 Caracteristica genei TP53.

 Analiza produsului proteic genei TP53.

 Identificarea polimorfismelor genei TP53.
 Identificarea mutațiilor și consecințele lor.
 Istoric.
 Caracteristica genei TP53.
 Caracteristica proteinei P53.
 Mutații, și consecinţele lor.
 Concluzii.
 Bibliografie.
 Gena TP53 a fost
descoperită în 1979 de
către Arnold Levine, Lloyd
Old, David Lane(profesor
de la Universitatea
Dundee, din Scoția).
 Gena TP53(tumor protein p53 ) face parte din familia
genelor supresoare de tumori.
 Mai are numele de LFS1,TRP53, FLJ92943, LOC7157.
 Este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17, în poziția
17p13.1, și e formată din 25.76 kb.
 Gena conține 11 exoni, primul fiind necodant, și un intron
gigant de 10 kb.
 Conține 5 regiuni codante cu un grad înalt de conservare
(exonii 2,5,6,7 și 8)
 Nivel celular: Nivel de organism:
Nivel molecular:
1. Reglează ciclul celular
Codifică sinteza
2. Participă la activarea
proteinei P53
altor gene responsabile Integritatea și
de diviziunea celulară funcționalitatea
organelor și a
3. Participă la repararea întregului organism.
ADN-ului și inițierea
apoptozei
 Este o fosfoproteină nucleară, ce acționează
ca senzor pentru multiple forme de degradare a
materialului genetic și controlează numeroase procese
celulare, cele mai importante fiind apoptoza și
derularea ciclului celular.
 Este formată din 396 de aminoacizi
 În urma transcripției rezultă 17 ARNm diferiți,
 Procesarea ARNm-ului include 15 variante de splicing
alternativ și 2 forme nonsplicing.
 Greutatea: 43,653 Da.
 În limfocitele pasive se sintetizează 2 izoforme a P53.
 Proteina P53 conține un atom de zinc, necesar pentru
adoptarea unei conformații adecvate care să faciliteze
fixarea de ADN.
 Ea are capetele amino și carboxi, care au situsuri
pentru fosforilare de către cîteva proteinkinaze
dependente de ciclinele fazelor S și G2, astfel
activînd domeniile ADN-legare.
 După activare P53 se unește de ADN și participă
la repararea lui, fiind și un factor de transcripție.
 P53 participă la răspunsul celular la UV,
dezvoltarea SNC, organizarea cromozomului,
inițierea apoptozei, repararea ADN,...
 Ea poate fi găsită în nucleu, citoplasmă, RE,
bifurcația de replicare, mitocondrii, membrana
mitocondriala, factorul de transcripție TIIFD-
complex, cromozomi, (etc).
 Primii 42 aminoacizi sunt asociați
capătului-N (domeniul activației
transcripției) care interacționează
cu alți factori de transcripție
 Aminoacizii F19, L22, W23,
participă la activitatea de
transcriptor a P53 , acești
aminoacizi se asociază la boxa
TATA(a cîtorva gene P53
dependente) cu factorii TAFII70 și
TAFII31.
 La aminoacizii 22 și 23 se asociază
și proteina MDM2 și proteina
adenovirală E1B care împiedică
transcripția ulterioară a genei.
 Proteina P53 induce sinteza a
MDM2 care participă la
degradarea P53. Deci P53 mutantă
nu v-a induce MDM2 și astfel se va
acumula o cantitate mare de P53
mutant în celulă.
 Cu P53 interacționează proteinele adenovirale:

• SV40 T- blochează domeniul ADN-ligare a

proteinei

• AdE1B- blochează domeniul de activație a

transcripției

• E6-Papilomavirus uman (HPV) codifică proteina

E6 care se leagă de P53 și o dezactivează, astfel
provocînd diviziunea neregulată a celulelor, în
clinică boala poartă numele de negi, tipul 16 și
18 a HPV pot duce la transformarea negilor
benigni în leziuni reversibile precanceroase.

• CHK2- reglează activitatea P53, activează

proteina ATM( ATM găsește erorile ADN)
 Proteina P53 participă la transcripția unor
gene ce codifică:

• Cip1, WAF1-inhibă cîteva ciclin-kinaze,

stopează diviziunea celulară
• MDM2-reglează cantitatea de P53 în celulă
• GADD45-se induce ca răspuns la leziuni
ADN, se leagă de PCNA și poate stopa ciclul
celular, participă la reperarea NER a ADN.
• G-ciclin
• Bax- induce apoptoza
• IGF-BP3-blochează semnalul mitogen a
factorului de creștere.
• P21-care se asociază cu CDK2(proteina
stimulatoare a diviziunii celulare), după ce
celula nu poate trece în următoarea etapă
a diviziunii.
 Efect molecular: Efect celular:
Efect organismic:
Sinteza proteinei Diviziunea
Apariția diferitor
nefuncționale necontrolată a
tipuri de cancer în
celulelor cu ADN
diferite țesuturi.
mutant.
 Majoritatea mutațiilor sunt microdeleții din cadrul genei sau
mutații în codonii domeniilor funcționale.

 Mutația în poz 72 cînd un codon de arginină e înlocuit de

prolină, este un polimorfism.

 Mutațiile misens cauzează sinteza proteinei P53 incapabile de

a îndeplini funcțiile sale, deci ADN-ul nu poate fi reparat și
celulele mutante încep să prolifereze necontrolat.
 Este cauzat de mutația genei TP53
 Poate fi transmis genetic autosomal
dominant, sau poate fi de novo în
timpul fertilizării sau dezvotării
embrionare.
 Pacienții au risc crescut la dezvoltarea
cancerilor la vîrste fragede: cancer de
sîn, tumori cerebrale, leucemie acută,
carcinom suprarenalian, sarcoame...  O genocopie a Sindromului Li-Fraumeni
este mutația genei CHKE2 care codifică
 Maladia se depistează la un test proteina CHK2, la rîndul său proteina
genetic făcut la persoanele suspectate reglează activitatea proteinei P53.
care au cancere la vîrste fragede.
 În China este aprobată terapia
genetică cu Gendicină, care constă
într-un vector adenoviral în care este
încorporată gena TP53.
 Gena TP53 fiind de 25.76 kb codifică proteina P53 care
controlează diviziunea celulară.
 Mutațiile punctiforme provoacă dereglări majore în
funcționalitatea organismului.
 Mutația genei TP53 este cauza multiplelor tipuri de
cancer, la diferite țesuturi.
 www.vitaeauct.narod.ru
 www.bolirare.ro
 www.genecards.org
 www.ncbi.nlm.nih.gov
 www.scribd.com
 www.wikipedia.com
 www.medbiol.ru
 www.moikompas.ru
 www.phosphosite.org