in sarcoame

Inhibitori ai proteinelor implicate in apoptoza (BLC-2, survivina)

Explorate in modele preclinice de tumori pediatrice

Recomandări
• Principala armă terapeutică în cancerele copilului
• Respectarea strictă a protocolului: secvențialitate, doză, ritmicitate; în măsura în
care situația clinică permite
• Doze reduse sau doze calculate/kg greutate corporală la copiii cu vârsta mică,
greutatea mică, sau în caz de toxicitate importantă
• Marea majoritate a protocoalelor conțin citostaticele clasice, mai puțin medicația
de nouă generație
• Chimioterapie agresivă (doze mari, administrare în perfuzii prelungite), Megadoze+
reinfuzie de celule stem
• Citotsaticele sunt administrate conform unui program complex (hidratare
parenterală, aport de săruri, alcalinizare, terapie protectivă: MESNA sau de salvare:
calciu leucovorin, tratament depletive-diuretic, antiemetic profilactic
• Pacientul este monitorizat pe perioada riscului de toxicitate acută