ATM serină / treonin

kinază
 ATM serină / treonin kinază

• ATM serină / treonin kinază

este o serină / treonină protein
kinază care este recrutată și
activată prin rupturi de ADN
dublu catenar . Fosforilează
mai multe proteine ​cheie care
inițiază activarea punctului de
control al deteriorării ADN-ului mutațiile sale sunt responsabile
, ducând la oprirea ciclului
celular , la repararea ADN-ului
sau la apoptoză
• În 1995, gena a fost descoperită
de Dr. Yosef Shiloh , care și-a
denumit produsul ATM,
deoarece a constatat că
pentru tulburarea ataxie-
telangiectazie . În 1998,
laboratoarele Shiloh și Kastan
au arătat în mod independent că
ATM este o proteină kinază a
cărei activitate este sporită de
deteriorarea ADN-ului.
 Introducere

• Pe tot parcursul ciclului celular ADN-ul este monitorizat pentru a

se deteriora. Daunele rezultă din erori în timpul replicării ,
subproduse ale metabolismului, medicamente toxice generale sau
radiații ionizante . Ciclul celular are diferite puncte de control ale
deteriorării ADN-ului , care inhibă următorul pas sau mențin etapa
curentă a ciclului celular .
• Există două puncte de control
principale, G1 / S și G2 / M, în
timpul ciclului celular, care
păstrează progresia corectă.
ATM-ul joacă un rol în
întârzierea ciclului celular după
deteriorarea ADN-ului, în
special după pauzele cu dublu
fir (DSB). După recrutare,
fosforilează NBS1, de-a lungul
altor proteine ​reparatoare DSB.
Aceste proteine ​mediator
 Structură

• Gena ATM codifică o

proteină formată din 3056
aminoacizi. ATM aparține
superfamiliei kinazelor • Deși nu a fost rezolvată
legate de
fosfatidilinozitol 3-kinază
(PIKK).
nicio structură pentru
ATM, forma generală a
ATM este foarte
asemănătoare cu ADN-
PKcs și este compusă
dintr-un cap și un braț
lung care se crede că
înfășoară ADN dublu
catenar după o schimbare
conformațională.
 Funcție

• Un complex de cele trei

proteine MRE11 , Rad50 și NBS1
• ATM-ul protein kinazei poate fi,
( XRS2 în drojdie), numit MRN
de asemenea, implicat în
complexe la om, recruteaza
homeostazia mitocondrială, ca
ATM pauze componenta dublu
un regulator al autofagiei
(DSBs) și deține cele două
mitocondriale (mitofagie) prin
capete împreună. ATM
care sunt îndepărtate
interacționează direct cu
mitocondriile vechi și
subunitatea NBS1 și fosforilează
disfuncționale. Activitatea
varianta de histonă H2AX pe
crescută a ATM apare și în
Ser139.
infecțiile virale, unde ATM este
activat devreme în timpul
infecției cu virusul dengue ca
 Rolul în cancer
• Ataxia-telangiectasia (AT) este o
boală umană rară caracterizată prin
degenerescență cerebeloasă,
sensibilitate celulară extremă la
radiații și predispoziție la cancer.
Toți pacienții cu AT conțin mutații
ale genei ATM. Cele mai multe alte
tulburări de tip AT sunt defecte în
genele care codifică complexul
proteic MRN . O caracteristică a
proteinei ATM este creșterea rapidă
a activității kinazei imediat după
formarea rupturii cu două fire.
Manifestarea fenotipică a AT se
datorează gamei largi de substraturi
pentru ATM kinază, care implică
Ataxia-telangiectazie
 Frecvențele mutației ATM în cazurile de
cancer sporadice
• Mutațiile genei ATM se găsesc la frecvențe relativ scăzute în
cazurile de cancer sporadice. Potrivit COSMIC , Catalogul
mutațiilor somatice în cancer , frecvențele cu care mutațiile
heterozigoice din ATM se găsesc în cancerele comune includ
0,7% în 713 de cancer ovarian, 0,9% în cancerul sistemului
nervos central, 1,9% în 1.120 de cancer de sân, 2,1% în 847 de
cancer de rinichi, 4,6% în cancerul de colon, 7,2% dintre 1.040
de cancer pulmonar și 11,1% în 1790 de cancer hematopoietic și
de țesut limfoid. O căutare cuprinzătoare din literatură cu
privire la deficiența de ATM în cancerul pancreatic, care a
capturat 5.234 de pacienți, a estimat că prevalența totală a
mutațiilor germinale sau ATM somatice în cancerul pancreatic a
fost de 6,4%. Mutațiile ATM pot servi drept biomarkeri predictivi
ai răspunsului pentru anumite terapii, deoarece studiile
preclinice au constatat că deficitul de ATM poate sensibiliza
unele tipuri de cancer la inhibarea ATR
 Funcțiile ATM în timpul profazei meiotice
• Gena ATM de tip sălbatic este exprimată la un nivel crescut
de patru ori la testiculele umane comparativ cu celulele
somatice (cum ar fi fibroblastele cutanate). Atât la șoareci,
cât și la oameni, deficitul de ATM are ca rezultat
infertilitatea feminină și masculină . Expresia deficient ATM
provoacă perturbări grave meiotici în timpul profazei I . În
plus, repararea ADN DSB mediată de ATM a fost identificată
ca fiind o cauză probabilă a îmbătrânirii ovocitelor umane și
de șoarece. Exprimarea genei ATM, precum și a altor gene
cheie de reparare a DSB, scade odată cu înaintarea în vârstă
la ovocitele de la șoarece și om, iar acest declin este paralel
cu o creștere a DSB-urilor în foliculii primordiali. Aceste
constatări indică faptul că repararea recombinațională
omologă mediată de ATM este o funcție crucială a meiozei